α1-抗胰蛋白酶缺乏症诊疗指南（2025版）

α1-抗胰蛋白酶缺乏症诊疗指南（2025版）1流行病学α1-抗胰蛋白酶缺乏症（α1-ATD）是常染色体共显性遗传的单基因病，由*SERPINA1*基因致病变异导致血清α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）活性不足，引起肺、肝等多器官损伤。全球范围内，PI*Z是最常见的致病变异，PI*ZZ纯合型在欧美人群的发生率为1/2000~1/5000活产儿，致病变异复合杂合发生率约1/8000。近年我国大样本汉族人群基因筛查显示，*SERPINA1*常见致病变异Z等位基因频率为0.32%，S等位基因频率为0.11%；除常见变异外，我国人群携带20余种特有罕见致病变异（如P、Mmalton、NullHongkong等），总体致病变异复合杂合+纯合的发生率约1/8200，高于既往认知，但整体漏诊率超过95%，全球漏诊率达82%，多数患者确诊时已出现不可逆器官损伤。吸烟、生物燃料暴露、职业粉尘接触、过量饮酒是α1-ATD发病的主要可改变危险因素，合并慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝会显著加快肝损伤进展。2发病机制与病理生理α1-AT是由肝脏合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，生理功能为抑制中性粒细胞弹性蛋白酶、蛋白酶3等多种促炎蛋白酶，维持组织器官蛋白酶-抗蛋白酶平衡。*SERPINA1*基因定位于14q32.1，共编码394个氨基酸，目前已发现超过150种致病变异，根据变异对血清α1-AT浓度和功能的影响分为正常功能变异（最常见为M型，PI*MM）、低浓度功能缺陷变异（最常见为Z型、S型）、零变异（Null型，无蛋白合成）。α1-ATD的病理生理分为两类核心机制：①蛋白酶-抗蛋白酶失衡介导肺损伤：当血清α1-AT活性低于保护阈值（<50mg/dl，约<9.5μmol/L）时，肺实质内中性粒细胞释放的弹性蛋白酶无法被有效抑制，持续降解肺泡壁弹性蛋白，导致肺泡结构破坏，形成进行性肺气肿。②错误折叠蛋白聚集介导肝损伤：Z型等致病变异编码的α1-AT蛋白发生错误折叠，无法正常分泌出肝细胞，聚集于肝细胞内质网，引发内质网应激、肝细胞凋亡和慢性炎症，逐步进展为肝纤维化、肝硬化。不同基因型对应血清α1-AT浓度及疾病风险如下：PI*MM（正常）：血清浓度90~220mg/dl（17~42μmol/L），疾病风险无升高；PI*MZ/PI*MS（杂合变异）：血清浓度60~150mg/dl（11.4~28.5μmol/L），疾病风险轻度升高；PI*SZ（复合杂合）：血清浓度40~80mg/dl（7.6~15.2μmol/L），中高风险；PI*ZZ/PI*ZNull/PI*NullNull（纯合/高风险复合杂合）：血清浓度<50mg/dl（<9.5μmol/L），高风险，80%以上会出现临床表型。3临床表现与分型α1-ATD的临床表现异质性大，从无症状到终末期器官损伤不等，发病年龄取决于基因型和暴露因素：3.1肺部临床表现肺部病变是α1-ATD最常见的临床表型，高风险基因型患者中，吸烟者的肺气肿发病中位年龄为32~38岁，不吸烟者为48~55岁。核心表现为进行性劳力性呼吸困难，伴随慢性咳嗽、咳痰、喘息，约12%患者合并支气管扩张，15%合并自发性气胸，随疾病进展可出现肺动脉高压、慢性肺源性心脏病、呼吸衰竭。胸部CT特征为下叶分布为主的全小叶型肺气肿，与吸烟相关COPD的上叶为主中央小叶型肺气肿存在显著差异。研究数据显示，PI*ZZ基因型个体中，吸烟者60岁前发生肺气肿的概率为83%，不吸烟者仅为29%；FEV1年下降率：PI*ZZ吸烟者平均为69mL/年，不吸烟者为31mL/年，健康非吸烟者为22mL/年，吸烟可使肺功能下降速度加快2倍以上。约10%的α1-ATD患者以难治性成人哮喘为首发表现，对于40岁前起病、控制不佳的哮喘需警惕本病可能。3.2肝脏临床表现α1-ATD是欧美国家儿童肝移植最常见的遗传病因，也是成人隐源性肝硬化的第五位常见病因。新生儿期，约10%~15%的PI*ZZ纯合患儿会出现胆汁淤积性黄疸，其中约25%在儿童期进展为失代偿期肝硬化，需要肝移植；剩余70%的新生儿胆汁淤积可在1岁内自行缓解，但仍有10%~15%在成年期进展为肝硬化，5%进展为肝细胞癌（HCC）。