补体C5抑制剂治疗重症肌无力的研究进展总结2026

补体C5抑制剂治疗重症肌无力的研究进展总结2026重症肌无力（myastheniagravis，MG）是一种神经-肌肉接头（neuromuscularjunction，NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病，临床表现为局灶或全身骨骼肌波动性无力和易疲劳。该病全球患病率为（15~25）/10万，发病率为（0.4~1.0）/10万［1,2］，中国发病率0.68/10万［3］。乙酰胆碱受体抗体（acetylcholinereceptorantibodies，AChR-ab）是MG的主要致病性抗体［4］，可在80%的MG患者体内检测到［5］。该抗体通过激活补体级联反应，最终裂解C5生成C5a和膜攻击复合物（membraneattackcomplex，MAC），导致突触后膜结构破坏。传统免疫治疗，如糖皮质激素和非激素类免疫抑制剂是MG的一线疗法，能够在多数患者中有效控制症状。然而，长期用药可能导致感染风险增加、骨质疏松、代谢紊乱及免疫功能抑制等严重不良反应［4］。此外，10%~15%的患者对一线治疗反应不佳，或因不良反应难以耐受，从而发展为难治性MG（refractoryMG），严重影响生活质量［6］。随着2017年首个补体C5抑制剂依库珠单抗（eculizumab）的获批，靶向补体系统成为难治性MG的重要治疗策略。其作用机制在于阻断C5裂解，从而抑制MAC的形成与C5a介导的炎性反应，直接干预NMJ的免疫损伤过程［7］。此后，长效C5抑制剂瑞利珠单抗和小分子C5抑制剂泽卢克布仑纳（zilucoplan）相继在临床试验中展现出良好的疗效和安全性，为进一步优化治疗方案提供了新的选择［8,9］。本文旨在系统梳理补体C5抑制剂的作用机制和临床研究进展，提供基于循证证据的治疗参考，并推动该领域未来研究的深入发展。本文写作过程中的文献检索涵盖PubMed、Embase、CochraneLibrary、中国知网及万方数据等中英文数据库，检索词包括“补体C5抑制剂”“补体抑制剂”“重症肌无力”“C5inhibitor”“complementC5inhibitor”及“myastheniagravis”等中英文关键词及其组合。文献纳入时间范围为建库至2025年7月20日，重点纳入近10年发表的高质量临床研究、系统综述与机制研究文献。一、补体系统与AChR-MG的病理关联补体系统由30余种可溶性血浆蛋白和膜结合蛋白组成，主要包括经典的C1q、C1r/s、C2、C3、C4和MAC等成分，是连接固有免疫和适应性免疫的重要组成部分，在MG的免疫病理过程中发挥着核心作用［10］。补体系统激活主要通过三条途径实现：经典途径（由抗原-抗体复合物启动）、凝集素途径（由病原体表面糖基识别启动）以及旁路途径（又称替代途径，由表面失衡的C3b沉积启动）［11,12］。补体系统在MG发病中起到了关键作用（图1）。MG患者的AChR-ab主要为IgG1和IgG3亚型，能够有效激活经典补体途径［13］。抗体与NMJ处的AChR结合，可激活C1复合物并进而裂解C4与C2，生成C3转化酶（C4b2a），随后激活下游C3、C5，最终形成MAC（主要成分为C5b-9），造成突触后膜结构的损伤及AChR的降解。组织学研究结果显示，30例MG患者的运动终板均可检测到MAC沉积［14,15］。此外，C3a和C5a等补体裂解产物还可作为强效炎性趋化因子，募集并激活巨噬细胞与树突状细胞，进一步加剧局部炎性反应和突触结构破坏［16］。值得注意的是，即使是抗体滴度较低或接受免疫抑制治疗的患者，补体活化仍可能持续存在，提示其在疾病慢性化进程中的持续参与。近年来的研究还发现，补体调节蛋白如CD55（衰变加速因子）和CD59（膜反应性溶破抑制物）在肌细胞表面的表达水平下调，可能进一步加剧补体介导的免疫损伤［15］。注：MBL：甘露聚糖结合凝集素；FCN：纤维胶原素；MASPs：MBL相关丝氨酸蛋白酶；MAC：膜攻击复合物图1

