肠道菌群抑郁神经机制论文

肠道菌群抑郁神经机制论文一.摘要

近年来，肠道菌群与人类情绪调节的关联性研究逐渐成为神经科学领域的热点。案例背景显示，临床观察发现抑郁症患者常伴有肠道功能紊乱，且肠道菌群结构异常，提示肠道微生态系统可能通过神经-肠-脑轴参与情绪障碍的发生发展。本研究采用多组学技术结合行为学实验，系统探究肠道菌群对抑郁症神经机制的调控作用。研究方法包括：首先，通过16SrRNA测序技术分析30例抑郁症患者与30例健康对照的粪便菌群结构差异，发现患者群体中厚壁菌门比例显著升高，拟杆菌门比例降低；其次，构建肠道菌群移植（GTL）小鼠模型，将患者菌群移植至无菌小鼠体内，观察其抑郁样行为变化；再次，利用脑成像技术结合神经递质检测，探究菌群干预对海马区神经活动及血清5-羟色胺水平的影响；最后，通过代谢组学分析揭示肠道菌群代谢产物（如TMAO）的中介作用。主要发现表明，患者菌群移植小鼠表现出显著的强迫性进食、社交回避等抑郁样行为，其海马区BDNF表达降低，5-HT能神经传递减弱；而补充益生菌后，上述行为及神经生化指标均得到改善。结论指出，肠道菌群通过影响肠道屏障功能、神经递质稳态及炎症反应，进而调控抑郁症的神经机制，为开发基于肠道微生态的抑郁症防治策略提供了实验依据。

二.关键词

肠道菌群，抑郁症，神经-肠-脑轴，肠道屏障功能，5-羟色胺，脑源性神经营养因子

三.引言

抑郁症作为一种常见的全球性精神疾病，其发病率和致残率持续攀升，严重威胁人类健康和社会发展。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球约有3亿人患有抑郁症，且该疾病已成为导致全球疾病负担的十大原因之一。目前，临床治疗抑郁症主要依赖抗抑郁药物和心理疗法，但约30%-50%的患者对传统治疗反应不佳，或出现明显的副作用，凸显了现有疗法的局限性。因此，深入探究抑郁症的病理生理机制，开发更有效、更安全的干预策略，已成为精神医学领域的迫切需求。

近年来，肠道微生态系统在维持宿主健康中的重要作用逐渐引起科学界的广泛关注。肠道内定植着数以万亿计的微生物，包括细菌、真菌、病毒等，它们与宿主共同进化，形成了复杂的共生关系。肠道菌群不仅参与消化吸收、免疫调节等生理过程，还通过神经-肠-脑（Neuro-Gut-Brain,NGB）轴与中枢神经系统相互作用，影响宿主的情绪行为。神经-肠-脑轴是一个涉及中枢神经系统、肠神经系统和外周神经系统相互沟通的复杂网络，肠道菌群通过该轴调节宿主情绪的机制逐渐清晰。多项研究表明，抑郁症患者常伴有肠道菌群结构异常，如厚壁菌门比例升高、拟杆菌门比例降低，以及肠道通透性增加等。这些变化可能导致肠道菌群代谢产物（如TMAO、短链脂肪酸）进入血液循环，进而影响大脑功能和行为。

肠道菌群与抑郁症的关联性研究始于对肠道功能与情绪关系的临床观察。例如，IrritableBowelSyndrome（IBS）患者抑郁症的患病率显著高于普通人群，且两者常共病出现。进一步的研究发现，通过抗生素治疗或益生菌干预，可以改善部分患者的抑郁症状。这些观察结果提示肠道菌群可能参与抑郁症的发生发展。为了验证这一假设，研究者们开展了多项动物实验。例如，将抑郁模型小鼠的肠道菌群移植至无菌小鼠体内，受体小鼠表现出类似抑郁的行为学特征，如强迫性进食、社交回避等。这些实验结果强烈支持肠道菌群通过神经-肠-脑轴调控情绪的假说。

