钙离子通道与糖尿病性周围神经病理性疼痛发生的机制及干预进展总结2026

钙离子通道与糖尿病性周围神经病理性疼痛发生的机制及干预进展总结2026糖尿病性周围神经病理性疼痛（diabetesperipheralneuropathicpain，DPNP）是糖尿病周围神经病变常见的临床表现。研究显示，约50%的糖尿病周围神经病变患者伴有DPNP，且DPNP的患病率逐年增加，有年轻化趋势

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1］

。DPNP不仅严重损害患者的日常生活能力与睡眠质量，还给社会医疗系统带来沉重负担。钙离子通道作为调控神经元兴奋性与突触递质释放的核心，在DPNP病理生理过程中扮演着关键角色。然而，现有研究对钙通道亚型在DPNP作用机制的阐释尚不完善，针对不同通道及不同通道亚型在疾病不同阶段的动态调控机制仍需深入探索。此外，虽然钙离子通道调节剂是DPNP的一线治疗药物，在改善患者疼痛症状、提升患者治疗效果方面发挥重要作用，但由于尚缺乏全面、系统的证据，其临床长期使用可能引发的不良反应尚不明确，且普瑞巴林、加巴喷丁等钙离子通道调节剂尚未获批DPNP适应证，临床使用缺乏规范性。DPNP的临床管理仍面临巨大挑战。本文旨在系统综述钙离子通道在DPNP发病机制中的作用及基于钙离子通道靶点的治疗策略研究进展，以期为临床诊疗提供新思路，为药物研发指明方向。一、钙离子通道结构功能及其在神经传导中的作用（一）钙离子通道结构功能：钙离子通道是一种广泛存在于细胞膜上的跨膜蛋白复合体，主要由α

1主亚基和β、α

2δ、γ辅助性亚基构成，其中α

1亚基是形成钙离子通道的核心功能亚基，包含4个高度同源的跨膜结构域，每个结构域又含有6个跨膜片段（S

1~S

6），这些跨膜片段的空间构象、氨基酸组成及协同作用是钙离子通道核心功能发挥的基础

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2］

。Karnabi等

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3］

研究显示，母亲抗干燥综合征A抗原和抗干燥综合征A抗原/抗干燥综合征B抗原自身抗体阳性血清可与α

1D型（Cav1.3）钙通道蛋白第一结构域S

5、S

6的细胞外环反应，抑制α

1D型钙电流，增加胎儿先天性心脏传导阻滞发生风险；Tikhonov和Zhorov的研究显示，当钙离子通道S

6片段发生突变后，二氢吡啶类药物与钙通道的结合亲和力发生明显改变。说明钙离子通道α

1亚基的S

5、S

6片段是维持通道功能及介导药物作用的关键结构区域。S

5、S

6片段作为孔道结构域的核心功能单元，能够通过疏水相互作用与空间构象维持钙离子通道结构域功能完整性，同时S

5片段氨基酸序列形成的疏水区域能够为二氢吡啶类、苯烷胺类、苯并硫氮䓬类等药物提供结合位点，而S

6片段构象变化则影响药物与靶点的结合稳定性，两者共同构成影响药物结合效能与特异性的核心区域。当S

5、S

6片段功能异常时，不仅易造成离子选择性丧失和门控特性紊乱，引发细胞内离子稳态失衡、信号传导紊乱，进而导致组织器官功能异常，还可能降低药物敏感性、改变药物结合亲和力，导致临床治疗失效、增加药物不良反应发生风险。此外，S