补体激活的3条途径（经典途径、凝集素途径和旁路途径）及其可调控的抑制因子（为本文作者原创）Figure1

Thethreepathwaysofcomplementactivation(classical,lectin,andalternativepathways)andtheirregulatoryinhibitoryfactors(originalbytheauthorsofthisarticle)补体系统不仅在MG的早期发病阶段发挥关键作用，还可通过持续激活促进NMJ的结构性损伤和慢性炎性过程。因此，针对补体系统的干预，特别是对C5等关键分子的靶向抑制，为难治性MG的治疗提供了新的切入点和理论基础。二、补体C5抑制剂的作用机制C5作为补体级联反应中的关键节点，已成为近年来免疫治疗的重要靶点。C5是一种由肝脏合成的糖蛋白，被C5转化酶（C4b2a3b或C3bBb3b）裂解后生成C5a和C5b。C5a是一种强效的炎性介质，具有趋化作用和促炎特性，可激活多种免疫细胞，释放炎性因子，放大局部免疫反应。而C5b则启动末端补体通路，依次与C6、C7、C8和多个C9分子结合，形成MAC，导致靶细胞膜穿孔、内容物泄漏甚至细胞死亡。AChR-ab阳性（AChR-ab+）的MG患者中，抗原-抗体复合物通过激活经典途径进而诱导C5裂解，导致NMJ处MAC的沉积，引起突触后膜结构破坏和AChR的数量减少［17］。这一过程是MG典型病理特征之一，最终导致神经肌肉传导障碍及肌肉无力。针对这一免疫病理过程，补体C5抑制剂可通过特异性结合C5蛋白，阻止其被裂解为C5a和C5b，进而阻断MAC的形成和C5a介导的炎性信号通路，从而达到减轻突触后膜破坏、缓解MG症状的目的［7］。目前已应用于临床的补体C5抑制剂主要包括：单克隆抗体依库珠单抗、瑞利珠单抗和小分子C5抑制肽泽卢克布仑纳。这些C5抑制剂在不干扰上游补体功能的同时，可精准干预补体系统“破坏性”部分的激活，为MG患者提供了一种新的、机制明确且疗效显著的治疗策略，特别是对于传统免疫治疗效果不佳或无法耐受的难治性MG患者。三、补体C5抑制剂治疗MG的临床研究进展（一）依库珠单抗依库珠单抗是全球首个获批的补体C5抑制剂，是一种重组人源化的单克隆抗体。其对人类补体C5表现出高度亲和力，可有效阻断其裂解，进而阻止下游促炎和细胞溶解过程［18,19］。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、交叉设计的Ⅱ期临床研究［20］，纳入了14例AChR-ab+的难治性全身型MG（generalizedMG，gMG）患者，以1∶1的比例随机分配，接受依库珠单抗或安慰剂治疗16周，经过5周的洗脱期，再交叉治疗16周。与接受安慰剂的患者相比，接受依库珠单抗治疗的患者在临床症状上表现出明确的改善。在交叉治疗前，依库珠单抗治疗组MG定量评分（QuantitativeMGscore，QMG）得分降低3分者的比例达到86%，而安慰剂治疗组只有57%；交叉治疗后，安慰剂替换为依库珠单抗治疗后仍有83%的改善。依库珠单抗治疗组在第一次用药后1周即显示出QMG得分的下降，并持续至随访结束。交叉治疗前，依库珠单抗组和安慰剂组在MG日常生活量表（MG-ActivitiesofDailyLiving，MG-ADL）评分上亦有显著差异，分别为4.29分和7.86分（相差3.57分；P=0.041）。Ⅲ期REGAIN研究（NCT01997229）明确了依库珠单抗在治疗成人AChR-ab+难治性gMG患者中的疗效和安全性［21］。125例患者接受了为期26周依库珠单抗或安慰剂的静脉注射。由于选择了最差等级ANCOVA测量的统计方法，治疗组和安慰剂组之间从基线到第26周MG-ADL总评分变化的平均排名差异无统计学意义（最小二乘平均排名：56.6比68.3；基于等级的治疗差异为-11.7，95%CI

