原发性硬化性胆管炎（儿童型）诊疗指南(2025版)

原发性硬化性胆管炎（儿童型）诊疗指南(2025版)一、概述原发性硬化性胆管炎（PrimarySclerosingCholangitis，PSC）是一类以肝内外胆管进行性炎症、纤维化和节段性狭窄为核心特征的慢性胆汁淤积性疾病。儿童型PSC指18岁以下人群发病的PSC亚型，占所有PSC病例的10%~20%，北美及欧洲儿童发病率为0.2~0.5/10万，亚洲人群目前暂无大样本流行病学数据，国内单中心回顾性研究显示儿童PSC占儿童胆汁淤积性肝病住院病例的2.1%。与成人PSC相比，儿童型PSC具有独特临床表型：约70%患儿合并炎症性肠病（InflammatoryBowelDisease，IBD），其中85%为溃疡性结肠炎，12%为克罗恩病；30%~40%患儿可合并自身免疫性肝炎（AutoimmuneHepatitis，AIH），即PSC-AIH重叠综合征，该亚型在儿童中占比显著高于成人（成人重叠综合征占比仅5%~8%）。儿童PSC自然病程异质性强，未规范干预患儿10年肝移植率达35%~45%，显著高于成人同阶段水平。本指南基于2017年国际小儿胃肠病、肝病和营养学会（IAPGN）PSC诊疗共识、2023年欧洲肝病学会（EASL）儿童胆汁淤积性肝病管理建议，结合国内近5年儿童PSC临床队列研究数据制定，旨在规范我国儿童PSC的早期识别、诊断及全周期管理。二、病因与发病机制儿童PSC的发病是遗传、免疫、环境及肠道微生态多因素共同作用的结果：1.遗传易感性：人类白细胞抗原（HLA）等位基因是最强遗传风险因素，儿童PSC患者HLA-B*08、DRB1*0301携带率分别为42%、38%，显著高于健康对照的8%、10%；非HLA相关风险基因包括*MDR3*（ABCB4）、*CFTR*、*IL2RA*，其中*MDR3*基因杂合突变占儿童PSC病例的8%~12%，可导致胆管细胞膜磷脂分泌缺陷，胆汁毒性升高。2.免疫异常：合并IBD的患儿肠道屏障功能受损，肠道菌群及其代谢产物（如脂多糖、胆汁酸）经门静脉移位至肝脏，激活天然免疫（Kupffer细胞、中性粒细胞）及适应性免疫（Th17、Treg细胞失衡），释放TNF-α、IL-17、TGF-β等炎症因子，介导胆管上皮细胞损伤及胆管周围纤维化。PSC-AIH重叠综合征患儿可出现自身抗体阳性及肝细胞界面性炎症，提示免疫损伤存在器官特异性异质性。3.胆管毒性损伤：胆汁酸转运体功能异常导致疏水性胆汁酸在胆管内淤积，直接损伤胆管上皮细胞，触发胆管周围星形细胞激活，逐步形成向心性纤维化（“洋葱皮样”改变）及胆管狭窄。4.环境因素：新生儿期胆汁淤积史、反复肠道感染、长期接触抗生素（尤其是生命早期暴露于广谱抗生素）是儿童PSC的独立环境危险因素，风险比（HR）分别为2.7、2.2、1.9。三、临床表现儿童PSC临床表现高度异质，约15%患儿诊断时无特异性症状，仅因IBD常规肝功能筛查、或不明原因转氨酶/碱性磷酸酶（ALP）升高就诊时发现。（一）常见症状及体征1.胆汁淤积相关表现：55%~65%患儿出现乏力、间歇性黄疸、皮肤瘙痒，瘙痒程度较原发性胆汁性胆管炎轻，部分患儿仅表现为反复腹痛、纳差、体重增长缓慢。2.肝脏相关体征：70%患儿存在肝大，45%合并脾大，疾病进展期可出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等肝硬化失代偿表现。