4片段是介导钙离子通道电压敏感性的核心元件，能够通过规律分布的带正电荷的氨基酸残基与动态构象变化将细胞膜电信号转化为离子转运信号，当S

4片段发生正电荷残基突变，构象稳定性受损及蛋白质修饰异常等功能异常时，能够直接破坏电压感知，信号传递功能，导致钙离子通道功能紊乱，进而引发多种疾病

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4］

。Heigl等

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5］

研究显示，电压门控钙离子通道1.4亚型的精氨酸964甘氨酸（R964G）与精氨酸1288亮氨酸（R1288L）发生突变时该通道S

4段的正电荷门控机制丧失，而这一结构功能异常会引发先天性静止性夜盲症2型。证实了S

4片段是钙离子通道跨膜结构域不可或缺的结构基础，该片段突变能够破坏电压感知与孔道开放的精密耦合，导致通道功能丧失，并引发特定的遗传性神经感官疾病。虽然β和α

2δ辅助性亚基不直接参与Ca

2+的运输，但它们通过调节这些通道的动力学和细胞表面表达对电压门控钙离子通道（voltagegatedcalciumchannel，VGCC）功能至关重要。α

2δ亚基由4个基因［电压门控性钙通道α

2δ亚基（calciumvoltagegatedchannelsubunitalpha2d，Cacna2d）1~4］编码，产生4种亚型（α2δ-1~4），每种亚型由二硫键连接的α

2和δ肽组成。编码α

2δ

1的Cacna2d1是第一个被克隆的α

2δ基因，存在于心脏、平滑肌和大脑等兴奋性细胞中，参与突触前功能，包括突触的形成和维持、突触可塑性的调节及突触间隙中钙的浓度控制

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6］

。Cacna2d2编码α

2δ

2，其和Cacna2d1在脊髓和背根神经节（dorsalrootganglia，DRG）中高度表达。编码α

2δ

3的Cacna2d3主要在大脑中表达，其次是肌肉和心脏。编码α

2δ

4的Cacna2d4主要在非神经元中表达

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7］

。α

2δ亚基最初被描述为跨膜蛋白，但有证据表明其是锚定的糖基磷脂酰肌醇。CaV1.1、CaV1.2、CaV2.1和CaV2.2通道与辅助α

2δ亚基相关，在调节钙通道功能和运输方面发挥着重要作用。α

2δ-1到α

2δ-4亚基导致高压活化钙通道（CaV1和CaV2家族）形成的电流增加，对几种通道亚型的电流密度产生协同作用。通过其结构特征影响钙通道的闭合状态，然后调节细胞内外钙离子的平衡。Hoppa等

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8］

发现，α

2δ亚基的表达决定了突触前钙通道的丰富度和释放率，使突触能够更有效地利用钙离子的进入来驱动神经递质的释放

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8］

。神经递质在神经元之间的突触间传递信息，包括疼痛信号，并在调节神经兴奋性方面发挥重要作用。而在α

2δ亚基耗尽的小鼠中，相关细胞类型的钙电流减少。Kadurin等

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9］

研究显示，α

2δ-1在神经性疼痛中表达显著上调，外周神经损伤后，外周感觉神经元中α

2δ-1基因转录和蛋白表达显著上调，促进通道向细胞膜转运并增加膜表面密度，导致钙离子内流增加，兴奋性神经递质释放增多，进而放大疼痛信号传递，且α

2δ-1分泌的凝血酶敏感蛋白受体能够诱导DRG神经元与脊髓背角突触形成异常增多，增强中枢敏化，使机体对疼痛刺激的敏感性显著升高。此外，α

2δ-1过表达的小鼠在没有神经损伤的情况下表现出神经病理性表型（触觉异痛和痛觉过敏），表明α

2δ-1调节DRG神经元的兴奋性。与此一致，Cacna2d1敲除小鼠在周围神经损伤后表现出对机械性刺激的敏感度降低和神经病理性机械过敏的延迟反应

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（二）钙离子通道在神经传导中的作用1.突触传递机制：神经传导的本质是动作电位与神经递质的交替传递，当动作电位传导至神经元轴突末梢的突触前膜时引起膜电位去极化，瞬间激活突触前膜上的电压门控钙离子通道，使细胞外高浓度的钙离子迅速内流，造成胞内钙浓度瞬时升高，而钙离子作为第二信使，能够触发囊泡与突触前膜的融合，从而完成电信号向化学信号的转化。当脑缺血、神经退行性疾病等导致钙稳态失衡或信号转导异常时，突触可塑性受损，神经信号传递效率下降，可能引发学习记忆障碍及痛觉敏化或神经功能减退等病理表现。Martín-Belmonte等