成人α1-ATD肝病多起病隐匿，常表现为不明原因的转氨酶升高，约3%~5%的成人隐源性肝硬化病因为α1-ATD，合并HCC的风险是普通人群的10~15倍。我国人群中Null型变异占比更高，该变异不产生蛋白聚集，因此肝病发生率低于欧美人群，但复合杂合携带错义变异者仍有较高的肝损伤风险。3.3其他系统临床表现不到5%的患者会出现结节性脂膜炎，表现为反复发作的皮下痛性结节，好发于下肢，可伴随发热；此外α1-ATD患者患系统性血管炎、抗磷脂综合征、慢性肾小球肾炎的风险是普通人群的2~3倍，新生儿胆汁淤积可因脂溶性维生素吸收障碍引发颅内出血。3.4临床分型根据基因型和临床表现分为：①基因型分型：正常基因型（PI*MM）、杂合缺陷型（PI*MZ/PI*MS）、高风险缺陷型（PI*ZZ/PI*ZNull/PI*NullNull/其他致病变异复合杂合）；②临床表型分型：无症状型（仅基因和生化异常，无器官损伤）、肺型（仅存在肺气肿/气道疾病）、肝型（仅存在肝损伤/肝硬化）、混合型（同时存在肺和肝损伤）。4诊断与鉴别诊断4.1高危筛查人群符合以下任一条件者需常规筛查α1-ATD：①45岁前起病的肺气肿/气流受限；②吸烟量<20包年或不吸烟的肺气肿患者；③胸部CT提示下叶为主全小叶型肺气肿者；④不明原因支气管扩张、难治性成人哮喘；⑤不明原因新生儿胆汁淤积、儿童不明原因转氨酶升高、成人隐源性肝硬化、不明原因肝细胞癌；⑥同期存在肺气肿和不明原因肝损伤者；⑦不明原因反复结节性脂膜炎；⑧一级亲属确诊α1-ATD者。4.2诊断流程与方法第一步：初筛检测血清α1-AT浓度，可采用免疫比浊法，干血斑检测可用于人群筛查和新生儿筛查，灵敏度达96%，特异度达92%；第二步：初筛阳性（血清α1-AT<100mg/dl）或临床高度怀疑但血清浓度正常者，进行*SERPINA1*基因检测，推荐高通量测序（NGS）作为首选检测方法，可同时检出常见变异和中国人群特有的罕见致病变异，避免漏诊。4.3诊断标准满足以下两项即可确诊α1-ATD：①基因检测证实*SERPINA1*致病变异纯合或复合杂合；②血清α1-AT浓度<80mg/dl（<15.2μmol/L）。无论是否存在临床表型，符合上述标准即可确诊，确诊后进一步评估器官损伤情况进行临床分型。4.4鉴别诊断①肺部疾病鉴别：需与吸烟相关COPD、淋巴管平滑肌瘤病（LAM）、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）、支气管哮喘、特发性肺纤维化鉴别。吸烟相关COPD多40岁后起病，有长期大量吸烟史，CT为上叶中央小叶肺气肿；LAM好发于育龄女性，CT为全肺弥漫性囊肿，可合并血管平滑肌脂肪瘤；PLCH多有吸烟史，CT为上肺为主的结节囊腔影，可资鉴别。②肝脏疾病鉴别：需与病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、肝豆状核变性、遗传性血色病鉴别，所有不明原因肝损伤均需常规筛查α1-ATD排除本病。③结节性脂膜炎需与自身免疫性脂膜炎、感染性脂膜炎鉴别。5治疗5.1一般干预戒烟是所有α1-ATD患者首选的干预措施，可显著降低肺功能下降速率，延长生存期，同时需避免二手烟、生物燃料、职业粉尘和化学毒物暴露；所有患者需定期接种流感疫苗、23价肺炎球菌疫苗、新冠疫苗，降低急性感染风险；合并低氧血症者给予长期家庭氧疗，维持血氧饱和度在90%~94%。5.2肺疾病治疗5.2.1常规对症治疗与慢性阻塞性肺疾病的对症治疗原则一致，存在气流受限的患者按需使用短效支气管扩张剂缓解症状，长效支气管扩张剂（长效β2受体激动剂、长效抗胆碱能药物）用于FEV1<80%预计值的患者，可显著改善呼吸困难，提高运动耐量；反复急性加重、FEV1<50%预计值者联合吸入糖皮质激素治疗，不推荐常规使用全身糖皮质激素；合并急性感染时根据病原菌培养结果选择敏感抗生素，合并支气管扩张者注意体位引流排痰。5.2.2静脉α1-AT增强治疗静脉输注纯化人血浆α1-AT或重组人α1-AT，是首个获批用于α1-ATD肺气肿的靶向治疗，2024年重组人α1-AT已在我国获批上市。适应症：血清α1-AT<50mg/dl（<9.5μmol/L），合并FEV1占预计值30%~80%的有症状肺气肿患者，A级推荐。标准给药方案为每周1次60mg/kg静脉输注，可维持血清α1-AT浓度稳定在11μmol/L（50mg/dl）以上，达到保护阈值。