临床护理药理学（成教专升本）第3章 药物代谢动力学-杨俭

第三章

药动学学习目标掌握：药物跨膜转运的主要方式（简单扩散）；首过消除、药物与血浆蛋白结合、肝药酶特点、肾脏泄的意义；消除半衰期（t1/2）、生物利用度（F）、清除率（CL）、表观分布容积（Vd）的概念。熟悉：药物的吸收途径、药物排泄的其他途径、肝肠循环概念与意义；时量曲线特点；一级动力学与零级消除动力学消除特点；连续用药药物在体内积累的规律；稳态血药浓度（Css）概念与意义。了解：血脑屏障、胎盘屏障、药物生物转化过程与类型；AUC、最小有效浓度、连续恒速给药负荷剂量的确定；房室模型。3药动学定义:药动学（pharmacokinetics）又称药物代谢动力学，是研究药物的体内过程包括吸收、分布、代谢、排泄，并应用数学方法研究并阐明药物在机体的动态规律。为指导临床给药方式和方法提供依据。目录药物的转运药物的体内过程药物代谢动力学的一些基本概念和参数1234第一节药物的转运5药物吸收、分布、代谢和排泄过程中，药物分子必须通过各种细胞膜即脂质生物膜，又称药物的跨膜转运。药物转运方式非载体转运(non-carriermediatedtransport)指药物由高浓度侧向低浓度侧转运的过程，特点不需要载体，不耗能，无饱和现象，也不被其他物质竞争性抑制。药物转运方式滤过（filteration）又称膜孔转运，如药物通过肾小球膜。单纯扩散（simplediffusion）又称脂溶扩散，绝大多数药物是通过这种方式进行转运的。弱酸性药物在酸性的环境如胃液中，解离度小，脂溶性大，易于通过生物膜（吸收）；弱碱性的药物与上述情况相反。药物转运方式载体转运(non-carriermediatedtransport)特点：①对底物有选择性；②载体具有饱和性；③结构相似药物具有竞争性抑制。主要有主动转运和易化扩散。药物转运方式主动转运（activetransport）可逆电化学差转运，需要耗能。有的药物通过神经元、脉络丛、肾小管和肝细胞时以主动转运进行。易化扩散（facilitateddiffusion）与主动转运不同的是不耗能，也不能逆电化学差转运，实际为被动转运。如维生素B1经胃肠道吸收，葡萄糖进入红细胞均为易化扩散。药物转运方式其他，有些大分子物质通过胞饮（pinocytosis）或胞吐（exocytosis）进行转运。第二节药物的体内过程吸收（absorption）指药物自给药部位进入血循环的过程。血管外给药均存在吸收过程。影响药物吸收的主要因素是给药途径，不同的给药途径吸收速度快慢顺序为：吸入>舌下含服>直肠给药>肌内注射和皮下注射>口服>皮肤给药。给药途径胃肠道给药其中口服是最常见的给药途径首过消除（firstpasselimination）：口服药物进入血循环前被胃肠道黏膜和肝中的一些代谢酶所代谢，致使进入体循环的有效药量明显减少，这种作用称之。首过消除高的药物机体可利用的有效药物量少，有时甚至达不到有效药物浓度，可采用舌下含服或直肠给药，由血流丰富的黏膜吸收，直接进入血循环，避免首过消除。给药途径2.吸入

常用于呼吸系统疾病3.局部用药4.注射给药

包括血管注射无吸收作用；而肌内注射和皮下注射均有吸收过程。分布（distribution）药物吸收后从血循环到达机体各个器官和组织的过程。许多因素影响药物的体内过程。影响药物体内过程的因素血浆蛋白结合率

结合型药物不能跨膜转运，故暂时没有药理活性，也不被代谢，是药物在血浆中的暂时储存形式。结合可以饱和，当两种血浆蛋白结合率高的药物合用，可产生竞争性置换的相互作用。影响药物体内过程的因素2.器官血流量