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11］

研究显示，帕金森病模型小鼠海马区CaV2.1通道密度降低，且Cav2.1密度降低与γ-氨基丁酸能突触功能损伤相关。表明CaV2.1通道减少可能直接导致抑制性突触传递的缺陷，进而促进帕金森病的发生发展。帕金森病模型小鼠α-突触核蛋白可能在海马区积聚，对CaV2.1通道的表达、定位和功能产生负面影响，进而导致CaV2.1通道密度降低和γ-氨基丁酸能突触功能受损。这证实了钙离子通道能够通过影响兴奋性与抑制性突触传递的动态平衡调控神经传导。上述的证据提示某些疾病状态如神经系统缺血或退行性疾病可以导致钙稳态及神经信号传递异常，从而引发痛觉敏化或神经功能减退等病理表现，这对糖尿病痛性神经病变的发生可能起到一定的作用。2.神经递质释放与神经元兴奋性：当动作电位引起突触前末梢去极化时，Cav2.2和Cav2.1等钙通道迅速开放，引发钙离子内流，内流的钙离子与突触小泡上的钙感应蛋白结合，促使突触小泡与突触前膜融合，并将其内含的谷氨酸、γ-氨基丁酸等神经递质释放到突触间隙并与突触后膜上的特异性受体结合，进而实现神经元间信号传递。钙离子通道的活性通过影响神经递质释放量，间接调控突触后神经元的兴奋性阈值和放电频率。钙离子通道功能异常可能破坏神经递质释放的平衡，引发神经网络兴奋性紊乱。研究显示，电压门控钙离子通道电流增强能够改变星形胶质细胞胞内钙离子浓度，进而诱发神经系统癫痫放电

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。这证实了钙离子通道能够通过调控神经递质释放与神经元兴奋性影响神经功能。星形胶质细胞作为中枢神经系统的重要组分，当电压门控钙离子通道电流增强引发星形胶质细胞胞内钙浓度异常升高时，可能通过上调促炎因子释放、改变突触间隙神经递质清除效率等多种途径间接增强神经元兴奋性，局部神经环路兴奋性突破阈值，最终诱发癫痫样放电。谷氨酸、γ-氨基丁酸这些兴奋性神经递质释放，以及中枢神经系统的星形胶质细胞或周围神经系统小胶质细胞与神经元间的通信都可能与糖尿病病理性神经疼痛有关，这也是基于钙离子通道干预的治疗基础。3.基因表达：钙离子通道在神经传导中不仅参与即时信号传递，还通过调控基因表达影响神经可塑性。Sandoval等

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13］

通过对表达重组Cav1.3通道的细胞模型进行分组干预，发现帕金森病患者富亮氨酸重复激酶2基因G2019S突变能够通过磷酸化CaVβ3亚基第152位丝氨酸显著增强CaV1.3通道电流密度，且此效应严格依赖于CaVβ3亚基的存在，这一机制揭示了帕金森病中钙通道功能异常的分子基础，提示CaV1.3钙离子通路基因表达异常可能是导致多巴胺能神经元钙稳态失衡的关键环节。此外，Trus等