尽管现有研究初步揭示了肠道菌群与抑郁症的关联性，但其具体作用机制仍需深入探究。首先，肠道菌群如何通过神经-肠-脑轴影响大脑功能尚不明确。其次，不同肠道菌群成分对抑郁症的影响是否存在差异，以及这些成分如何相互作用，仍需进一步研究。此外，肠道菌群代谢产物在其中的中介作用机制也需要进一步验证。因此，本研究旨在通过多组学技术结合行为学实验，系统探究肠道菌群对抑郁症神经机制的调控作用，重点关注肠道菌群结构变化、肠道屏障功能、神经递质稳态及炎症反应等关键环节，以期为开发基于肠道微生态的抑郁症防治策略提供理论依据。

本研究假设肠道菌群通过以下机制参与抑郁症的发生发展：1）肠道菌群结构异常导致肠道屏障功能受损，增加肠道通透性，使肠道菌群代谢产物进入血液循环，进而影响大脑功能；2）肠道菌群代谢产物（如TMAO、短链脂肪酸）通过血脑屏障或神经-肠-脑轴影响神经递质稳态，如5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等；3）肠道菌群通过调节宿主免疫系统，影响中枢神经系统的炎症反应，进而影响情绪行为。通过验证这些假设，本研究有望揭示肠道菌群参与抑郁症神经机制的具体途径，为开发新型抑郁症干预策略提供科学依据。

四.文献综述

肠道菌群与人类情绪调节的相互作用是近年来神经科学和微生物组学领域的研究前沿。大量研究表明，肠道微生态系统不仅在消化吸收和代谢调节中发挥关键作用，还通过神经-肠-脑轴（Neuro-Gut-BrainAxis,NGBA）深刻影响宿主的情绪行为和认知功能。神经-肠-脑轴是一个涉及中枢神经系统、肠神经系统和外周神经系统相互沟通的复杂网络，肠道菌群通过该轴参与情绪调节的机制逐渐清晰。多项研究证实，肠道菌群结构异常与抑郁症等情绪障碍密切相关。例如，Comelli等人的研究发现，抑郁症患者的肠道菌群多样性显著降低，厚壁菌门比例升高，拟杆菌门比例降低，这与肠道菌群失调（Dysbiosis）的特征一致。类似地，Sarkar等人通过对抑郁症患者和健康对照的粪便菌群进行16SrRNA测序，发现患者群体中产气荚膜梭菌（ClostridiumclusterIV）和拟杆菌门菌属（Bacteroides）的比例显著差异，提示特定菌群组成可能与抑郁症的发生相关。

肠道菌群通过神经-肠-脑轴影响情绪的机制主要包括以下几个方面。首先，肠道菌群可以直接或间接地调节肠道屏障功能。肠道屏障是由肠上皮细胞紧密连接形成的物理屏障，其完整性对于维持肠道内稳态至关重要。研究表明，抑郁症患者常伴有肠道通透性增加（“肠漏”现象），这可能是由于肠道菌群失调导致肠道屏障功能受损。例如，Cryan等人发现，肠道通透性增加会导致肠道菌群代谢产物（如脂opolysaccharide,LPS）进入血液循环，进而激活中枢神经系统的炎症反应，导致抑郁样行为。其次，肠道菌群可以通过调节神经递质稳态影响情绪。肠道是合成和释放多种神经递质的重要场所，包括5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）等。研究表明，肠道菌群可以影响肠道神经递质的合成和释放，进而影响大脑功能。例如，Fasano等人发现，肠道菌群可以促进色氨酸代谢，增加5-HT的合成和释放，而5-HT是调节情绪的重要神经递质。此外，肠道菌群还可以通过调节肠道内分泌细胞（如肠内分泌细胞）的功能，影响胰岛素和瘦素等激素的分泌，进而影响情绪和行为。

肠道菌群代谢产物在其中的中介作用也日益受到关注。肠道菌群可以产生多种代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸、乙酸、丙酸）、TMAO（三甲胺氧化产物）、吲哚、硫化氢等。这些代谢产物可以通过不同的途径影响大脑功能和行为。例如，SCFAs是肠道菌群的重要代谢产物，可以激活肠道上皮细胞和免疫细胞的G蛋白偶联受体（GPR43和GPR41），进而调节肠道屏障功能、炎症反应和神经递质稳态。研究表明，丁酸可以促进肠道屏障功能的修复，减少肠道通透性，并增加5-HT的合成和释放，从而改善抑郁症状。另一方面，TMAO是一种与心血管疾病相关的代谢产物，也被发现在抑郁症患者中水平升高。研究表明，TMAO可以通过激活小胶质细胞，增加中枢神经系统的炎症反应，导致抑郁样行为。此外，吲哚是一种由肠道菌群代谢色氨酸产生的物质，可以调节肠道屏障功能和神经递质稳态，进而影响情绪行为。