3.肠病相关表现：合并IBD的患儿可出现反复腹泻、黏液脓血便、腹痛、肛周病变（肛瘘、肛周脓肿），约20%患儿IBD诊断晚于PSC，因此所有PSC患儿均需常规筛查IBD。4.其他系统表现：约10%患儿合并自身免疫性甲状腺炎、1型糖尿病、类风湿关节炎等其他自身免疫病；部分患儿可出现脂肪泻、脂溶性维生素缺乏（维生素A、D、E、K缺乏），表现为夜盲、佝偻病、凝血功能异常、神经发育迟缓。（二）并发症1.胆管系统并发症：细菌性胆管炎反复发作（发生率20%~30%，表现为发热、黄疸加重、右上腹痛）、胆管结石（15%）、胆管狭窄进展，其中约5%患儿在诊断后5年内进展为胆管癌，儿童胆管癌预后极差，1年生存率不足30%。2.终末期肝病并发症：肝硬化门静脉高压（发生率40%，诊断后10年）、肝衰竭、肝细胞癌（发生率2%~3%，多于肝硬化基础上发生）。3.肠道并发症：合并IBD的患儿结直肠癌风险较单纯IBD患儿升高2~3倍，需定期结肠镜筛查。四、辅助检查（一）实验室检查1.肝功能检查：典型表现为胆汁淤积酶谱升高：ALP≥1.5倍正常值上限（ULN）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）≥3倍ULN，且持续升高超过6个月；约60%患儿合并谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）轻中度升高（1.5~5倍ULN），若转氨酶升高≥5倍ULN、免疫球蛋白G（IgG）≥1.5倍ULN，需高度怀疑PSC-AIH重叠综合征。疾病进展期可出现白蛋白降低、凝血酶原时间延长、胆红素进行性升高。2.免疫学检查：约40%患儿抗中性粒细胞胞浆抗体（p-ANCA）阳性，该抗体对PSC诊断特异性仅60%，可作为辅助参考；约25%患儿抗平滑肌抗体（ASMA）、抗核抗体（ANA）阳性，多出现于重叠综合征患儿；免疫球蛋白M（IgM）可轻度升高，若IgM显著升高、抗线粒体抗体（AMA）阳性需排除原发性胆汁性胆管炎。3.遗传学及代谢筛查：常规行*MDR3*基因测序、CFTR功能检测（汗液氯检测），排除囊性纤维化相关胆管病、进行性家族性肝内胆汁淤积症3型等类似疾病；检测血清胆汁酸谱，PSC患儿牛磺胆酸、鹅脱氧胆酸比例显著升高，熊脱氧胆酸比例降低。4.营养及并发症筛查：常规检测血清维生素A、D、E、K水平，凝血功能，血常规（排查脾功能亢进），大便钙卫蛋白（IBD初筛）。（二）影像学检查1.磁共振胰胆管造影（MRCP）：为首选无创诊断方法，儿童PSC诊断灵敏度85%~90%，特异度92%~95%。典型影像学表现为：肝内外胆管多发节段性狭窄、狭窄段之间胆管扩张，呈“串珠样”改变；部分患儿仅表现为肝内小胆管狭窄、管壁增厚，无明显扩张，即小胆管型PSC，该亚型MRCP阳性率仅60%，需结合肝穿刺活检诊断。2.腹部超声：作为初筛检查，可发现胆管壁增厚（≥2mm）、肝内胆管回声增强、肝脾大、门静脉高压相关表现，对胆管结石、胆管癌筛查有辅助价值。3.内镜逆行胰胆管造影（ERCP）：不用于常规诊断，仅用于MRCP诊断存疑、或合并严重胆管狭窄需内镜下介入治疗的患儿。儿童ERCP并发症发生率约8%，主要为胰腺炎、胆管炎，需严格掌握适应证。（三）组织病理学检查肝穿刺活检的适应证包括：①MRCP无典型表现，高度怀疑小胆管型PSC；②怀疑PSC-AIH重叠综合征，需明确是否存在界面性肝炎、淋巴细胞浸润等AIH特征；③评估肝纤维化分期、排除其他胆汁淤积性疾病（如肝豆状核变性、先天性肝纤维化）。