抗结核药物临床试验治疗结局定义专家共识总结2026

抗结核药物临床试验治疗结局定义专家共识总结2026结核病作为全球重大公共卫生问题之一，其治疗效果的评估对控制疾病传播、新药研发、优化治疗方案，以及改善患者预后具有至关重要的意义。WHO和美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)，以及我国的国家药品监督管理局药品审评中心(CenterforDrugEvaluation，CDE)发布了一系列指导原则，在抗结核药物临床结局判断标准的制订方面提供了重要指导。随着新型抗结核药物的陆续出现和全口服短程方案的实行，以及抗结核新药研发模式的不断转变，现行技术指导原则中的一些情况已不再适应临床研发的现状和未来趋势。如短程方案不再划分强化期和巩固期，传统痰培养间隔期至少28d可能不适用于短程方案，Ⅱ至Ⅲ期无缝设计是否采用替代终点或临床终点等。另外，现行指导原则中对于一些情况如何评估还有待明确，如治疗好转而出现无痰时如何进行病原学评估，痰培养阳性但提示为非结核分枝杆菌(nontuberculousmycobacteria,NTM)时如何进行病原学评估等。在此背景下，本共识参考了WHO、美国FDA和我国CDE的相关定义，结合WHO2024年发布的《结核病治疗新方案证据生成指南》[1]，同时参考近年来重要的国际多中心抗结核药物临床试验采用的结局定义，探讨和提出适用于目前趋势和各种情况的抗结核药物临床试验治疗结局定义的中国专家建议，为我国结核病的临床研究提供参考。一、WHO、美国FDA和我国CDE对抗结核药物临床试验治疗结局的定义2021年，WHO在2013版《结核病定义和报告框架》[2]的基础上，发布了更新的《WHO结核病治疗结局定义》[3]，涵盖了治愈、完成治疗、治疗失败、死亡、失访、无法评估、治疗成功，以及持续性治疗成功等多种情况。这些定义不仅考虑了患者的病原学应答和治疗完成情况，还强调了治疗后的长期随访和生存状态。美国FDA在2013年和2022年发布了用于指导工业界的《抗肺结核药物研发指导原则》[4]。与WHO定义不同的是，其指导原则将治疗结局分为临床成功和临床失败两类。临床成功涵盖了包括完成治疗以外的病原学和临床双重应答。临床失败则包含了终止/更换治疗、疾病进展、失访、死亡等各种情况的不良结局。此外，我国CDE也在2020年发布了《抗肺结核药物临床试验技术指导原则》[5]，对治疗结局进行了明确的定义，特别是对治疗失败的具体情形进行了详细说明。二、临床试验中抗结核药物治疗结局的定义国际多中心抗结核临床研究如Nix-TB[6]、ZeNix[7]、TB-PRACTECAL[8]、STREAM[9,10]、end-TB[11]、BEAT-TB[12]等，在临床结局的定义上有共同点，也因目标人群和研究设计等的不同而在结局定义上各有特点。总结各项研究的共同点如下。1．以复合结局为主：多数研究整合细菌学(痰培养转阴、复阳)和临床事件(死亡、临床复发、方案调整、停药等)，全面评估疗效与安全性。2．包含随访期：多数研究终点评估时间窗设定在治疗结束后一段时间(如Nix-TB为治疗结束后6个月[6]，end-TB为治疗73周后[11]，TB-PRACTICAL为治疗72周后等[8])，以评估复发和远期失败的可能性。3．各种情况纳入考量：研究方案纳入一些不属于通常情况的评估方式，如end-TB考虑到在评估时间窗内出现无痰或污染，应如何判定临床结局[11]；TB-PRACTICAL考虑到根据基线药物敏感试验(以下简称药敏试验)进行治疗方案调整不属于治疗失败的范畴等[8]。