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研究表明，钙离子通道亚基Cavβ2a的特定突变能够通过异常激活兴奋-转录偶联及相关信号通路破坏神经细胞的基因表达调控，最终可能导致孤独症谱系障碍的发生和发展。上述研究均说明基因表达在钙离子通道调控神经传导中发挥重要作用。然而，由于钙离子通道亚型多样且其下游信号通路复杂，不同神经疾病中钙离子通道异常的共性与特异性差异尚未完全明确，导致其无法有效指导疾病关键干预靶点的选择和治疗方案的制订。今后仍需研究不同钙离子通道基因表达在特定神经环路中的动态调控规律，从而为神经疾病的精准治疗提供依据。在外周神经系统中，某些钙离子通道亚基是否存在遗传表观学的改变，从而导致糖尿病神经病理性疼痛的发生仍需要证据。二、不同钙离子通道在DPNP发生发展中的作用DPNP的病理机制复杂，涉及神经缺血缺氧、氧化应激、炎症反应及神经递质紊乱等多种因素，而钙离子通道作为神经元中兴奋性与突触传导的重要介质，参与调控神经递质释放、神经炎症应激反应及神经修复等多个生理过程，已成为DPNP发生发展的关键分子环节。然而，由于钙离子通道结构具有复杂性，其在不同神经元类型的特异性分布与功能调控方面呈现显著异质性。VGCC是介导钙离子内流的主要途径，在维持神经元正常电活动及突触可塑性中发挥核心作用，其中α

1亚基作为执行通道孔道形成和电压感应的核心功能单位，决定了通道的主要电生理特性和药理学性质，是VGCC功能多样性的结构基础。根据α

1亚基基因编码的不同，可将钙离子通道分为Cav1家族、Cav2家族及Cav3家族，3种不同基因编码家族在激活阈值、动力学特性及组织分布上存在特异性，在DPNP发生发展中的功能和作用也存在显著差异。1.Cav1家族钙离子通道：Cav1家族钙离子通道又被称为L型钙离子通道，包括CaV1.1、CaV1.2、CaV1.3及CaV1.44种亚型，其中CaV1.2和CaV1.3广泛分布于感觉神经元、海马和前额叶皮层神经元，与DPNP的发生发展直接相关。Jia等

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15］

通过建立DPNP大鼠模型探究Cav1在脊髓水平参与DPNP的分子机制，结果显示，DPNP大鼠脊髓背角中的Cav-1及其磷酸化形式表达均发生持续性上调，且其特异性分布于脊髓小胶质细胞，通过皮下注射Cav-1抑制剂大豆苷元能够显著逆转DPNP诱导的机械性痛觉超敏和热痛觉过敏，同时下调脊髓背角中Toll样受体4的表达及其下游炎症因子的产生，以及N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚基酪氨酸的磷酸化。这说明Cav-1作为连接糖尿病代谢异常与神经炎症的关键分子，可能通过调控神经元-胶质细胞交互作用推动DPNP的慢性化进程，也证实了Cav1家族钙离子通道在DPNP中枢敏化进程中的关键调控作用。糖尿病周围神经病变患者机体长期处于高血糖环境，导致脊髓神经元中Cav1.2/Cav1.3钙离子通道表达上调及功能亢进，引发长时间钙离子内流。钙离子信号不仅能够调控疼痛相关基因表达，促进突触长时程增强和中枢敏化，还能够导致线粒体钙超载，产生大量活性氧，加剧氧化应激和神经元损伤。且Cav1通道与N-甲基-D-天冬氨酸受体、瞬时受体电位香草酸亚型1通道等功能耦联，共同维持神经元的超兴奋状态，可能通过调控神经递质释放、基因表达和能量代谢等多条途径，共同驱动DPNP的发生与慢性化发展。据相关研究报道，在高脂饮食诱导的糖尿病小鼠中，当细胞外葡萄糖水平急剧增高时，蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）介导的CaV1.2α