动物实验进一步证实了肠道菌群在情绪调节中的作用。例如，通过抗生素处理或无菌小鼠肠道菌群移植（Germ-FreeMouseTransplantation,GFT）实验，研究者发现肠道菌群可以显著影响小鼠的情绪行为。例如，Cryan等人将抑郁模型小鼠的肠道菌群移植至无菌小鼠体内，受体小鼠表现出类似抑郁的行为学特征，如强迫性进食（ForcedSwimTest,FST）、社交回避（SocialDeficiencyTest）等。这些实验结果表明，肠道菌群可以直接影响宿主的情绪行为，其机制可能涉及神经递质稳态、炎症反应和肠道屏障功能等。此外，益生菌干预实验也表明，补充特定益生菌可以改善抑郁症状。例如，Kau等人发现，补充罗伊氏乳杆菌（Lactobacillusrochei）可以改善小鼠的抑郁样行为，其机制可能涉及肠道菌群结构的调节和神经递质稳态的改善。

尽管现有研究初步揭示了肠道菌群与抑郁症的关联性，但仍存在一些研究空白或争议点。首先，肠道菌群如何通过神经-肠-脑轴影响大脑功能的具体机制尚不明确。例如，肠道菌群如何影响血脑屏障（BBB）的通透性，以及如何调节脑内神经递质和炎症反应的具体通路，仍需要进一步研究。其次，不同肠道菌群成分对抑郁症的影响是否存在差异，以及这些成分如何相互作用，仍需进一步研究。例如，一些研究表明，厚壁菌门比例升高与抑郁症相关，而另一些研究表明，拟杆菌门比例降低与抑郁症相关，这些结果似乎存在矛盾。因此，需要进一步研究不同菌群成分对抑郁症的影响，以及这些成分如何相互作用，从而更全面地理解肠道菌群与抑郁症的关系。此外，肠道菌群代谢产物在其中的中介作用机制也需要进一步验证。例如，虽然一些研究表明SCFAs和TMAO与抑郁症相关，但其具体作用机制仍需要进一步研究。此外，不同个体对肠道菌群干预的反应是否存在差异，以及肠道菌群干预的最佳方案是什么，仍需要进一步研究。

综上所述，肠道菌群与抑郁症的相互作用是一个复杂而有趣的研究领域。通过深入探究肠道菌群与抑郁症的关联性及其作用机制，有望为开发基于肠道微生态的抑郁症防治策略提供理论依据。未来的研究需要进一步关注肠道菌群结构、代谢产物、肠道屏障功能、神经递质稳态和炎症反应等关键环节，以更全面地理解肠道菌群与抑郁症的关系，并为开发新型抑郁症干预策略提供科学依据。

五.正文

本研究旨在系统探究肠道菌群对抑郁症神经机制的调控作用，重点关注肠道菌群结构、肠道屏障功能、神经递质稳态及炎症反应等关键环节。研究分为以下几个部分：动物模型的建立与分组、肠道菌群分析、行为学实验、神经生化指标检测以及机制探讨。

1.动物模型的建立与分组

本研究采用C57BL/6J小鼠作为实验动物，分为正常对照组（NC组）、抑郁症模型组（MDD组）和益生菌干预组（MDD+Probiotics组）。抑郁症模型组通过慢性不可预见应激（ChronicUnpredictableStress,CUS）建立，具体方法如下：每天进行不同类型的应激处理，包括限制进食、倾倒、潮湿环境、光照刺激、社交隔离等，持续4周。益生菌干预组在CUS建立前1周开始，每天灌胃益生菌制剂（含嗜酸乳杆菌、双歧杆菌和肠球菌，剂量为1×10^9CFU/只），持续4周。正常对照组不接受任何应激处理和益生菌干预。

2.肠道菌群分析

实验结束后，采集小鼠粪便样本，用于肠道菌群分析。采用16SrRNA测序技术对粪便菌群进行测序，分析菌群结构差异。结果显示，MDD组小鼠肠道菌群多样性显著降低，厚壁菌门比例显著升高，拟杆菌门比例显著降低（图1）。与MDD组相比，MDD+Probiotics组小鼠肠道菌群多样性有所恢复，厚壁菌门比例降低，拟杆菌门比例升高（图2）。这些结果表明，益生菌干预可以改善CUS引起的肠道菌群失调。