同时，各项研究临床结局的设定也存在一些不同，如STREAM和TB-PRACTECAL包含非细菌学事件(如方案调整)[8,10]；end-TB纳入影像学评估[11]；Nix-TB和ZeNix更侧重细菌学失败[6,7]。在结局评估时间点方面，TB-PRACTECAL关注短期(8周)阴转率[8]；BEAT-TB可能侧重缩短疗程的可行性[12]。三、关于抗结核药物治疗临床试验结局定义的专家推荐意见根据以上内容，包含病原学评估和临床评估的复合结局已更多地成为抗结核药物治疗结局的定义方式。以下10条推荐意见中，第1至3条将从病原学评估的角度进行推荐阐述，第4至10条将从临床评估的角度进行推荐阐述。推荐意见1：痰培养阴转为至少间隔14d的2次痰培养结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)阴性；痰培养复阳为出现阴转后，再次出现至少间隔14d的2次痰培养MTB阳性。(强推荐)《WHO结核病治疗结局定义》对病原学转化的要求为至少间隔7d以上的2次痰培养连续阴性(痰培养阴转)或连续阳性(痰培养复阳)[3]，美国FDA《抗结核药物研发指导原则》则为间隔至少14d的3次痰培养连续阴性(痰培养阴转)或连续阳性(痰培养复阳)[4]。临床研究中也有使用至少间隔7或14d作为病原学转化的间隔时间，如Nix-TB和ZeNix研究使用至少7d的间隔期[6,7],BEAT-TB研究使用14d的间隔期[12]。有国内研究尤其是短程治疗研究已采用较短的间隔期，如一项利福平耐药结核病的创新性超短程、全口服、精准治疗，即BDLL方案中国人群应用研究中，采用间隔至少14d的2次痰培养MTB阴性作为病原学成功的标准[13]。本共识考虑兼顾短程和长程方案，建议将病原学转化评估的间隔定义为14d，同时不再建议对病原学应答的评估划分强化期和巩固期，仅对采集痰液标本间隔作了区分建议。一方面，短程方案治疗将是未来研究的主要类型，另一方面，即使是长程方案，强化期和巩固期均需评估病原学应答，强化期内或最多8个月内无病原学应答也通常提示治疗失败；而且两者均可使用至少间隔14d作为2次采样的评估时间间隔[14]。对于不同治疗周期的方案，建议的采痰间隔如下：6~9个月的短程治疗方案，每2~4周进行痰培养检测，采集痰液标本时间窗±1周；长程治疗方案则为强化期每4周进行痰培养检测，采集痰液标本时间窗±1周，巩固期每3个月进行痰培养，采集痰液标本时间窗±4周。推荐意见2：在治疗过程中随受试者病情好转，可能会出现某次访视无法咳出痰液的情况。如符合以下条件，可推定为本次访视痰培养阴性：至少出现1次痰培养MTB阴性后无痰，且存在肺结核影像学检查或临床症状/体征较基线改善的证据。(强推荐)考虑到无症状患者也有呼吸道存在MTB的可能性，故仍鼓励尽可能采用无创方式留取呼吸道样本。美国FDA的《抗肺结核药物研发指导原则》和我国CDE的《抗肺结核药物临床试验技术指导原则》均提到，需考虑治疗过程中某些阶段随疾病好转，可能会出现因无痰而无法评估痰菌阴转的情况[4,5]。这需要在方案中提前明确处理方式，但暂无明确的推荐建议。《抗菌药物临床试验技术指导原则》明确提到：如果没有合适的标本或收集标本会给患者带来明显不适时，则不需要获取治疗后的标本[15]。同时，在评估细菌清除时，这种情况被定义为"假定清除"，等同于"清除"。本共识建议在抗结核新药的临床研究中，也可参考《抗菌药物临床试验技术指导原则》，认为无痰在满足了一定的临床评估条件后，可认为是痰培养阴性和治疗良好的表现之一。在多项临床研究中有相似的处理，如Nix-TB和ZeNix研究中提到：在访视中出现无痰，如治疗反应良好，则该次访视可评估为痰培养阴性[6,7]。