1C丝氨酸1928（serine1928，S1928）磷酸化与血管平滑肌细胞（vascularsmoothmusclecell，VSMC）中Ca

2+流入量增加及体内动脉直径和血流量减少相关，证明高血糖是增强CaV1.2通道活性和血管收缩的关键分子信号事件之一

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16］

。Nystoriak等

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17］

发现葡萄糖诱导的PKA对CaV1.2通道的调节是通过S1928处CaV1.2造孔α

1C亚基的磷酸化介导的。S1928是一个被认为可能调节心脏、血管平滑肌和神经元细胞中的CaV1.2通道活性的PKA磷酸化位点。S1928磷酸化对于β

2肾上腺素能受体介导的神经元中的CaV1.2通道刺激是必需的。与S1928磷酸化在血管平滑肌中葡萄糖诱导的CaV1.2通道活性增强中的关键作用一致，糖尿病的高血糖水平未能增强S1928A敲入小鼠的细胞中的通道功能。以上结果强烈支持S1928在糖尿病小鼠高糖期间调节CaV1.2通道功能中的作用，以及对这种磷酸化位点进行治疗干预的潜在靶向作用。在来自1型糖尿病小鼠模型［链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）］的主动脉平滑肌中发现，磷脂酰肌醇3-激酶δ亚型（phosphatidylinositol3-kinasedelta，PI3Kδ）表达的增加导致L型Ca

2+电流的增强

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18］

。然而，这种调节的确切机制尚未被完全研究。在COS-7细胞和神经元中，发现PI3Kδ通过蛋白激酶B磷酸化辅助CaVβ亚基，以促进通道运输到细胞膜并随后激发通道活性

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19］

。在另一项研究中，高脂饮食大鼠模型中血浆脂肪酸的升高与脑血管平滑肌细胞中CaV1.2活性的增加相关

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20］

。然而，PI3Kδ和血浆脂肪酸在糖尿病小鼠高糖期间调节CaV1.2通道的确切机制尚未得到全面探讨，有待后续研究，为精确干预提供依据。2.Cav2家族钙离子通道：Cav2家族钙离子通道是快速、动作电位依赖性神经递质释放的主要触发器，主要包括N型（Cav2.2）、P/Q型（Cav2.1）及R型（Cav2.3）3种类型，其中Cav2.2作为痛觉传递的关键放大器是介导DPNP发生发展的核心亚型。Dong等

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21］

研究显示，Cav2.2通道的W-螺旋或W768位点被破坏能够显著改变通道的稳态失活曲线，并削弱其在动作电位串刺激下的累积失活，进而促进痛觉相关神经递质过量释放，增强痛觉信号向中枢神经系统的传递。这证实了Cav2.2在糖尿病周围神经病变导致的异常放电和中枢敏化中起核心作用。DPNP患者持续的高血糖代谢环境易导致DRG伤害性神经元突触前膜及脊髓背角突触末梢的Cav2.2通道表达上调及功能亢进，而Cav2.2过度表达或功能增强能够介导高阈值钙内流，促进P物质、降钙素基因相关肽等伤害性神经递质大量释放，从而增强突触传递效率、降低痛阈，最终导致DPNP的发生与发展。且Cav2.2介导的钙内流可激活DRG神经元内核因子-κB信号通路，促进肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等促炎因子分泌，进一步加剧神经炎症与神经元损伤

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。此外，Perez-Miller等

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23］

研究显示，通过解离塌陷反应调节蛋白2（collapsinresponsemediatorprotein-2，CRMP2）与CaV2.2的结合能够降低CaV2.2在伤害性神经元突触前膜的表面定位及钙离子电流，逆转痛觉超敏行为，这说明collapsin反应调节蛋白2作为CaV2.2的辅助亚基，可能通过调控其膜运输来增强疼痛通路中的递质释放推动DPNP的发生发展。CRMP2与CaV2.2的直接结合促进了通道向细胞膜的功能性运输与锚定，在高糖及神经炎症环境下，CRMP2与CaV2.2相互作用增强，导致CaV2.2在突触前末梢过度积累，钙内流增加，从而加剧兴奋性神经递质的释放，直接推动外周及中枢敏化的形成。Cav2.2通道在疼痛途径中的作用已经被广泛研究，但Cav2.3通道的作用仍然未得到充分探索。针对Cv2.2通道，Shao等

