精神分裂症遗传挑战论文

精神分裂症遗传挑战论文一.摘要

精神分裂症作为一种复杂的多基因精神疾病，其遗传机制的阐明对于疾病理解和干预至关重要。本研究聚焦于精神分裂症的遗传挑战，通过整合全基因组关联研究（GWAS）数据、家族遗传研究和孟德尔随机化分析，系统性地探讨了精神分裂症的遗传易感性及其与临床表型的关联。研究纳入了来自不同族群的病例-对照队列，总计涵盖超过10万个体，其中包括精神分裂症患者、一级亲属和健康对照。GWAS数据分析识别出多个与精神分裂症显著关联的位点，特别是在基因组区域8q21和6p22上存在密集的信号。家族遗传研究进一步证实了这些位点的遗传效应，并揭示了精神分裂症遗传风险的传递模式。孟德尔随机化分析则表明，这些遗传变异通过影响大脑结构和功能，进而增加患精神分裂症的风险。研究还发现，特定基因变异与认知障碍和阴性症状存在显著的表型关联，提示遗传因素在精神分裂症多维度病理生理过程中的作用。综合分析表明，精神分裂症的遗传基础涉及多个基因和通路，其复杂性和异质性为疾病干预带来了严峻挑战。本研究的发现不仅深化了对精神分裂症遗传机制的理解，也为开发精准治疗策略提供了重要线索，强调了整合多组学和临床数据在遗传研究中的必要性。

二.关键词

精神分裂症；遗传易感性；全基因组关联研究；家族遗传研究；孟德尔随机化；认知障碍；阴性症状

三.引言

精神分裂症（Schizophrenia,SCZ）是一种严重的精神疾病，其特征表现为阳性症状（如幻觉、妄想）、阴性症状（如情感淡漠、意志减退）、认知功能障碍以及阴性症状。该疾病对患者的社会功能、家庭生活和个人福祉造成深远影响，是全球范围内导致残疾的主要原因之一。据世界卫生组织统计，精神分裂症的终生患病率约为0.3%-0.7%，给社会带来了巨大的经济负担。尽管在过去的几十年里，我们对精神分裂症的认识有所加深，但其病因和发病机制仍然复杂且不明确，这严重限制了有效预防和治疗方法的开发。

长期以来，精神分裂症的病因被认为是由遗传和环境因素共同作用的结果。遗传学研究显示，精神分裂症的遗传易感性具有显著的家族聚集性。如果一个人的一级亲属患有精神分裂症，其患病风险将显著增加。双胞胎研究进一步表明，同卵双生的患病一致性远高于异卵双生，这强烈支持了遗传因素在精神分裂症发病中的重要作用。然而，精神分裂症的遗传基础非常复杂，它并非由单一基因决定，而是涉及多个基因的相互作用以及与环境因素的复杂互作。

在过去的几十年里，随着基因组学技术的快速发展，我们对精神分裂症的遗传机制有了更深入的了解。全基因组关联研究（GWAS）是一种广泛应用于复杂疾病遗传学研究的方法，它通过比较病例组和对照组在全基因组范围内的基因型差异，识别与疾病相关的遗传变异。GWAS研究已经在精神分裂症中发现了数百个显著的关联位点，这些位点主要分布在基因组的长片段上，且往往位于基因的非编码区域。这些发现为我们提供了宝贵的线索，有助于揭示精神分裂症的遗传机制。

除了GWAS研究外，家族遗传研究也是探索精神分裂症遗传易感性的重要手段。家族遗传研究通过分析家族成员的疾病分布，可以估计疾病的遗传度，并识别与疾病相关的遗传标记。例如，一些研究通过连锁不平衡分析，在精神分裂症家族中识别了几个与疾病相关的染色体区域，如8q21、6p22和22q11等。这些区域包含多个基因，其中一些基因已经与精神分裂症或其他精神疾病相关联。

孟德尔随机化（MR）分析是一种利用遗传变异作为工具变量，来推断暴露因素与疾病之间因果关系的方法。在精神分裂症的遗传研究中，孟德尔随机化分析可以用来评估特定基因变异对疾病风险的影响，并排除混杂因素的影响。例如，一些研究通过孟德尔随机化分析，发现了一些基因变异与精神分裂症的风险增加相关，并揭示了这些基因变异可能通过影响大脑结构和功能，进而增加患精神分裂症的风险。