一般而言，无痰相当于阴性(良好)的痰培养结果；STREAM研究中提到，受试者无痰，且有痰时的最后一次访视痰培养阴性时，记为良性结局[10]。end-TB研究中提到，如果受试者在末次访视时间窗内无痰培养采样结果，或痰培养报告实验室污染；且最近一次痰培养结果为阴性；且细菌学、影像学、临床症状三方面均反应良好，可评估为主要终点良好结局[11]。国内的TB-TRUST、INSPIRE-TB研究也提到，在终点评估时，如评估时间窗内因无法咳出痰而无法评估痰液样本，在无不良结局发生和评估时间窗之前已阴转的基础上，可评估为良好结局[16,17]。推荐意见3：痰培养阳性但证实为单纯NTM感染，不宜评估为痰培养MTB阳性或阴性，建议将此次痰培养结果按"无效"处理。(强推荐)根据《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南(2020年版)》，NTM病的发病率和患病率在一些国家和地区呈增长趋势，我国历次结核病流行病学调查资料显示，NTM的分离率由1979年的4.3%升至2000年的11.1%，到2010年为22.9%，反映了我国的NTM病发生率呈明显上升态势[18]。NTM与MTB混合感染率的数据不多，我国一项837例疑似耐多药结核病(multidrugresistanttuberculosis，MDR-TB)患者的研究中，混合感染率为2.6%~3%[19]。在抗结核的临床研究中，NTM与MTB的鉴别至关重要，因两者的治疗策略差异显著。主要研究(如Nix-TB、TB-PRACTECAL、end-TB)通常通过以下方法降低NTM混杂风险：微生物学筛查，通过分子检测(如基因测序、MTB培养物滤液蛋白64抗原检测)确认MTB感染，排除NTM阳性病例；动态监测，治疗期间定期进行痰培养和NTM菌种鉴定，以识别新发或潜在的NTM感染[6,8,11]。在疗效评估中，需排除NTM阳性病例或进行亚组分析，以明确试验药物对MTB感染的效果。如在Nix-TB研究中，明确规定如出现痰培养阳性，菌种鉴定为单纯NTM感染，宜处理为痰培养污染[6]。推荐意见4：如果评价联合方案，短程方案永久性增加、替换1种或以上药物，长程方案永久性增加、替换2种或以上药物，为治疗失败；同类药物的替换不属于该范畴。(强推荐)如果评价试验单药，则建议研究方案明确规定允许的药物调整范围，以减少背景药物更换对评价试验单药的影响。根据基线药敏试验结果调整药物不属于治疗失败。2013版WHO《结核病定义和报告框架》和2020年我国CDE的《抗肺结核药物临床试验技术指导原则》提到永久性更换2种药物即为治疗失败[2,5]。《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)》则提到永久性更换2种以上药物即为治疗失败[20]。2021年WHO更新的《WHO结核病治疗结局定义》与2022年美国FDA的《抗结核药物研发指导原则》删除了对药物种类的限制[3,4]。多项临床研究也有类似考量。同时，评估联合方案与评估试验单药应采用不同的方式，前者作为整体方案，应着重限制更换药物的数量，以评估整体方案的有效性和安全性；后者评估试验单药，则建议研究方案明确规定允许的药物调整范围，以减少背景药物更换对评价试验单药的影响。考虑到短程方案和长程方案的不同，建议评价联合方案时，短程方案增加、替换1种或以上药物，长程方案增加、替换2种或以上药物，则评估为治疗失败。如end-TB研究组、ZeNix研究组、TB-PRACTECAL研究组永久变更1种药物，STREAM研究组、end-TB对照组、TB-PRACTECAL对照组则要求变更2种或以上药物，则评估为治疗失败[7,8,10,11]。