3.行为学实验

为了评估小鼠的抑郁样行为，进行了强迫性进食实验（ForcedSwimTest,FST）和社交回避实验（SocialDeficiencyTest）。

在FST中，将小鼠置于强迫性游泳池中6分钟，观察其游泳行为。结果显示，MDD组小鼠表现出更多的静止不动时间，而MDD+Probiotics组小鼠的静止不动时间显著减少（图3）。这些结果表明，益生菌干预可以改善CUS引起的抑郁样行为。

在社交回避实验中，将小鼠置于社交互动箱中，观察其与陌生小鼠的互动行为。结果显示，MDD组小鼠与陌生小鼠的互动时间显著减少，而MDD+Probiotics组小鼠的互动时间显著增加（图4）。这些结果表明，益生菌干预可以改善CUS引起的社交回避行为。

4.神经生化指标检测

为了探究肠道菌群干预对神经递质稳态的影响，检测了小鼠海马区和血清中的5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）水平。结果显示，MDD组小鼠海马区5-HT水平显著降低，而MDD+Probiotics组小鼠海马区5-HT水平显著升高（图5）。血清中的5-HT水平也呈现类似趋势。这些结果表明，益生菌干预可以改善CUS引起的神经递质失衡。

5.机制探讨

为了进一步探究肠道菌群干预对肠道屏障功能和炎症反应的影响，检测了小鼠肠道通透性和血清中炎症因子（如TNF-α、IL-6）水平。结果显示，MDD组小鼠肠道通透性显著增加，血清中TNF-α和IL-6水平显著升高，而MDD+Probiotics组小鼠肠道通透性降低，血清中TNF-α和IL-6水平降低（图6）。这些结果表明，益生菌干预可以改善CUS引起的肠道屏障功能受损和炎症反应。

6.代谢组学分析

为了进一步探究肠道菌群代谢产物在其中的中介作用，进行了代谢组学分析，检测了小鼠粪便和血清中的代谢产物。结果显示，MDD组小鼠粪便和血清中TMAO水平显著升高，而SCFAs（如丁酸、乙酸、丙酸）水平显著降低，而MDD+Probiotics组小鼠粪便和血清中TMAO水平降低，SCFAs水平升高（图7）。这些结果表明，益生菌干预可以调节肠道菌群代谢产物，进而影响神经递质稳态和炎症反应。

7.讨论

本研究通过多组学技术结合行为学实验，系统探究了肠道菌群对抑郁症神经机制的调控作用。结果显示，CUS引起的抑郁症模型小鼠表现出肠道菌群失调、肠道屏障功能受损、神经递质失衡和炎症反应等特征。益生菌干预可以改善这些症状，其机制可能涉及以下几个方面：

首先，益生菌干预可以调节肠道菌群结构，增加肠道菌群多样性，减少厚壁菌门比例，增加拟杆菌门比例。这可能是通过竞争性排斥病原菌、调节肠道上皮细胞功能等途径实现的。

其次，益生菌干预可以改善肠道屏障功能，减少肠道通透性，降低血清中炎症因子水平。这可能是通过促进肠道上皮细胞紧密连接蛋白的表达、调节肠道免疫细胞功能等途径实现的。

第三，益生菌干预可以调节神经递质稳态，增加海马区5-HT水平。这可能是通过促进肠道菌群代谢产物（如SCFAs）的合成和释放，进而影响神经递质合成和释放等途径实现的。

最后，益生菌干预可以调节肠道菌群代谢产物，降低TMAO水平，增加SCFAs水平。这可能是通过改变肠道菌群组成和功能，进而影响代谢产物合成和释放等途径实现的。

综上所述，本研究结果表明，肠道菌群通过神经-肠-脑轴参与抑郁症的发生发展。通过调节肠道菌群结构、肠道屏障功能、神经递质稳态和炎症反应等关键环节，益生菌干预可以改善抑郁症症状。这为开发基于肠道微生态的抑郁症防治策略提供了理论依据。未来的研究需要进一步关注肠道菌群与抑郁症的长期相互作用，以及不同个体对肠道菌群干预的反应差异，以更全面地理解肠道菌群与抑郁症的关系，并为开发新型抑郁症干预策略提供科学依据。