药物再分布（redistribution）3.药物与组织的亲和力4.体内屏障

包括血脑屏障（blood-brainbarrier）和胎盘屏障（placentalbarrier），多数药物不能通过血脑屏障，几乎所有药物均可通过胎盘屏障，因此孕妇用药应尤为慎重。代谢（metabolism）或生物转化（biotransformation）

肝是机体的主要代谢器官。药物在体内经酶的作用使药物的化学结构发生改变，这一过程称之。药物代谢I相（phaseI）：氧化、还原、水解

II相（phaseII）：结合药物代谢必需依赖药物代谢酶（drugmetabolizingenzymes，简称药酶)的催化。肝脏中药酶种类多含量丰富（肝药酶），其中肝微粒体酶最为重要，包括细胞色素P450系。肝药酶易受遗传、生理因素、疾病因素、用药等因素的影响1）凡是能使肝药酶活性增加的药物称为肝药酶诱导剂，如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等；2）凡是能使肝药酶活性减低的药物成为肝药酶抑制剂，如氯霉素、异烟肼、西米替丁等。排泄（excretion）

肾是机体排泄的主要器官。指药物及其代谢产物经机体的排泄器官排出体外的过程称之，是药物体内消除的重要组成部分。药物排泄过程肾排泄：方式：肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收。1）进入肾小管脂溶性大、极性小、非解离型药物和代谢产物，可经肾小管上皮细胞重吸收入血。尿液pH可以明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而改变药物重吸收程度，如苯巴比妥、水杨酸中毒时，碱化尿液使药物解离度增大，重吸收减少，增加排泄。2）经同一载体转运的两类药物合用可发生竞争性抑制，如丙磺舒可抑制青霉素主动分泌等。影响药物体内过程的因素2.消化道排泄

肝肠循环（hepato-enteralcirculation）:经胆汁排泄，有的药物在肝细胞内与葡糖醛酸结合后分泌到胆汁中，随后排泄到小肠中被水解，游离药物可经肠粘膜上皮细胞吸收，经肝门静脉重新进入体循环,称之。3.其他途径排泄:唾液、乳汁、汗液、泪液排出，临床常以此代替血液标本进行血药浓度监测。第三节

药动学基本概念和参数时量曲线（time-concentrationcurve）由横轴和曲线围成的面积称为曲线下面积（areaundercurve，AUC），表示一段时间内药物吸收入血的相对累积量。药物消除动力学一级动力学消除（first-ordereliminationprocesses）零级动力学（zero-ordereliminationprocesses）1.一级动力学消除:单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除，又称恒比消除。绝大多数药物的消除过程是按一级动力学消除。2.零级动力学单位时间内药物浓度按恒定的量消除，又称衡量消除。少数药物在体内按零级动力学消除，多发生于临床用药剂量过大，超过机体最大清除能力。3.房室模型（compartmentmodel）一室模型假设给药后迅速分布到体液和组织中，并通过代谢和排泄消除。二室模型假设机体由两个房室组成，即中央室和周边室，中央室为血流丰富的组织器官（如心、肝、肾、肺等），而周边室为血流少，的组织器官（如肌肉、脂肪、骨骼等）。4.生物利用度（bioavailability,BA或F）药物经血管外给药后并经首关消除后被吸收进入体循环的分量及速度。5.表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，Vd）：指机体内药物分布达到平衡时，体内药物按血浆药物浓度在体内分布，单位是L或L/kg。反映药物在体内的分布情况。6.药物血浆半衰期（halftime,t1/2）是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。绝大多数药物在体内属于一级动力学变化，其t1/2为恒定值。t1/2意义：①反映药物消除快慢的程度，也反映机体消除药物的能力；②估计单次给药后，药物被机体基本消除的时间；以衡量恒速给药，药物到达稳态浓度的时间。一次用药后经过4～6个t1/2后体内药量消除93.5%～98.4%；同理，若每隔１个t1/2用药一次，则经过4～6个t1/2后体内药量可达稳态水平的93.5%～98.4%；③肝肾功能不良者t1/2改变，