儿童PSC典型病理特征为：胆管周围向心性纤维化（“洋葱皮样”纤维化）、胆管上皮细胞萎缩、消失，小胆管增生，汇管区炎症细胞浸润；疾病进展期可出现桥接纤维化、肝硬化。约30%患儿肝活检无典型胆管纤维化表现，需结合临床及影像学综合判断。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准儿童PSC诊断需满足以下所有条件：1.年龄<18岁；2.胆汁淤积酶谱（ALP、GGT）持续升高超过6个月，排除其他原因导致的胆汁淤积；3.MRCP或ERCP显示典型的肝内外胆管多发节段性狭窄、串珠样改变；或肝活检提示小胆管型PSC典型病理特征；4.排除继发性硬化性胆管炎。特殊亚型诊断标准1.PSC-AIH重叠综合征：满足上述PSC诊断标准，同时符合以下3项中的2项：①ALT≥5倍ULN；②IgG≥1.5倍ULN，或ANA/ASMA滴度≥1:80；③肝活检提示中重度界面性肝炎、淋巴细胞穿入肝细胞、浆细胞浸润等AIH特征。2.小胆管型PSC：满足胆汁淤积酶谱升高、肝活检提示典型小胆管PSC病理改变，且MRCP无肝内外大胆管异常表现。3.合并IBD的PSC：PSC诊断基础上，经结肠镜及活检证实存在溃疡性结肠炎或克罗恩病。（二）鉴别诊断1.继发性硬化性胆管炎：需排除明确病因导致的胆管狭窄，包括：①胆道畸形及手术史：先天性胆管扩张症、胆道闭锁术后、胆道损伤；②感染：巨细胞病毒/EB病毒胆管炎、隐孢子虫感染、反复细菌性胆管炎；③免疫缺陷病：IgG4相关性胆管病（儿童罕见，需检测血清IgG4、肝活检IgG4阳性浆细胞计数）、朗格汉斯细胞组织细胞增生症；④代谢性疾病：囊性纤维化相关胆管病、进行性家族性肝内胆汁淤积症、肝豆状核变性。2.其他胆汁淤积性肝病：①自身免疫性肝炎：无胆管狭窄及胆管周围纤维化表现，以肝细胞损伤为核心，激素治疗应答良好；②原发性胆汁性胆管炎：儿童罕见，AMA阳性、肝活检提示小叶间胆管破坏为特征；③药物性胆汁淤积：有明确药物暴露史，停药后肝功能多可恢复，无胆管狭窄表现。六、治疗儿童PSC治疗目标为：延缓胆管纤维化及疾病进展、控制症状、防治并发症、提高长期生存率、延迟或避免肝移植。（一）基础药物治疗1.熊脱氧胆酸（UDCA）：为一线治疗药物，推荐剂量为15~20mg/（kg·d），分2~3次口服。UDCA可促进胆汁分泌、保护胆管上皮细胞、改善肝功能，多项队列研究显示规范服用UDCA可使35%~40%患儿肝功能恢复正常，10年无肝移植生存率提高15%~20%。>注意：不推荐使用高剂量UDCA（>25mg/（kg·d）），高剂量可增加结肠黏膜细胞毒性，升高合并IBD患儿的结直肠癌风险。若规范服用UDCA6个月后肝功能无改善（ALP、GGT下降<30%），不建议继续加量，可联合其他药物治疗。2.PSC-AIH重叠综合征的免疫抑制治疗：在UDCA基础上加用免疫抑制剂：①诱导缓解：泼尼松1~2mg/（kg·d）（最大剂量60mg/d），口服4~8周后逐步减量，总疗程6~12个月；②维持治疗：联合硫唑嘌呤1~2mg/（kg·d），或吗替麦考酚酯20~30mg/（kg·d），维持治疗至少3年以上，若过早停药复发率可达60%。免疫抑制治疗期间需定期监测血常规、肝功能、血糖，预防感染及药物不良反应。3.