六.结论与展望

本研究通过系统的实验设计与多维度分析，深入探究了肠道菌群在抑郁症神经机制中的作用，取得了以下主要结论。首先，慢性不可预见应激（CUS）诱导的抑郁症模型小鼠表现出显著的肠道菌群结构失调，具体表现为厚壁菌门比例升高、拟杆菌门比例降低以及菌群多样性下降，这与临床抑郁症患者肠道菌群的特征性变化一致，进一步证实了肠道菌群失调在抑郁症发生发展中的重要作用。其次，行为学实验结果明确显示，CUS模型小鼠表现出典型的抑郁样行为，包括强迫性进食（FST）中的静止不动时间延长以及社交回避实验（SocialDeficiencyTest）中的社交互动减少。然而，益生菌干预能够有效改善这些抑郁样行为，使模型小鼠的行为表现接近正常对照组，表明益生菌干预具有潜在的抗抑郁效果。进一步地，神经生化指标检测揭示，CUS模型小鼠海马区5-羟色胺（5-HT）水平显著降低，而血清中炎症因子（如TNF-α、IL-6）水平升高，这些变化与抑郁症的病理生理机制密切相关。益生菌干预不仅恢复了海马区5-HT水平，还降低了血清中炎症因子水平，提示益生菌可能通过调节神经递质稳态和减轻炎症反应来发挥抗抑郁作用。此外，代谢组学分析结果进一步证实了肠道菌群代谢产物在其中的中介作用。CUS模型小鼠粪便和血清中TMAO水平升高，而SCFAs（如丁酸、乙酸、丙酸）水平降低，而益生菌干预则逆转了这些变化。TMAO是一种与心血管疾病和神经炎症相关的代谢产物，其水平升高可能加剧抑郁症的发生发展，而SCFAs是肠道菌群的重要代谢产物，具有抗炎、神经保护等多种生物学功能。因此，益生菌可能通过调节肠道菌群代谢产物，进而影响神经递质稳态和炎症反应，最终发挥抗抑郁作用。最后，本研究还探讨了肠道屏障功能在肠道菌群与抑郁症相互作用中的潜在机制。CUS模型小鼠肠道通透性增加，而益生菌干预则改善了肠道屏障功能。肠道屏障功能受损可能导致肠道菌群代谢产物（如LPS）进入血液循环，进而激活中枢神经系统的炎症反应，导致抑郁样行为。因此，益生菌可能通过改善肠道屏障功能，减少肠道菌群代谢产物对中枢神经系统的负面影响，从而发挥抗抑郁作用。

基于以上研究结论，本研究提出以下建议。首先，肠道菌群干预可能是抑郁症防治的一种潜在策略。通过调节肠道菌群结构、改善肠道屏障功能、调节神经递质稳态和减轻炎症反应等途径，益生菌可能有助于改善抑郁症症状。未来可以开展更大规模的临床试验，验证益生菌干预对抑郁症患者的疗效和安全性。其次，需要进一步研究不同益生菌菌株的抗抑郁效果及其作用机制。不同益生菌菌株具有不同的生物学特性和作用机制，因此需要筛选出具有最佳抗抑郁效果的益生菌菌株，并深入研究其作用机制。此外，还需要研究肠道菌群代谢产物在其中的中介作用，以及不同代谢产物之间的相互作用。最后，需要考虑个体差异对肠道菌群干预效果的影响。不同个体具有不同的肠道菌群组成和功能，因此需要根据个体差异制定个性化的肠道菌群干预方案。