多项大规模RCT研究证实，该治疗可使FEV1年下降速率延缓25%~30%，降低急性加重风险22%，提高患者生存率，长期用药安全性良好，不良反应以轻度输液反应为主，严重过敏反应发生率低于0.1%。5.2.3基因沉默靶向治疗小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）基因沉默治疗是近年α1-ATD治疗的重大进展，针对Z型变异的siRNA药物zosiran已于2024年获FDA批准，我国三期临床研究已完成，预计2025年底获批。适应症：血清α1-AT<50mg/dl的成人PI*ZZ型肺气肿患者，可作为静脉增强治疗的替代方案，A级推荐。给药方案为初始3次皮下注射每4周1次，之后每12周1次维持给药，显著提高患者依从性。三期临床数据显示，zosiran治疗可降低肝脏Z型α1-AT合成超过90%，提升血清正常α1-AT浓度至保护阈值以上，较安慰剂降低FEV1年下降率29%，降低急性加重风险34%，不良反应轻微，仅10%患者出现轻度注射部位红斑，无严重肝肾功能损伤报道。对于合并肝纤维化的PI*ZZ患者，基因沉默治疗可减少错误折叠蛋白在肝脏的聚集，延缓肝纤维化进展，目前已有二期临床数据支持，获批后可用于进展性肝纤维化患者。CRISPR基因编辑治疗目前处于临床研究阶段，推荐符合条件的患者参与临床试验。5.2.4局部干预与肺移植对于药物治疗效果不佳、病变以下叶为主的中重度肺气肿，符合指征者可行外科肺减容术或经支气管镜肺减容术，可改善肺功能，提高生活质量，效果优于吸烟相关肺气肿。终末期肺气肿患者，肺移植是唯一有效的根治手段，符合适应症者优先列入移植等待名单，α1-ATD患者肺移植后5年生存率约65%，10年生存率约45%，与其他原因肺移植相当。5.3肝疾病治疗5.3.1对症与并发症管理新生儿胆汁淤积给予保肝利胆、补充脂溶性维生素等对症治疗，多数轻症可自行缓解；成人慢性肝炎患者给予保肝抗炎治疗，合并肝硬化并发症者按照肝硬化指南常规处理腹水、食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病等；所有肝硬化患者每6个月筛查一次肝细胞癌，采用肝脏超声联合血清甲胎蛋白检测。5.3.2靶向治疗针对错误折叠蛋白的基因沉默治疗，可抑制变异蛋白合成，减少肝细胞内聚集，二期临床研究显示，治疗2年可使肝硬度下降28%，血清转氨酶下降40%，显著延缓肝纤维化进展，目前三期临床已完成，推荐进展性肝纤维化患者优先参与临床试验或获批后应用。分子伴侣药物可促进错误折叠蛋白正确折叠，目前处于二期研究阶段，暂不推荐常规应用。5.3.3肝移植终末期肝硬化、肝细胞癌符合移植指征者，肝移植是唯一根治手段，α1-ATD肝移植后5年生存率约75%，10年生存率约60%，优于其他原因肝硬化肝移植预后，移植后新的肝细胞可合成正常α1-AT，血清浓度恢复正常，肺病变进展可停止。对于同时合并终末期肺疾病和终末期肝疾病的患者，可行肝肺联合移植，5年生存率约50%。6特殊人群管理6.1新生儿与儿童患者推荐条件允许的地区将α1-ATD纳入新生儿筛查，采用干血斑检测α1-AT浓度，阳性者行基因确诊。确诊的无症状儿童患者，每年检测1次肝功能，每2年检测1次肺功能，青春期后每年检测肺功能；出现胆汁淤积的患儿给予对症治疗，进展至终末期肝病者尽早行肝移植。6.2杂合缺陷携带者（PI*MZ/PI*MS）携带者血清α1-AT浓度多在60~150mg/dl，发生肺气肿的风险较正常基因型升高1.5~2.3倍，合并吸烟、粉尘暴露者风险进一步升高，因此推荐所有携带者严格戒烟，避免有害暴露，有呼吸道症状者及时行肺功能检查；肝病风险仅在合并其他肝损伤因素（乙肝、酒精、脂肪肝）时升高，无特殊情况无需常规监测肝功能。6.3妊娠与生育期女性计划妊娠前需评估肺功能和肝功能，FEV1<50%预计值、失代偿期肝硬化不建议妊娠；妊娠期间每3个月监测肺功能和肝功能，戒烟和避免暴露，静脉α1-AT增强治疗无致畸证据，妊娠期间可安全应用，吸入性糖皮质激素和支气管扩张剂也可安全使用，终末期患者妊娠需多学科联合管理。6.4老年患者老年患者治疗需个体化，根据功能状态和合并症调整治疗方案，对于有适应症的老年患者，基因沉默治疗因给药间隔长、不良反应少，可优先选择，耐受性优于每周静脉输注。7长期随访与家系管理无症状确诊患者：每年1次血清α1-AT检测、肝功能、肺功能、肝脏超声，每3年1次胸部高分辨CT检查；有症状肺疾病患者：每6个月1次肺功能，每年1次胸部CT、肝功能、