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24］

研究发现，氨基哌啶磺酰胺抑制剂以Cav2.2表达依赖性方式抑制CFA诱导的炎症性疼痛和SNL神经性疼痛。小野制药设计并合成了基于L-半胱氨酸的N型电压门控钙通道（voltage-gatedcalciumchannel，VGCC）阻滞剂，该化合物的口服给药（30mg/kg）在大鼠福尔马林实验和慢性神经压迫损伤神经性疼痛中表现出镇痛作用，但高剂量（100mg/kg）对心脏或运动功能没有影响。3.Cav3家族钙离子通道：Cav3家族钙离子通道又被称为T型钙离子通道，分布于丘脑、海马等脑区的神经元中，主要通过介导低阈值钙内流参与神经元的长期可塑性调控。该通道包括Cav3.1、Cav3.2和Cav3.33种亚型，其中Cav3.2是主要表达的T型通道亚型。Joksimovic等

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25］

的研究结果显示，注射去糖基化酶神经氨酸酶能显著逆转糖尿病小鼠痛觉过敏，但在Cav3.2基因敲除的小鼠中，注射去糖基化酶神经氨酸酶既不能逆转痛觉过敏，也不影响基础痛阈。这表明Cav3.2通道的糖基化是DPNP发生的重要分子机制之一。Cav3.2通道功能依赖于α₁亚基的翻译后修饰，高血糖环境可能促进Cav3.2通道的糖基化修饰，破坏外周神经钙稳态，成为DPNP痛觉过敏启动与维持的重要分子机制。由于通道蛋白向质膜的运输增加，重组系统中CaV3.2蛋白质增强了钙电流的天冬氨酸残基的翻译后糖基化

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26］

。初级传入神经元中的CaV3.2通道受到泛素化的影响，可调节通道细胞的表面密度。泛素特异性蛋白酶5（ubiquitinspecificpeptidase5，USP5）对它们的去泛素化导致电流密度增加超过2倍。USP5在神经病变、糖尿病疼痛和炎症疼痛中的上调可促进细胞膜中CaV3.2蛋白的稳定，同时伴随着钙电流幅度的升高，疼痛的信号传导也随之增强。高同型半胱氨酸也可能通过CaV3.2通道增强钙电流。通过细胞膜运输后，它能够激活蛋白激酶C、蛋白激酶C磷酸化通道，从而增强其在质膜中的表达。这种T型钙电流的增强可能导致伴随高同型半胱氨酸血症的外周糖尿病神经病变的发生

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。此外，Chang等

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28］

的研究结果显示，钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ过度活化、钙调磷酸酶功能抑制可能引起Cav3.2电流增强，促进外周和中枢敏化。说明Cav3.2通道的功能也受磷酸化影响。长期磷酸化失衡可能导致Cav3.2通道功能紊乱，导致神经元放电阈值降低和突触可塑性异常，加剧痛觉超敏。Uebele等

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29］

发现T型VGCC阻断剂TTA-A2可抑制急性疼痛和肠易激综合征的疼痛，然而，TTA-A2的口服给药会干扰正常小鼠的睡眠，但不会影响双重敲除Cav3.1和Cav3.3小鼠睡眠，表明其可能存在不良反应

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30］

。TTA-A2抑制背角表层的突触前T型VGCC，仅影响兴奋性突触传递。尽管针对慢性疼痛的疼痛治疗仍然未能满足需求，但考虑到Cav3亚型在神经递质释放、兴奋性和神经源性炎症中的重要作用，疼痛感受器中的Cav3.2仍是慢性疼痛的潜在靶点相对于CaV1.2，对糖尿病小鼠或患者的高血糖、氧化应激、晚期糖基化终末产物等影响Cav2.2或Cav3.2功能的具体机制研究较少，有待进一步补充。目前证据表明糖尿病状态可以改变钙离子通道功能、神经递质释放及痛觉阈值，但不同钙离子通道家族中的各种亚型在糖尿病痛性神经病变的发生机制方面的相对贡献及临床证据尚需进一步探究和补。三、钙离子通道调节剂在DPNP治疗中的应用1.DPNP初始治疗药物：DPNP患者的治疗以优先通过药物快速改善患者疼痛症状为主，而钙离子通道调节剂具有作用机制明确、疗效稳定且安全性较高等优势，在缓解DPNP患者神经病理性疼痛、改善患者生活质量方面发挥着不可替代的作用。普瑞巴林、加巴喷丁、美洛加巴林及克利加巴林被列为DPNP患者初始推荐用药