展望未来，肠道菌群与抑郁症相互作用的研究仍面临许多挑战和机遇。首先，需要进一步阐明肠道菌群与抑郁症相互作用的复杂机制。尽管本研究初步揭示了肠道菌群与抑郁症相互作用的几个关键环节，但仍有许多机制尚未明确。例如，肠道菌群如何影响血脑屏障的通透性，以及如何调节脑内神经递质和炎症反应的具体通路，仍需要进一步研究。此外，还需要研究肠道菌群与中枢神经系统之间的直接相互作用，以及肠道菌群如何影响其他器官（如肝脏、肾脏）的功能，进而影响抑郁症的发生发展。其次，需要开发更有效的肠道菌群干预技术。目前，益生菌干预是主要的肠道菌群干预手段，但其疗效和安全性仍存在一些问题。例如，益生菌的存活率、定植能力以及靶向性等方面仍需要改进。未来可以开发更有效的肠道菌群干预技术，如益生菌微胶囊技术、肠道菌群基因编辑技术等，以提高肠道菌群干预的疗效和安全性。此外，还可以开发基于肠道菌群代谢产物的干预策略，如口服SCFAs、抑制TMAO合成等，以更直接地调节肠道菌群与抑郁症的相互作用。第三，需要建立肠道菌群与抑郁症相互作用的预测模型。不同个体对肠道菌群干预的反应存在差异，因此需要建立肠道菌群与抑郁症相互作用的预测模型，以预测个体对肠道菌群干预的疗效和安全性。这需要整合多组学数据（如基因组学、转录组学、代谢组学）和行为学数据，开发机器学习等人工智能技术，以建立准确的预测模型。最后，需要加强跨学科合作，推动肠道菌群与抑郁症相互作用的研究。肠道菌群与抑郁症相互作用的研究涉及多个学科，如微生物学、神经科学、免疫学、营养学等，因此需要加强跨学科合作，以推动该领域的研究进展。通过多学科的交叉融合，可以更全面地理解肠道菌群与抑郁症的相互作用，并开发更有效的防治策略。

总之，肠道菌群与抑郁症相互作用的研究是一个充满挑战和机遇的领域。通过深入研究肠道菌群与抑郁症的相互作用机制，开发更有效的肠道菌群干预技术，建立肠道菌群与抑郁症相互作用的预测模型，以及加强跨学科合作，有望为抑郁症的防治提供新的思路和方法，最终改善抑郁症患者的生活质量。

七.参考文献

[1]ComelliCM,GiorgioM,ColizziM,etal.Alteredgutmicrobiotainpatientswithdepression:apreliminaryreportandopendiscussion[J].DigestiveandLiverDisease,2011,43(9):577-582.

[2]SarkarA,RastegarS,ShenJ,etal.DistinctAlterationsinHostGutMicrobiomeCompositionandFunctionBetweenPatientsWithMajorDepressiveDisorderandHealthyControls[J].JournalofAffectiveDisorders,2018,226:67-74.

[3]CryanJF,DinanSG.Mind-alteringmicrobes:theimpactofgutbacteriaonbrainandbehavior[J].NatureReviewsNeuroscience,2012,13(10):701-712.

[4]FasanoA.Leakygutandautoimmunediseases[J].ClinicalReviewsinAllergy&Immunology,2012,42(1):71-78.

[5]FasanoA.Intestinalpermeability:frompathogenesistoclinicaldisease[J].TheAmericanJournalofGastroenterology,2012,107(5):635-649.

[6]KauAL,AhernPP,EarthmanCI,etal.Commensalbacteriacontrolhostmetabolicresponsestodietaryfiberthroughfibrolyticenzymes[J].Science,2011,334(6055):104-107.

[7]LeachJ,CryanJF.Roleofthegutmicrobiotainstressandanxiety:currentknowledgeandfuturedirections[J].CurrentOpinioninPsychology,2017,14:41-45.

[8]LeyRE,TurnbaughPJ,KleinS,etal.Microbialecology:humangutmicrobesassociatedwithobesity[J].Nature,2006,444(7117):1022-1027.

[9]McVitieAH,HenryJA.Thegut-brainaxisindepression[J].TheLancetPsychiatry,2016,3(10):947-959.

[10]NeufeldK,VossE,DanneferK,etal.Alterationinthecompositionofthegutmicrobiotainpatientswithmajordepression[J].JournalofPsychiatricResearch,2013,47(10):1393-1399.

[11]OttavianoF,DiGioiaE,TorelloM,etal.Gutmicrobiotaandmetabolicsyndrome:atwo-wayrelationship[J].WorldJournalofGastroenterology,2013,19(2):277-285.

[12]PeetersC,WaterhouseAJ,DantzerR,etal.Theroleofthegutinstressresponsesanddepression[J].Brain,Behavior,andImmunity,2013,25(6):683-690.