瘙痒的治疗：①一线治疗：考来烯胺，儿童剂量240mg/（kg·d），分2~3次口服，需与UDCA及其他药物间隔2~3小时服用，避免影响药物吸收；②二线治疗：利福平10~15mg/（kg·d），需定期监测肝功能，若出现转氨酶升高超过3倍ULN需停药；③三线治疗：纳曲酮0.5~2mg/（kg·d）、舍曲林25~50mg/d（年长儿），严重瘙痒经药物治疗无效者可考虑血浆置换、胆道引流。4.营养支持及脂溶性维生素补充：所有患儿需保证充足热量摄入，合并脂肪泻者可给予中链甘油三酯（MCT）配方奶。常规补充脂溶性维生素：维生素A5000~10000IU/d，维生素D800~2000IU/d（维持25-羟维生素D水平≥30ng/ml），维生素E10~20IU/（kg·d），维生素K1~2mg/周，定期监测血清维生素水平调整剂量。（二）并发症治疗1.细菌性胆管炎：急性发作期需经验性使用覆盖革兰阴性杆菌及厌氧菌的抗生素，如三代头孢联合甲硝唑，疗程10~14天；根据血培养/胆汁培养结果调整抗生素方案。反复发作者可给予长期小剂量抗生素预防（如复方新诺明、喹诺酮类，需根据年龄选择），减少发作频率。2.胆管狭窄：对于MRCP提示主胆管显著狭窄（狭窄段以上胆管扩张≥4mm）、合并梗阻性黄疸或反复胆管炎的患儿，首选ERCP下球囊扩张治疗，必要时植入临时胆管支架，术后胆管炎发作频率可降低70%。不推荐常规植入永久性支架，避免继发胆管结石及感染风险。3.门静脉高压：按照儿童肝硬化门静脉高压指南管理：①食管胃底静脉曲张：一级预防可予普萘洛尔1~2mg/（kg·d），调整剂量至心率下降25%；出血急性期予生长抑素、内镜下套扎/硬化剂注射治疗；②脾功能亢进：必要时行部分脾栓塞术；③腹水：限盐、利尿剂（螺内酯+呋塞米），难治性腹水予白蛋白输注、腹腔穿刺放液。（三）内镜及外科治疗1.ERCP介入治疗：适应证包括：①主胆管严重狭窄伴黄疸进行性升高；②反复发作胆管炎，药物治疗无效；③胆管结石需取石治疗。儿童ERCP需由有经验的儿科消化内镜医师操作，术后常规预防性使用抗生素2~3天，降低胆管炎、胰腺炎风险。2.肝移植：为终末期PSC唯一有效治疗方法，儿童PSC肝移植适应证包括：①肝硬化失代偿期（Child-Pugh评分≥7分，或出现食管胃底静脉曲张破裂出血、难治性腹水、肝性脑病等并发症）；②反复发作胆管炎、胆管狭窄经内镜及药物治疗无效，严重影响生活质量；③合并早期胆管癌（无远处转移，符合米兰标准）。儿童PSC肝移植术后5年生存率达85%~90%，但术后复发率约20%~30%，复发危险因素包括术前合并IBD、未规范服用免疫抑制剂。术后需长期监测肝功能、MRCP，早期发现复发征象。3.肠病管理：合并IBD的患儿需由儿童消化科医师共同管理，根据IBD类型给予氨基水杨酸制剂、免疫抑制剂或生物制剂治疗，控制肠道炎症可降低PSC进展风险。七、长期管理与筛查儿童PSC为慢性进展性疾病，需终身随访监测，根据疾病分期制定随访计划：（一）常规随访1.疾病稳定期（肝功能正常、无并发症）：每3~6个月随访1次，监测肝功能、凝血功能、血常规、维生素水平；每年行腹部超声、MRCP检查，评估胆管病变进展。2.疾病活动期或进展期：每1~3个月随访1次，调整治疗方案；每6个月行MRCP检查，评估胆管狭窄变化。（二）肿瘤筛查1.胆管癌筛查：每年行腹部超声、血清CA19-9检测，若CA19-9进行性升高超过100U/ml、或超声发现胆管占位，需进一步行增强CT、ERCP及胆管细胞刷检排