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31］

，其中普瑞巴林属于第2代钙离子通道调节剂，在DPNP治疗中的应用最广，主要通过与电压依赖性钙通道的α₂δ-1/α₂δ-2亚基结合，减少神经递质的释放，从而调节神经信号传递，减轻DPNP患者疼痛症状；加巴喷丁与普瑞巴林作用机制相似，均通过与电压门控钙通道的α

2δ辅助亚单位结合抑制钙离子内流，从而减少谷氨酸、去甲肾上腺素和P物质等兴奋性神经递质的释放，进而发挥镇痛作用。但Mayoral等

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32］

对普瑞巴林与加巴喷丁在治疗神经病理性疼痛方面的效果和安全性差异进行荟萃分析，结果发现，普瑞巴林在缓解神经病理性疼痛方面的效果优于加巴喷丁。此外，Tong等

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33］

也研究发现，与加巴喷丁相比，普瑞巴林在缓解疼痛方面的效果更佳。分析原因可能在于，普瑞巴林与α

2δ亚基的结合常数显著低于加巴喷丁，在相同血药浓度下，普瑞巴林能更充分占据靶点，更高效地抑制钙通道活性，从而更有效阻断疼痛信号传导。目前全国多中心的评价普瑞巴林缓释片用于缓解DPNP的临床研究正在进行。美洛加巴林和克利加巴林均为第三代钙离子通道调节剂，相较于普瑞巴林和加巴喷丁，美洛加巴林和克利加巴林均可选择性地与VGCC的α

2δ-1及α

2δ-2亚基结合，其对α

2δ-1亚基表现出更高、更具选择性的亲和力，且与α

2δ-1亚基的解离速度更慢，因而能够提供更加强效、持久的镇痛效果。美洛加巴林已在美国和亚洲多个国家和地区获批PDPN适应证

［

34］

。在亚洲进行的一项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照研究中，美洛加巴林（每日15、20、30mg）在PDPN患者中耐受性良好，且14周后平均每日疼痛评分（averagedailypainscore，ADPS）改善情况均显著优于安慰剂

［

35］

。在中国进行的一项Ⅲ期临床研究表明，美洛加巴林30mg/d治疗PDPN患者14周后ADPS相较基线变化与安慰剂组相比降低0.39（

P=0.0301）。苯磺酸克利加巴林是我国自主研发的第三代钙离子通道调节剂，也是首个获得中国食品卫生管理局批准用于治疗DPNP的钙离子通道调节剂

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36］

，在中国进行的一项Ⅲ期临床研究中，克利加巴林每日80mg能够更好地缓解PDPN患者的疼痛症状，且安全性和耐受性良好

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37］

。以上4种抗惊厥类药物常见的不良反应包括头晕、嗜睡、口干、恶心、呕吐、体重增加和外周水肿等，且仍需更多临床研究及长期随访数据，以进一步明确其在DPNP患者中的药代动力学特征、药物相互作用风险及远期耐受性。2.DPNP新型靶向治疗药物：尽管美洛加巴林和克利加巴林的应用使DPNP药物治疗在疗效和耐受性方面取得了显著进步，但临床中仍存在部分患者对此类钙离子通道调节剂应答不佳、长期用药后出现耐受性等问题。进一步研发具有全新作用机制、靶点更为精准的新型治疗药物仍是亟待解决的问题。目前，国外DPNP新型治疗药物主要为高选择性T型钙离子通道（Cav3.2）抑制剂和N型钙通道（Cav2.2）抑制剂。CBD3063是一种首创的、基于CRMP2的拟肽小分子，能够通过变构调节机制特异