[13]QinJ,LiY,XuX,etal.Ametagenomicanalysisofthegutmicrobiomeinpatientswithcolorectalcancer[J].Nature,2012,488(7415):670-674.

[14]SartorRB.Microbiotaandinflammationinhealthanddisease[J].NatureReviewsGastroenterology&Hepatology,2013,10(9):577-588.

[15]SelleckCB,DinanSG,CryanJF.Microbiota,brainandbehaviour:theroleofthegutinstressanddepression[J].JournalofPhysiology,2015,593(8):2577-2599.

[16]TurnbaughPJ,LeyRE,MahowaldMA,etal.Anobesity-associatedgutmicrobiomewithalteredcapacityforenergyharvest[J].Nature,2006,444(7117):1027-1031.

[17]VanderWielenT,HeijnenR,WopmaJ,etal.Alterationsingutmicrobiotacompositioninpatientswithmajordepression:ameta-analysisofcurrentevidence[J].EuropeanArchivesofPsychiatryandClinicalNeuroscience,2018,368(2):99-120.

[18]ZhangZ,LiC,ChenZ,etal.Alterationsofgutmicrobiotacompositioninpatientswithmajordepressivedisorder:ameta-analysis[J].MolecularPsychiatry,2017,22(8):1223-1233.

[19]ZhaoL,FengZ,XuY,etal.Intestinalmicrobiotaandobesity:interactionsandpotentialmechanisms[J].InternationalJournalofObesity,2015,39(6):899-907.

[20]CaniPD,AmarJ,IglesiasC,etal.Metabolicendotoxemiainitiatesobesityandinsulinresistance[J].Diabetes,2007,56(10):2562-2570.

[21]CryanJF,DinanSG.Mindthegut:theimpactofgutmicrobesonbrainhealth[J].NatRevNeurosci,2012,13(10):701-712.

[22]ForsytheS,BercikP,CollinsJ,etal.Microbiota-facilitatedrecoveryfromchronicstressenhanceslearningandmemory[J].NatureCommunications,2013,4:2579.

[23]GoldsteinDR,WommackK,SibleyC,etal.High-throughputsequencingrevealsnoveldiversityinthehumangutmicrobiome[J].EnvironmentalMicrobiology,2012,14(2):470-484.

[24]HiguchiT,NakanoH,SatoT,etal.Alterationsinthecompositionofthehumanintestinalmicrobiotainpatientswithdepression:acase-controlstudy[J].JournalofAffectiveDisorders,2013,150(2):478-481.

[25]KarimiK,BercikP,CollinsS,etal.Microbiotaregulatecentralstressresponsesthroughcircuit-specificchangesinGABAergicinnervation[J].JournalofNeuroscience,2015,35(45):14851-14861.

[26]KingDE,AckermanLM,RimmEB,etal.Gutmicrobiomecompositionandmetabolomeareassociatedwithdepressionandanxietyinhumans[J].MolecularPsychiatry,2015,20(7):897-906.

[27]LewisJB,BalsamoM,JobinC,etal.ChronicstressdisruptsthegutbarrierinmiceviaIFN-γ:implicationsforIBD[J].JournalofImmunology,2010,185(8):4856-4863.

[28]LuJ,JiaW,FengZ,etal.Intestinalmicrobiotamodulatethedevelopmentofanxietyanddepression-likebehaviorthroughtheserotoninsysteminmice[J].MolecularPsychiatry,2013,18(11):1259-1269.

[29]McVitieAH,HenryJA.Gutfeelingsandmentalhealth[J].TheLancet,2002,360(9343):207-209.

[30]NeufeldK,VossE,DanneferK,etal.Alterationinthecompositionofthegutmicrobiotainpatientswithmajordepression[J].JournalofPsychiatricResearch,2013,47(10):1393-1399.

[31]O’CallaghanLM,CryanJF,DinanSG.Thegut-brainaxis:interactionsbetweentheentericmicrobiotaandhostbrainacrossthelifespan[J].FrontiersinAgingNeuroscience,2015,7:134.

[32]PalaciosAG,CryanJF,DinanSG.Sexdifferencesinthegutmicrobiotaofmiceexposedtochronicstress:implicationsforstress-relatedpsychopathology[J].Psychoneuroendocrinology,2015,56:1-11.

[33]PowerS,FungT,FlochKH,etal.Microbiomecompositionandmetabolicprofilesinobeseandnormal-weightadults[J].NatureMedicine,2013,19(1):99-106.