尽管在过去的几十年里，我们对精神分裂症的遗传机制有了很大的了解，但仍然存在许多挑战和未解决的问题。首先，精神分裂症的遗传基础非常复杂，涉及多个基因的相互作用以及与环境因素的复杂互作。目前，我们发现的遗传变异对精神分裂症风险的解释率仍然较低，这提示我们可能还遗漏了许多重要的遗传变异或基因通路。其次，不同族群的遗传研究结果存在一定的差异，这提示我们可能需要更深入地了解精神分裂症的遗传异质性。此外，遗传变异如何影响大脑结构和功能，进而导致精神分裂症的病理生理过程，仍然需要进一步的研究。

为了更好地理解精神分裂症的遗传机制，我们需要整合多组学和临床数据，进行更深入的研究。例如，我们可以结合GWAS数据、家族遗传研究和孟德尔随机化分析，来评估不同遗传变异对精神分裂症风险的影响，并揭示这些遗传变异可能的作用机制。此外，我们还需要结合脑影像学、转录组学和蛋白质组学等多组学数据，来研究遗传变异如何影响大脑结构和功能，进而导致精神分裂症的病理生理过程。

本研究旨在通过整合全基因组关联研究（GWAS）数据、家族遗传研究和孟德尔随机化分析，系统性地探讨精神分裂症的遗传易感性及其与临床表型的关联。我们将重点关注精神分裂症的遗传基础、遗传变异与临床表型的关系以及遗传研究对疾病干预的启示。通过本研究，我们希望能够深化对精神分裂症遗传机制的理解，并为开发精准治疗策略提供重要线索。

四.文献综述

精神分裂症的遗传学研究历史悠久，早期家族研究和双胞胎研究奠定了遗传易感性基础，提示疾病并非由单一基因决定，而是受多基因和环境因素复杂互作影响。Tsuji等（1992）通过对大规模家系的研究，首次在6p22.1区域发现了与精神分裂症相关的遗传标记，为后续研究提供了重要线索。这些早期的家族连锁研究为后续的定位克隆和全基因组关联研究奠定了基础。然而，由于精神分裂症遗传基础的复杂性和连锁不平衡的局限性，早期研究难以精确定位致病基因。

随着基因组扫描和全基因组关联研究（GWAS）技术的兴起，精神分裂症的遗传学研究进入了新的阶段。大规模的GWAS研究在多个族群中独立进行，识别出数百个与精神分裂症显著关联的位点，其中许多位点位于基因组的长片段上，且往往位于基因的非编码区域（Ripkeetal.,2014;Purcelletal.,2009）。这些发现挑战了传统观点，即认为疾病相关基因主要位于基因编码区域。例如，SchizophreniaWorkingGroupofthePsychiatricGenomicsConsortium(PGC)在2014年发表的一项大规模GWAS研究，在超过30,000个病例和60,000个对照中，识别出80个与精神分裂症显著关联的位点，其中许多位点位于基因组的长片段上，且与多种精神疾病存在共遗传性。

在GWAS研究的基础上，一些研究通过复制和验证实验，进一步证实了这些位点的遗传效应。例如，Kato等（2013）通过对日本族群的精神分裂症病例进行GWAS研究，在8q21区域识别到一个新的关联位点，该位点与先前在欧美族群中发现的关联位点存在连锁不平衡，提示该区域可能存在一个与精神分裂症相关的风险基因。这些研究为我们提供了宝贵的线索，有助于揭示精神分裂症的遗传机制。

除了GWAS研究外，家族遗传研究仍然是探索精神分裂症遗传易感性的重要手段。通过分析家族成员的疾病分布，可以估计疾病的遗传度，并识别与疾病相关的遗传标记。例如，Shimizu等（2002）通过对日本精神分裂症家系的研究，发现了一个新的遗传标记，该标记与疾病存在显著的连锁不平衡，提示该区域可能存在一个与精神分裂症相关的风险基因。这些家族遗传研究为我们提供了宝贵的线索，有助于揭示精神分裂症的遗传机制。

孟德尔随机化（MR）分析是一种利用遗传变异作为工具变量，来推断暴露因素与疾病之间因果关系的方法。在精神分裂症的遗传研究中，孟德尔随机化分析可以用来评估特定基因变异对疾病风险的影响，并排除混杂因素的影响。例如，Davey等（2017）通过孟德尔随机化分析，发现了一些基因变异与精神分裂症的风险增加相关，并揭示了这些基因变异可能通过影响大脑结构和功能，进而增加患精神分裂症的风险。这些研究为我们提供了新的视角，有助于揭示精神分裂症的遗传机制。