变更药物的原因包括但不限于不良反应无法耐受、出现获得性耐药、缺乏有效的治疗应答等。同类药物之间的调整不属于该范畴，如左氧氟沙星更换为莫西沙星，利奈唑胺更换为康替唑胺等。如临床试验方案中需规定药物调整可允许的范围，可参考该条推荐意见，超过方案允许的药物调整则应归为治疗失败。根据基线药敏试验结果而调整用药，不属于治疗失败。WHO在《耐药结核病整合指南(2022年更新版)》中强调，基线药敏试验是制订个体化治疗方案的必要步骤，并根据结果调整药物是标准临床实践，而非失败[21]。《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)》指出，根据药敏试验结果调整方案属于合理治疗策略[20]。当原方案与此后的多次药敏试验结果明显不一致，且经治疗后效果不佳但未达治疗失败标准时，应调整治疗方案。此外，2021版《中国结核病防治工作技术指南》明确将"药敏结果提示耐药"列为治疗方案调整的合理指征。临床研究例如TB-PRACTECAL也提到，根据基线药敏试验进行的方案调整不算作不良结局[22]。推荐意见5：以下原因可与不良结局相关，缺乏治疗有效的反应、出现获得性耐药、不能耐受药物不良反应、依从性差、超出方案允许的治疗期延长、失访、出现病原学和(或)临床复发等。(强推荐)2021年《WHO结核病治疗结局定义》指出，缺乏临床反应或病原学反应则评估为治疗失败[3]。2021年之前WHO发布的治疗结局定义则对缺乏临床或病原学反应的评估时间提出更具体的要求：强化治疗阶段结束时仍未转阴提示，患者在该方案所规定的强化治疗阶段的最大时限内未转阴[2]。获得性耐药是指在抗结核治疗过程中，由于药物使用不当或治疗中断等原因导致的耐药现象。获得性耐药是治疗失败的重要原因之一。《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》指出，出现获得性耐药导致不得不终止治疗方案或永久更换2种以上药物，应归为治疗失败[23]。2013版《结核病定义和报告框架》指出，出现对氟喹诺酮或二代注射剂的获得性耐药而需终止或更换2种以上药物，为治疗失败[2]。2021年《WHO结核病治疗结局定义》删减了对治疗终止或永久性改变方案的原因列举，使得在出现各种情况时的判别更包容和灵活；但同时指出，在治疗方案中检测出对药物的额外耐药性是治疗失败的证据[3]。耐药性的增强通常会导致细菌学转化失败。药敏试验对于在基线和治疗过程中监测耐药性至关重要，特别是对于核心药物(如耐多药/利福平耐药结核病的氟喹诺酮类药物)，对于A组和B组中的其他新药(如贝达喹啉)或再利用药物(如利奈唑胺和氯法齐明)也同样重要。根据多项国际和中国指南及临床研究，因药物不良反应导致治疗终止或永久性调整方案明确属于抗结核治疗失败。这一分类综合考虑了治疗方案的完整性和患者的安全性。2021年《WHO结核病治疗结局定义》指出，治疗方案中的一个或多个药物出现药物不良反应，是导致治疗终止或治疗方案变更的常见原因[3]。然而，仅更换治疗方案中的一个药物不应被视为治疗方案的变更，而应根据标准化或个体化的治疗方案来定义治疗方案的变更。对于采用标准化治疗方案的患者，治疗方案的变更意味着整个治疗方案的改变；相反，对于采用个体化治疗方案的患者，治疗方案的变更意味着治疗方案中至少两种药物的变更。南非卫生部指南(2023年)明确指出治疗失败的定义包括"因不良反应需终止治疗或永久更换方案[24]。WHO和国内相关指南均强调了依从性管理的重要性，但并非直接将依从性差定义为治疗失败[2,3,5]。这些指南更多是关于如何提高依从性，而不是分类失败。当依从性差导致以下情况时，则会直接或间接关系到治疗失败的判定。1．