-24.3~0.96，P=0.0698），但QMG评分结果显示依库珠单抗治疗组相比安慰剂组获益（P=0.0129）。在应答者分析中，接受依库珠单抗治疗的患者在观察结束时实现了60%的MG-ADL评分和45%的QMG评分明显提高（ADL评分≥3分，QMG评分≥5分），而安慰剂组仅为40%和19%（P=0.0229、0.0018）。敏感性分析结果显示，依库珠单抗治疗组ADL评分在第1周时初步改善，大多数改善发生在第12周，并持续到第26周。在治疗期间，两组患者均未发生死亡或脑膜炎球菌感染，其中最常见的不良反应为头痛和上呼吸道感染。REGAIN开放标签扩展研究（OpenLabelExtension，OLE）［22,23］结果显示，持续接受依库珠单抗治疗组在REGAIN研究中6个月时症状改善，可维持长达3年。与REGAIN研究前1年相比，依库珠单抗治疗患者的MG恶化率显著下降75%（P<0.0001），MG相关住院率下降83%（P<0.0001）；与REGAIN安慰剂组相比，抢救治疗率下降66%（P=0.0105）。此外，56%的患者达到微小表现状态（minimalmanifestationstatus，MMS）或药物缓解［23］。安全性方面，结果与REGAIN一致。基于上述临床研究结果，依库珠单抗于2017年10月被美国食品药品监督管理局批准用于治疗AChR-ab+gMG成人患者，成为MG领域首个获批适应证的靶向生物制剂，并于2023年6月12日获中国国家药品监督管理局批准，用于治疗成人AChR-ab+的难治性gMG患者。该药起始期：前4周每周1次静脉输注900mg，维持期：第5周及后续每（14±2）天静脉输注1200mg。静脉输注依库珠单抗的耐受性通常良好。临床试验中的常见不良事件包括头痛（16%~38%）、鼻咽炎（15%~32%）、腹泻（13%~23%）、上呼吸道感染、关节痛和恶心。日本gMG患者的依库珠单抗上市后监测中期分析［29］结果表明，无论是否存在胸腺瘤病史，在依库珠单抗治疗期间，患者的MG-ADL和QMG总分均下降。约有2/3的患者在治疗后表现出MG-ADL评分下降的良好反应，而超过半数的患者实现了QMG评分下降的积极应答。同时，依库珠单抗治疗与静脉注射免疫球蛋白治疗次数的减少相关。所有患者均接种脑膜炎球菌疫苗，没有脑膜炎病例报告；最常见的不良反应是头痛，这些都与REGAIN研究及依库珠单抗在阵发性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血性尿毒症综合征、视神经脊髓炎谱系疾病中的安全性结果一致。ELEVATE研究［30］通过回顾性病历审查的方式，发现依库珠单抗治疗与美国成人MG患者MG-ADL总分的持续改善相关，并且64%接受泼尼松治疗的患者能够减量，13%实现停用泼尼松；32%的患者能够停止非激素免疫抑制治疗。研究结果显示，自2007年依库珠单抗上市至2022年，接受该药治疗的所有适应证患者的脑膜炎球菌感染率约为0.24/100患者年，并逐年降低［31］。上述数据展现了依库珠单抗在真实世界中治疗gMG患者的长期疗效和良好的耐受性。提高感染预防意识和完成疫苗接种都有助于降低使用依库珠单抗后的脑膜炎球菌感染风险。多个病例报道［32,33,34］表明了依库珠单抗对于MG危象患者的治疗价值。中国《重症肌无力危象前状态管理专家共识（2024）》［35］建议，一旦判定患者处于MG危象前状态，应尽快启用快速起效治疗，如抗体清除治疗（包括静脉注射免疫球蛋白、血液净化或新生儿Fc受体拮抗剂等）；对于AChR-ab+难治性MG患者，可考虑启动补体抑制剂治疗。此外，依库珠单抗在临床实践中对胸腺瘤相关MG显示出治疗优势。文献报道了2例胸腺瘤相关难治性MG青年患者，在经依库珠单抗规律治疗后，其运动和延髓症状显著改善，并实现激素减量［36,37］。其疗效优势仍需更大样本量的临床研究证实。一项Ⅲ期、开放标签、多中心研究（NCT03759366）探索了依库珠单抗在12~17岁青少年MG患者中的疗效与安全性［38］。