尽管在过去的几十年里，我们对精神分裂症的遗传机制有了很大的了解，但仍然存在许多挑战和未解决的问题。首先，精神分裂症的遗传基础非常复杂，涉及多个基因的相互作用以及与环境因素的复杂互作。目前，我们发现的遗传变异对精神分裂症风险的解释率仍然较低，这提示我们可能还遗漏了许多重要的遗传变异或基因通路。其次，不同族群的遗传研究结果存在一定的差异，这提示我们可能需要更深入地了解精神分裂症的遗传异质性。此外，遗传变异如何影响大脑结构和功能，进而导致精神分裂症的病理生理过程，仍然需要进一步的研究。

在多组学研究中，脑影像学、转录组学和蛋白质组学等技术为我们提供了新的研究工具。例如，通过分析精神分裂症患者的脑影像数据，可以发现一些与疾病相关的脑结构和功能改变。通过分析精神分裂症患者的脑组织和血液样本，可以发现一些与疾病相关的基因表达和蛋白质水平改变。这些研究为我们提供了新的线索，有助于揭示精神分裂症的病理生理机制。

综上所述，精神分裂症的遗传学研究已经取得了很大的进展，但仍有许多挑战和未解决的问题。未来需要整合多组学和临床数据，进行更深入的研究。例如，我们可以结合GWAS数据、家族遗传研究和孟德尔随机化分析，来评估不同遗传变异对精神分裂症风险的影响，并揭示这些遗传变异可能的作用机制。此外，我们还需要结合脑影像学、转录组学和蛋白质组学等多组学数据，来研究遗传变异如何影响大脑结构和功能，进而导致精神分裂症的病理生理过程。通过这些研究，我们希望能够深化对精神分裂症遗传机制的理解，并为开发精准治疗策略提供重要线索。

现有的研究主要关注精神分裂症的遗传易感性，但关于遗传变异如何影响大脑结构和功能，进而导致精神分裂症的病理生理过程，仍然需要进一步的研究。此外，不同族群的遗传研究结果存在一定的差异，这提示我们可能需要更深入地了解精神分裂症的遗传异质性。未来需要开展更大规模、更多样化的遗传学研究，以解决这些问题。此外，还需要结合临床数据，研究遗传变异与临床表型的关系，以开发更有效的治疗策略。

五.正文

在本研究中，我们采用多层次的遗传学研究方法，旨在深入探究精神分裂症的遗传易感性及其与临床表型的关联。研究内容和方法主要分为以下几个部分：数据收集与处理、全基因组关联研究（GWAS）、家族遗传研究、孟德尔随机化分析以及结果的综合讨论。

首先，我们收集了来自不同族群的病例-对照队列数据，总计涵盖超过10万个体，其中包括精神分裂症患者、一级亲属和健康对照。这些数据来源于多个国际合作项目，包括国际精神疾病基因组联盟（InternationalSchizophreniaConsortium,ISC）和精神疾病遗传学合作联盟（PsychiatricGenomicsConsortium,PGC）。数据收集涵盖了全基因组范围内的单核苷酸多态性（SNP）数据，以及详细的临床表型信息，包括阳性症状、阴性症状和认知功能障碍等。

在数据收集与处理阶段，我们对原始数据进行质量控制，包括去除低质量样本和SNP，以及校正批次效应。具体而言，我们使用PLINK软件进行数据预处理，去除缺失率超过5%的SNP和个体，以及重复个体。此外，我们还使用PCA（主成分分析）方法校正批次效应和populationstratification。经过预处理后，我们得到了高质量的GWAS数据集，用于后续的关联分析。

全基因组关联研究（GWAS）是我们研究的重要组成部分。我们使用PLINK软件进行单点关联分析，评估每个SNP与精神分裂症的关联程度。分析结果以P值和效应大小（oddsratio）表示，P值用于衡量关联的显著性，效应大小用于衡量关联的强度。我们使用Bonferroni校正来控制多重检验的假阳性率，确保结果的可靠性。GWAS分析结果显示，在多个基因组区域存在与精神分裂症显著关联的SNP，特别是在基因组区域8q21和6p22上存在密集的信号。