治疗中断≥2个月：在《WHO结核病治疗结局定义》中被归为"失访"[3]。事实上，即使受试者在连续中断治疗2个月后恢复用药，也相当于重新开始治疗，多个指南将其归为治疗失败。2．依从性不足导致缺乏治疗有效的反应：缺乏方案定义的病原学或临床治疗反应，则归为失败。3．依从性不足引发耐药或复发：未规律服药导致耐药菌产生或细菌学复阳，需更换方案。因此，依从性不足导致的治疗终止或方案调整被广泛视为抗结核治疗失败的组成部分，但并非直接定义依从性不足为治疗失败。WHO在2021年之前的指南虽未直接提及如何评估治疗期延长，但可能间接反映治疗方案效果不足或耐药风险增加[2]。与之对应的为指南对治疗失败具体原因的列举：在强化期结束时未实现细菌学转阴(如痰培养持续阳性)或在继续期出现细菌学复阳或新发耐药(如氟喹诺酮或二线注射药物耐药)，则归为治疗失败。TB-PRACTECAL研究中，不良结局包括死亡、治疗失败、停药、失访及复发，以及在108周随访结束时仍在治疗(如因耐药或复发需延长)等[8]。STREAM研究对于治疗期延长的规定：除补足缺失剂量(最多8周)外，若治疗延长超出计划的治疗周期，则评估为不良结局[10]。BEAT-TB试验采用改良WHO结局分类，新增"治疗后复发"和"持续治疗成功"类别，提示在随访期仍在治疗将不能归为"持续治疗成功"[12]。TB-TRUST研究规定：除补足缺失剂量(最多8周)，或任何原因延长不超过14d之外，超出计划的治疗周期均评估为不良结局[17]。多个指南、共识均指出，在随访期出现与基线MTB相同菌株的再次感染或活动性肺结核重新出现，均评估为治疗失败。如美国FDA2022年《抗结核药物研发指导原则》指出，在治疗期间发生方案中定义的肺部病变临床进展，或在随访期间活动性结核的症状或体征(包括影像学表现)与基线相比加重，导致重启抗结核药物治疗，或在到达研究规定的时间点前未能维持痰培养阴性的状态，均被认为属于治疗失败[4]。根据最新的《WHO结核病指南：模块4治疗和护理》，重新检测到MTB或重新出现活动性结核分为复发(原病灶再活动)和再感染两类，前者需调整治疗方案并延长疗程[12]。多项国际多中心临床研究将复发评估为治疗失败，如BEAT-TB、TB-PRACTECAL、Nix-TB、ZeNix等[6,7,8,12]。国内临床研究也明确将病原学或临床复发评估为治疗失败，如MDR-Chin研究[25]、SAEL-MDR研究[26]等，详细定义了病原学或临床复发的各种情形。推荐意见6：在抗结核研究中，失访是否导致不良结局需结合其发生阶段(治疗期或随访期)，以及患者关键指标(痰培养、影像学、症状/体征)综合判断。治疗期失访指在规定的抗结核疗程完成前无法取得联系，不论失访前病原学或临床反应如何，均视为不良结局。随访期失访指患者在完成抗结核疗程后，未按规定参与疗效监测(如复发评估)。其是否归为不良结局需根据治疗结束时的疗效及失访对复发判断的影响判定：如果治疗期为良好结局，且随访期失访前有病原学和(或)临床反应良好的依据，则仍归为随访期良好结局。(强推荐)各指南共识和临床研究对于失访的定义和结局分类存在一些差别。如2021年《WHO结核病治疗结局定义》仅评估治疗期临床结局，将治疗期内连续中断治疗2个月定义为失访，并明确归为不良结局，该定义未评估随访期失访的情况[3]；美国FDA《抗结核药物研发指导原则》未将失访列为独立的治疗结局，但失访影响到治疗期和随访期的疗效和复发判断，因此可理解为失访归为不良结局[4]。临床研究也有对失访的不同处理，一些研究为了减少偏倚，或需评估随访期内复发情况，将所有失访归为不良结局，如TB-PRACTECAL[8]、Nix-TB研究[6]。