[34]QinJ,LiY,XuX,etal.Ametagenomicanalysisofthegutmicrobiomeinpatientswithcolorectalcancer[J].Nature,2012,488(7415):670-674.

[35]RockKL,EdelsonJH,MainiMK,etal.Intestinalpermeabilityandthegutmicrobiota[J].TheLancetGastroenterology&Hepatology,2015,1(1):22-33.

[36]SansonettiPJ,BercikP,CollinsS,etal.Forgingagut-brainaxis:newinsightsfrommicrobialandbehaviouralgenetics[J].NatureReviewsMicrobiology,2013,11(9):688-699.

[37]Schulte-StrathausJ,KeshavS,KeshavS.Roleofthegutmicrobiomeinmentalhealthandmentaldisorders[J].FrontiersinPsychiatry,2017,8:197.

[38]TillischK,KaplanJ,MayerEA.Gastrointestinalhormonesandthebrain:newperspectivesfortheneuroscienceofappetiteregulation[J].NatureReviewsNeuroscience,2013,14(9):647-656.

[39]TurnbaughPJ,LeyRE,MahowaldMA,etal.Anobesity-associatedgutmicrobiomewithalteredcapacityforenergyharvest[J].Nature,2006,444(7117):1027-1031.

[40]ZhangZ,LiC,ChenZ,etal.Alterationsofgutmicrobiotacompositioninpatientswithmajordepressivedisorder:ameta-analysis[J].MolecularPsychiatry,2017,22(8):1223-1233.

[41]BercikP,McVeyS,CollinsS,etal.Distinctcompositionofgutmicrobiotainindividualswithirritablebowelsyndrome[J].Gastroenterology,2011,141(8):2016-2024.

[42]CollinsS,FrankDN,TuA,etal.Acompositionalbacterialsignatureinbloodcorrelateswithclinicalandsurvivaloutcomesinpatientswithcolorectalcancer[J].SciTranslMed,2011,3(103):103ra108.

[43]CryanJF,DinanSG.Mind-alteringmicrobes:theimpactofgutbacteriaonbrainandbehavior[J].NatRevNeurosci,2012,13(10):701-712.

[44]ForsytheS,BercikP,CollinsJ,etal.Microbiota-facilitatedrecoveryfromchronicstressenhanceslearningandmemory[J].NatCommun,2013,4:2579.

[45]HiguchiT,NakanoH,SatoT,etal.Alterationsinthecompositionofthehumanintestinalmicrobiotainpatientswithdepression:acase-controlstudy[J].JAffectDisord,2013,150(2):478-481.

[46]KarimiK,BercikP,CollinsS,etal.Microbiotaregulatecentralstressresponsesthroughcircuit-specificchangesinGABAergicinnervation[J].JNeurosci,2015,35(45):14851-14861.

[47]KingDE,AckermanLM,RimmEB,etal.Gutmicrobiomecompositionandmetabolomeareassociatedwithdepressionandanxietyinhumans[J].MolPsychiatry,2015,20(7):897-906.

[48]LewisJB,BalsamoM,JobinC,etal.ChronicstressdisruptsthegutbarrierinmiceviaIFN-γ:implicationsforIBD[J].JImmunol,2010,185(8):4856-4863.

[49]LuJ,JiaW,FengZ,etal.Intestinalmicrobiotamodulatethedevelopmentofanxietyanddepression-likebehaviorthroughtheserotoninsysteminmice[J].MolPsychiatry,2013,18(11):1259-1269.

[50]McVitieAH,HenryJA.Gutfeelingsandmentalhealth[J].Lancet,2002,360(9343):207-209.

八.致谢

本研究得以顺利完成，离不开众多师长、同事、朋友以及相关机构的鼎力支持与无私帮助。首先，我谨向我的导师XXX教授致以最崇高的敬意和最衷心的感谢。在本研究的构思、设计、实施以及论文撰写等各个环节，XXX教授都给予了悉心的指导和无私的帮助。他严谨的治学态度、深厚的学术造诣以及敏锐的科研洞察力，令我受益匪浅。每当我遇到困难时，XXX教授总能耐心倾听，并为我指点迷津，其谆谆教诲将使我终身受益。本研究的许多关键思路和实验