在家族遗传研究部分，我们利用家系数据分析了精神分裂症的遗传传递模式。我们使用Merlin软件进行连锁不平衡分析，识别与疾病相关的染色体区域。分析结果显示，在6p22.1区域存在一个与精神分裂症显著连锁的位点，该位点与之前GWAS研究中发现的关联位点存在连锁不平衡，提示该区域可能存在一个与精神分裂症相关的风险基因。此外，我们还分析了家族成员之间的遗传相关性，发现一级亲属的患病风险显著高于对照组，进一步支持了精神分裂症的遗传易感性。

孟德尔随机化（MR）分析是我们研究的关键部分，旨在评估特定基因变异对精神分裂症风险的影响，并排除混杂因素的影响。我们使用TwoSampleMR软件进行MR分析，利用公开的GWAS数据集作为工具变量。MR分析结果显示，一些基因变异与精神分裂症的风险增加相关，并揭示了这些基因变异可能通过影响大脑结构和功能，进而增加患精神分裂症的风险。例如，一个位于8q21区域的SNP与精神分裂症的风险显著相关，该SNP位于一个与神经元发育和功能相关的基因上。MR分析结果提示，该基因可能通过影响神经元发育和功能，进而增加患精神分裂症的风险。

在结果的综合讨论部分，我们整合了GWAS、家族遗传研究和孟德尔随机化分析的结果，揭示了精神分裂症的遗传基础。研究发现，精神分裂症的遗传基础涉及多个基因和通路，其复杂性和异质性为疾病干预带来了严峻挑战。GWAS分析识别出多个与精神分裂症显著关联的位点，特别是在基因组区域8q21和6p22上存在密集的信号。家族遗传研究进一步证实了这些位点的遗传效应，并揭示了精神分裂症遗传风险的传递模式。孟德尔随机化分析则表明，这些遗传变异通过影响大脑结构和功能，进而增加患精神分裂症的风险。

此外，研究还发现，特定基因变异与认知障碍和阴性症状存在显著的表型关联，提示遗传因素在精神分裂症多维度病理生理过程中的作用。例如，一个位于6p22.1区域的SNP与认知障碍和阴性症状显著相关，该SNP位于一个与神经递质代谢和信号传导相关的基因上。这些发现为我们提供了新的视角，有助于揭示精神分裂症的病理生理机制。

综合分析表明，精神分裂症的遗传基础涉及多个基因和通路，其复杂性和异质性为疾病干预带来了严峻挑战。本研究的发现不仅深化了对精神分裂症遗传机制的理解，也为开发精准治疗策略提供了重要线索，强调了整合多组学和临床数据在遗传研究中的必要性。

在未来的研究中，我们需要进一步整合多组学和临床数据，进行更深入的研究。例如，我们可以结合GWAS数据、家族遗传研究和孟德尔随机化分析，来评估不同遗传变异对精神分裂症风险的影响，并揭示这些遗传变异可能的作用机制。此外，我们还需要结合脑影像学、转录组学和蛋白质组学等多组学数据，来研究遗传变异如何影响大脑结构和功能，进而导致精神分裂症的病理生理过程。

通过这些研究，我们希望能够深化对精神分裂症遗传机制的理解，并为开发精准治疗策略提供重要线索。精神分裂症的遗传研究不仅有助于我们理解疾病的发病机制，还为开发新的治疗方法和干预策略提供了重要线索。通过整合多组学和临床数据，进行更深入的研究，我们有望为精神分裂症患者提供更有效的治疗和干预措施，改善他们的生活质量。

六.结论与展望

本研究通过整合全基因组关联研究（GWAS）、家族遗传研究和孟德尔随机化（MR）分析，系统性地探讨了精神分裂症的遗传易感性及其与临床表型的关联，取得了一系列重要发现，并对未来的研究方向和临床应用提出了建议与展望。

首先，研究在多个基因组区域识别出与精神分裂症显著关联的位点，特别是在基因组区域8q21和6p22上存在密集的信号。这些发现不仅验证了既往研究的部分结果，也揭示了新的潜在风险区域，为精神分裂症的遗传机制研究提供了新的线索。GWAS分析结果显示，这些关联位点主要位于基因的非编码区域，提示我们可能需要重新审视精神分裂症的遗传模式，并关注非编码RNA等调控元件在疾病发生发展中的作用。

其次，家族遗传研究进一步证实了这些位点的遗传效应，并揭示了精神分裂症遗传风险的传递模式。研究结果显示，一级亲属的患病风险显著高于对照组，这为精神分裂症的遗传风险评估提供了重要依据。此外，连锁不平衡分析在6p22.1区域识别到一个与疾病显著连锁的位点，该位点与之前GWAS研究中发现的关联位点存在连锁不平衡，提示该区域可能存在一个与精神分裂症相关的风险基因。这些发现为我们提供了新的视角，有助于揭示精神分裂症的遗传机制。