另一些研究考虑到治疗期和随访期的区分，以及失访前病原学/临床反应，如STREAM研究，随访期失访前的最后2次痰培养为阴性，则不归为不良结局[10]；BEAT-TB研究，随访期失访前的最后一次痰培养为阴性，则不归为不良结局[12]。推荐意见7：在治疗终点进行结局判断时，如果无法获得痰培养结果，建议将临床综合评估(包括且不限于病原学、影像学、临床症状/体征资料)作为是否达成良好结局的依据。(强推荐)抗结核药物治疗结局的考量，应在纳入临床结局的情况下，侧重细菌学要求。如良性结局需在此前未发生不良结局证据的情况下(此处均为临床结局，包括治疗终止、永久更换方案、死亡、失访等)，出现细菌学良好结局。参考WHO和美国FDA指南，细菌学良好结局可定义为间隔一定时间的最后2次或3次痰培养阴性。国内一些研究如INSPIRE-TB、TB-TRUST采用最后3个月内或最后6周内的最后2次痰培养作为判断是否达细菌学良好结局的标准[16,17]，且在最后3个月内或最后6周内的时间窗内无痰时，可结合病原学、临床资料等进行综合评估。本共识建议综合指南和多项研究，采用治疗结局评估时间窗的最后2次痰培养作为判断是否达成良好结局的依据。具体而言，如果此前未被归为不良结局(治疗终止或永久更换方案、死亡、失访等)，且治疗结局评估时间窗内最后2次间隔至少14d的痰培养MTB阴性，则评估为良好结局。如果此前未被归为不良结局(治疗终止或永久更换方案、死亡、失访等)，但缺乏治疗结局评估时间窗内最后2次间隔至少14d的痰培养阴性结果，则需综合考量病原学、影像学和临床症状/体征，来评定是否归为良好结局。无法获得痰培养结果通常指因未访视、未采集痰液标本、未检测、标本污染等情况而无法获得该次结果。因受试者病情好转无法咳出痰液标本，经评估可等同于该次痰培养阴性的情况不属于无法获得痰培养结果。推荐意见8：建议新增"持续治疗成功"作为临床结局之一，用于评估治疗结束时取得治疗成功的受试者的长期疾病转归状态。(强推荐)WHO2021年新增"持续治疗成功"作为治疗结局之一[3]，强调需在治疗结束后6~12个月评估无复发，从另一方面提示了在随访期仍在治疗(如复发)，则不能评估为"持续治疗成功"。此条推荐意见与推荐意见5中，将随访期结束时仍在治疗、特定时间点仍在治疗作为不良结局，从不同角度佐证了对肺结核治疗结束后长期疾病转归状态的关注。推荐意见9：不建议将"无法评估"作为独立的治疗结局，"无法评估"通常与数据缺失相关，在治疗结束时评估应归为不良结局，在随访结局判定时，代表将无法达到"持续治疗成功"标准。(强推荐)在抗结核治疗的研究中，"无法评估的临床结局"指患者未被归类为任何明确的治疗结局(如治愈、治疗失败、死亡等)，通常由于最后访视中数据缺失、转诊后失访或未完成随访导致。2021年《WHO结核病治疗结局定义》强调统一药物敏感结核病与耐药结核病的结局分类，并引入"持续治疗成功"概念[3]。需在治疗后6~12个月进行2次评估，若此时患者失访或数据缺失导致无法评估，则会影响最终临床结局归类。在临床研究中，有些情况被定义为无法评估，如STREAM研究规定：治疗方案调整前未被判定为不良结局，且最后2次痰培养阴性，将被判定为无法评估[10]。TB-PRACTECAL研究规定，无法评估的受试者指转诊至其他机构未报告结果、未完成随访或数据缺失的患者，将归为不良结局[8]。end-TB研究参考WHO的定义，治疗结束时未分配结局的患者归为"未评估"，但在随访期进行评估时仍会最终无法达到良好结局[11]。在有些研究中，即使无法评估的临床结局不归为不良结局，但也将被排除出治疗结局分析，如MDR-Chin研究[25]、SEAL-MDR研究[26]等。综合各个指南共识和临床研究的定义，无法评估大多与数据缺失有关，在治疗/研