研究发现，QMG和MG-ADL总评分的平均变化分别为-5.8分（P=0.0004）和-2.3分（P=0.0017），显示出明确疗效。治疗中出现的不良事件大多为轻度/中度，且多与依库珠单抗无关［38］。根据这一研究结果，依库珠单抗被美国及欧盟批准用于AChR-ab+6岁以上gMG儿童患者，但在我国尚未获批。（二）瑞利珠单抗瑞利珠单抗是依库珠单抗的改良制剂，可显著延长药物半衰期，每8周静脉给药，提高了便利性（表1），是一种长效的、可阻断C5末端补体激活的人源化单克隆抗体。与REGAIN研究相比，全球Ⅲ期CHAMPIONMG研究（NCT03920293）［8］覆盖了更广泛的患者群体，包括症状较轻或处于病程早期的患者。第26周时，35.5%（27/76）接受瑞利珠单抗治疗的患者和12.8%（10/78）接受安慰剂治疗的患者QMG评分较基线改善至少5分。经校正，瑞利珠单抗组较安慰剂能显著改善患者的QMG评分（改善比例分别为30.0%和11.3%，P=0.0052）。患者在OLE阶段的MG-ADL总分持续改善，88.1%（141/160）的患者MG-ADL总分改善≥2分，其中41.8%（59/141）评分达到0或1分［38］。瑞利珠单抗最常见的不良事件是头痛和腹泻，大多数不良事件（89%）的严重程度为1级或2级。这些数据凸显了瑞利珠单抗在缓解gMG症状、提升患者生活质量方面的显著疗效和良好的安全优势，为其在更广泛患者群体中的应用提供了有力支持。（三）泽卢克布仑纳泽卢克布仑纳是一种皮下注射、自我给药的补体C5抑制剂，Ⅲ期RAISE研究（NCT04115293）［9］的患者分别接受每日皮下注射0.3mg/kg泽卢克布仑纳或安慰剂，持续12周。结果显示，与安慰剂组相比，泽卢克布仑纳组从基线到第12周的MG-ADL得分减少更多［最小二乘法平均变化分别为-4.39（95%CI-5.28~-3.50）与-2.30（95%CI-3.17~-1.43］；第12周时，泽卢克布仑纳组的MG-ADL评分较安慰剂组平均改善2.09分（P<0.001），达到主要终点，并在关键gMG特异性结局上表现出临床和统计学意义上的显著改善。同样，该药治疗组第1周就显示出MG-ADL评分的显著改善［39］。临床试验最常见的不良反应为注射部位瘀斑、上呼吸道感染和腹泻。不常见但需注意的不良反应有脂肪酶升高等。泽卢克布仑纳为预充式皮下制剂，可实现自我给药（表1），但存在注射部位疼痛等不良反应。（四）其他补体C5抑制剂戈鲁利单抗（gefurulimab）是一种新型C5抑制剂，属于迷你双抗（相对分子质量25000），其结构独特，仅包含靶向C5的抗体重链可变区（VH）以及与白蛋白特异性结合的抗体片段，通过与白蛋白结合延长体内半衰期，目前正处于Ⅲ期临床研究阶段［40］。pozelimab则是一种人源化单克隆免疫球蛋白G4（immunoglobulinG4）抗体，专一性靶向C5蛋白，而cemdisiran是一种小干扰RNA（smallinterferingRNA），通过靶向C5信使RNA抑制其表达［41］。两者联合皮下给药方案已进入临床Ⅲ期试验。这些新型C5抑制剂的研发为MG等补体介导疾病的治疗提供了多样化选择，特别是在改善药物递送方式和疗效持久性方面展现出潜力。四、总结与展望补体C5抑制剂通过精准阻断终末补体通路，可快速而显著地改善MG症状，降低重症急性发作频率，并减少传统免疫抑制剂的使用强度，从而改善患者生活质量，且具有较好的安全性和耐受性，为AChR-ab+的难治性gMG患者提供了全新治疗选择。作为机制驱动的靶向治疗代表，补体C5抑制剂有望保护NMJ的生理功能［42］，开创了MG精准治疗的新路径，推动治疗策略从非特异性免疫抑制向靶点清晰、疗效明确的精准医学转变，重塑了MG的治疗格局。尽管补体C5抑制剂在MG治疗中已取得显著进展，但现有循证医学证据仍存在一定局限性。首先，研究人群的代表性不足，导致结果外推性有限。目前的临床研究多聚焦于难治性或中重度患者