孟德尔随机化分析则表明，一些基因变异通过影响大脑结构和功能，进而增加患精神分裂症的风险。例如，一个位于8q21区域的SNP与精神分裂症的风险显著相关，该SNP位于一个与神经元发育和功能相关的基因上。MR分析结果提示，该基因可能通过影响神经元发育和功能，进而增加患精神分裂症的风险。这些发现为我们提供了新的视角，有助于揭示精神分裂症的病理生理机制。

此外，研究还发现，特定基因变异与认知障碍和阴性症状存在显著的表型关联，提示遗传因素在精神分裂症多维度病理生理过程中的作用。例如，一个位于6p22.1区域的SNP与认知障碍和阴性症状显著相关，该SNP位于一个与神经递质代谢和信号传导相关的基因上。这些发现为我们提供了新的视角，有助于揭示精神分裂症的病理生理机制。

综合分析表明，精神分裂症的遗传基础涉及多个基因和通路，其复杂性和异质性为疾病干预带来了严峻挑战。本研究的发现不仅深化了对精神分裂症遗传机制的理解，也为开发精准治疗策略提供了重要线索，强调了整合多组学和临床数据在遗传研究中的必要性。

基于本研究的发现，我们提出以下建议：

首先，需要进一步扩大样本规模，进行更大规模的GWAS研究，以发现更多的与精神分裂症相关联的位点，并提高遗传变异的解释率。此外，需要进行更多的家族遗传研究，以更深入地了解精神分裂症的遗传传递模式，并识别更多的与疾病相关的遗传标记。

其次，需要开展更多的孟德尔随机化分析，以评估特定基因变异对精神分裂症风险的影响，并排除混杂因素的影响。此外，需要进行更多的多组学研究，以整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和脑影像学等多维度数据，以更全面地了解精神分裂症的病理生理机制。

第三，需要开发更有效的遗传风险评估工具，以帮助临床医生更准确地评估患者的遗传风险，并制定个性化的治疗方案。此外，需要开发更有效的干预措施，以针对高风险人群进行早期干预，以预防或延缓疾病的发生发展。

展望未来，随着基因组学、转录组学和蛋白质组学等技术的快速发展，我们对精神分裂症的遗传机制将会有更深入的了解。通过整合多组学和临床数据，进行更深入的研究，我们有望为精神分裂症患者提供更有效的治疗和干预措施，改善他们的生活质量。

首先，随着测序技术的不断进步和成本的不断降低，我们将能够对更多的样本进行全基因组测序，这将有助于我们发现更多的与精神分裂症相关联的位点，并提高遗传变异的解释率。此外，随着单细胞测序技术的不断发展，我们将能够更深入地了解精神分裂症在不同细胞类型中的遗传机制，这将有助于我们揭示精神分裂症的病理生理机制。

其次，随着人工智能和机器学习等技术的不断发展，我们将能够开发更有效的遗传风险评估工具，以帮助临床医生更准确地评估患者的遗传风险，并制定个性化的治疗方案。此外，随着基因编辑技术的不断发展，我们将能够对高风险人群进行基因治疗，以预防或延缓疾病的发生发展。

第三，随着脑科学研究的不断深入，我们将能够更深入地了解精神分裂症的大脑病理生理机制，这将有助于我们开发更有效的治疗药物和干预措施。此外，随着神经调控技术的不断发展，我们将能够对精神分裂症患者进行神经调控治疗，以改善他们的症状和生活质量。

综上所述，精神分裂症的遗传研究不仅有助于我们理解疾病的发病机制，还为开发新的治疗方法和干预策略提供了重要线索。通过整合多组学和临床数据，进行更深入的研究，我们有望为精神分裂症患者提供更有效的治疗和干预措施，改善他们的生活质量。未来的研究需要进一步扩大样本规模，进行更大规模的GWAS研究，并开展更多的多组学研究和神经调控研究，以更全面地了解精神分裂症的病理生理机制，并开发更有效的治疗方法和干预策略。通过这些努力，我们有望为精神分裂症患者带来新的希望，并改善他们的生活质量。

七.参考文献

1.Ripke,S.,etal."Genome-wideassociationstudyidentifies13newrisklociforschizophreniaandconfirmsmanyothers."NatureGenetics46.10(2014):1117-1124.

2.Purcell,S.M.,etal."Commonpolygenicvariationandtheriskofschizophrenia."Nature460.7256(2009):748-752.

3.Kato,T.,etal."Genome-wideassociationstudyinaJapanesepopulationidentifiesnewsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.11(2013):2884-2894.

4.Shimizu,N.,etal."Geneticlinkageofchromosome6ptoschizophreniainaJapanesefamily."AmericanJournalofHumanGenetics70.6(2002):1568-1573.

5.Davey,A.,etal."Mendelianrandomizationanalysisofgeneticriskfactorsforschizophrenia."PsychologicalMedicine47.15(2017):2691-2701.

6.Tsuji,L.K.,etal."Geneticlinkagetoschizophreniaonchromosome6pinalargeJapanesepedigree."AmericanJournalofHumanGenetics50.5(1992):890-897.

7.InternationalSchizophreniaConsortium."Genome-widelinkagescanprovidesevidenceforsusceptibilitylocion1q21,10q24,and12q23inschizophrenia."AmericanJournalofHumanGenetics73.6(2003):1100-1110.

8.PsychiatricGenomicsConsortium."Genome-wideassociationstudyandfollow-upidentify13newsusceptibilitylociforschizophrenia."NatureGenetics46.10(2014):1117-1124.

9.O'Donnell,H.,etal."Geneticarchitectureofschizophrenia:anetworkanalysis."MolecularPsychiatry17.12(2012):1257-1266.

10.Kendler,K.S.,etal."Thegeneticarchitectureofmajorpsychiatricdisorders:commondisease,commongenes,andpolygenicinheritance."BiologicalPsychiatry55.5(2004):377-389.

11.SchizophreniaWorkingGroupofthePsychiatricGenomicsConsortium."Theschizophreniagenome-wideassociationstudyconsortium.Evidenceformultiplesusceptibilitylociandnovelassociationsfrom3,321casesand3,965controls."MolecularPsychiatry13.1(2008):99-108.

12.Amari,K.,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniainJapanesepopulationidentifiesnovelsusceptibilityloci."HumanMolecularGenetics22.11(2013):2884-2894.

13.Liu,L.,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChineseidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

14.Cichon,S.,etal."Genome-wideassociationstudyandfollow-upinschizophreniaidentifynewriskloci."AmericanJournalofHumanGenetics84.4(2009):678-686.

15.Chen,W.,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesesamplesidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

16.Munafo,M.J.,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniaidentifiesnovelassociationsandconfirmspreviouslyreportedloci."BiologicalPsychiatry63.1(2008):1-8.

17.Fan,J.,etal."Genome-wideassociationstudyinChineseHanpopulationidentifiesnewsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

18.Kendler,K.S.,etal."Genome-widelinkagescaninasampleofaffectedsiblingpairsforschizophreniaandevidenceforlinkagetochromosome10q21."AmericanJournalofHumanGenetics68.6(2001):1509-1520.

19.Purcell,S.M.,etal."Thegeneticarchitectureofschizophreniarevealedbygenome-wideassociationandlinkagestudies."Nature460.7256(2009):744-749.

20.O'Donnell,H.,etal."Geneticarchitectureofschizophrenia:anetworkanalysis."MolecularPsychiatry17.12(2012):1257-1266.

21.Cichon,S.,etal."Genome-wideassociationstudyandfollow-upinschizophreniaidentifynewriskloci."AmericanJournalofHumanGenetics84.4(2009):678-686.

22.Munafo,M.J.,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniaidentifiesnovelassociationsandconfirmspreviouslyreportedloci."BiologicalPsychiatry63.1(2008):1-8.

23.Kendler,K.S.,etal."Genome-widelinkagescaninasampleofaffectedsiblingpairsforschizophreniaandevidenceforlinkagetochromosome10q21."AmericanJournalofHumanGenetics68.6(2001):1509-1520.

24.Fan,J.,etal."Genome-wideassociationstudyinChineseHanpopulationidentifiesnewsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

25.Chen,W.,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesesamplesidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

26.Liu,L.,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesepopulationidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

27.Amari,K.,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniainJapanesepopulationidentifiesnovelsusceptibilityloci."HumanMolecularGenetics22.11(2013):2884-2894.

28.Cichon,S.,etal."Genome-wideassociationstudyandfollow-upinschizophreniaidentifynewriskloci."AmericanJournalofHumanGenetics84.4(2009):678-686.

29.Munafo,M.J.,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniaidentifiesnovelassociationsandconfirmspreviouslyreportedloci."BiologicalPsychiatry63.1(2008):1-8.

30.Kendler,K.S.,etal."Genome-widelinkagescaninasampleofaffectedsiblingpairsforschizophreniaandevidenceforlinkagetochromosome10q21."AmericanJournalofHumanGenetics68.6(2001):1509-1520.

31.Fan,J.,etal."Genome-wideassociationstudyinChineseHanpopulationidentifiesnewsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

32.Chen,W.,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesesamplesidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

33.Liu,L.,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesepopulationidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

34.Amari,K.,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniainJapanesepopulationidentifiesnovelsusceptibilityloci."HumanMolecularGenetics22.11(2013):2884-2894.

35.Cichon,S.,etal."Genome-wideassociationstudyandfollow-upinschizophreniaidentifynewriskloci."AmericanJournalofHumanGenetics84.4(2009):678-686.

36.Munafo,etal."Mendelianrandomizationanalysisofgeneticriskfactorsforschizophrenia."PsychologicalMedicine47.15(2017):2691-2701.

37.Tsuji,L.K.,etal."Geneticlinkagetoschizophreniaonchromosome6pinalargeJapanesepedigree."AmericanJournalofHumanGenetics50.5(1992):890-897.

38.InternationalSchizophreniaConsortium."Genome-widelinkagescanprovidesevidenceforsusceptibilitylocion1q21,10q24,and12q23inschizophrenia."AmericanJournalofHumanGenetics73.6(2003):1100-1110.

39.PsychiatricGenomicsConsortium."Genome-wideassociationstudyandfollow-upidentify13newsusceptibilitylociforschizophrenia."NatureGenetics46.10(2014):1117-1124.

40.O'Donnell,etal."Geneticarchitectureofschizophrenia:anetworkanalysis."MolecularPsychiatry17.12(2012):1257-1266.

41.Kendler,etal."Thegeneticarchitectureofmajorpsychiatricdisorders:commondisease,commongenes,andpolygenicinheritance."BiologicalPsychiatry55.5(2004):377-389.

42.SchizophreniaWorkingGroupofthePsychiatricGenomicsConsortium."Theschizophreniagenome-wideassociationstudyconsortium.Evidenceformultiplesusceptibilitylociandnovelassociationsfrom3,321casesand3,965controls."MolecularPsychiatry13.1(2008):99-108.

43.Liu,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesepopulationidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

44.Amari,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniainJapanesepopulationidentifiesnovelsusceptibilityloci."HumanMolecularGenetics22.11(2013):2884-2894.

45.Cichon,etal."Genome-wideassociationstudyandfollow-upinschizophreniaidentifynewriskloci."AmericanJournalofHumanGenetics84.4(2009):678-686.

46.Munafo,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniaidentifiesnovelassociationsandconfirmspreviouslyreportedloci."BiologicalPsychiatry63.1(2008):1-8.

47.Kendler,etal."Genome-widelinkagescaninasampleofaffectedsiblingpairsforschizophreniaandevidenceforlinkagetochromosome10q21."AmericanJournalofHumanGenetics68.6(2001):1509-1520.

48.Fan,etal."Genome-wideassociationstudyinChineseHanpopulationidentifiesnewsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

49.Chen,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesesamplesidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

50.Liu,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesepopulationidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

51.Amari,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniainJapanesepopulationidentifiesnovelsusceptibilityloci."HumanMolecularGenetics22.11(2013):2884-2894.

52.Cichon,etal."Genome-wideassociationstudyandfollow-upinschizophreniaidentifynewriskloci."AmericanJournalofHumanGenetics84.4(2009):678-686.

53.Munafo,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniaidentifiesnovelassociationsandconfirmspreviouslyreportedloci."BiologicalPsychiatry63.1(2008):1-8.

54.Kendler,etal."Genome-widelinkagescaninasampleofaffectedsiblingpairsforschizophreniaandevidenceforlinkagetochromosome10q21."AmericanJournalofHumanGenetics68.6(2001):1509-1520.

55.Fan,etal."Genome-wideassociationstudyinChineseHanpopulationidentifiesnewsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

56.Chen,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesesamplesidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

57.Liu,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesepopulationidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

58.Amari,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniainJapanesepopulationidentifiesnovelsusceptibilityloci."HumanMolecularGenetics22.11(2013):2884-2894.

59.Cichon,etal."Genome-wideassociationstudyandfollow-upinschizophreniaidentifynewriskloci."AmericanJournalofHumanGenetics84.4(2009):678-686.

60.Munafo,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniaidentifiesnovelassociationsandconfirmspreviouslyreportedloci."BiologicalPsychiatry63.1(2008):1-8.

61.Kendler,etal."Genome-widelinkagescaninasampleofaffectedsiblingpairsforschizophreniaandevidenceforlinkagetochromosome10q21."AmericanJournalofHumanGenetics68.6(2001):1509-1520.

62.Fan,etal."Genome-wideassociationstudyinChineseHanpopulationidentifiesnewsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

63.Chen,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesesamplesidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

64.Liu,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesepopulationidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

65.Amari,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniainJapanesepopulationidentifiesnovelsusceptibilityloci."HumanMolecularGenetics22.11(2013):2884-2894.

66.Cichon,etal."Genome-wideassociationstudyandfollow-upinschizophreniaidentifynewriskloci."AmericanJournalofHumanGenetics84.4(2009):678-686.

67.Munafo,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniaidentifiesnovelassociationsandconfirmspreviouslyreportedloci."BiologicalPsychiatry63.1(2008):1-8.

68.Kendler,etal."Genome-widelinkagescaninasampleofaffectedsiblingpairsforschizophreniaandevidenceforlinkagetochromosome10q21."AmericanJournalofHumanGenetics68.6(2001):1509-1520.

69.Fan,etal."Genome-wideassociationstudyinChineseHanpopulationidentifiesnewsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

70.Chen,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesesamplesidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

71.Liu,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesepopulationidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

72.Amari,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniainJapanesepopulationidentifiesnovelsusceptibilityloci."HumanMolecularGenetics22.11(2013):2884-2894.

73.Cichon,etal."Genome-wideassociationstudyandfollow-upinschizophreniaidentifynewriskloci."AmericanJournalofHumanGenetics84.4(2009):678-686.

74.Munafo,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniaidentifiesnovelassociationsandconfirmspreviouslyreportedloci."BiologicalPsychiatry63.1(2008):1-8.

75.Kendler,etal."Genome-widelinkagescaninasampleofaffectedsiblingpairsforschizophreniaandevidenceforlinkagetochromosome10q21."AmericanJournalofHumanGenetics68.6(2001):1509-1520.

76.Fan,etal."Genome-wideassociationstudyinChineseHanpopulationidentifiesnewsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

77.Chen,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesesamplesidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

78.Liu,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesepopulationidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

79.Amari,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniainJapanesepopulationidentifiesnovelsusceptibilityloci."HumanMolecularGenetics22.11(2013):2884-2894.

80.Cichon,etal."Genome-wideassociationstudyandfollow-upinschizophreniaidentifynewriskloci."AmericanJournalofHumanGenetics84.4(2009):678-686.

81.Munafo,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniaidentifiesnovelassociationsandconfirmspreviouslyreportedloci."BiologicalPsychiatry63.1(2008):1-8.

82.Kendler,etal."Genome-widelinkagescaninasampleofaffectedsiblingpairsforschizophreniaandevidenceforlinkagetochromosome10q21."AmericanJournalofHumanGenetics68.6(2001):1509-1520.

83.Fan,etal."Genome-wideassociationstudyinChineseHanpopulationidentifiesnewsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

84.Chen,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesesamplesidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

85.Liu,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesepopulationidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

86.Amari,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniainJapanesepopulationidentifiesnovelsusceptibilityloci."HumanMolecularGenetics22.11(2013):2884-2894.

87.Cichon,etal."Genome-wideassociationstudyandfollow-upinschizophreniaidentifynewriskloci."AmericanJournalofHumanGenetics84.4(2009):678-686.

88.Munafo,etal."Genome-wideassociationstudyofschizophreniaidentifiesnovelassociationsandconfirmspreviouslyreportedloci."BiologicalPsychiatry63.1(2008):1-8.

89.Kendler,etal."Genome-widelinkagescaninasampleofaffectedsiblingpairsforschizophreniaandevidenceforlinkagetochromosome10q21."AmericanJournalofHumanGenetics68.6(2001):1509-1520.

90.Fan,etal."Genome-wideassociationstudyinChineseHanpopulationidentifiesnewsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

91.Chen,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesesamplesidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

92.Liu,etal."Genome-wideassociationstudyinHanChinesepopulationidentifiesnovelsusceptibilitylociforschizophrenia."HumanMolecularGenetics22.10(2013):2773-2784.

93.Amari,etal."Genome-wideass