医药行业小核酸风口之上系列：小核酸临床与商业双兑现MNC持续加码

目录MNC小核酸管线全面覆盖心血管、慢性乙肝、神经系统疾病 3跨国药企加码心血管小核酸：从LDL到多维风险管理 5心血管疾病负担沉重，清除LDL是心血管疾病核心预防策略 5PCSK9抑制剂提升LDL清除效率，诺华英克司兰完成临床与商业双重验证 6礼来与诺华加速卡位Lp(a)，填补PCSK9抑制剂治疗盲区 9小核酸拓展高血压、肾病、甘油三酯赛道，多重高危因素仍待突破 10小核酸向慢病源头延伸：礼来与诺和诺德积极布局小核酸减肥药物 15小核酸加速推进慢性乙肝功能性治愈 20乙肝药物市场亟待开发 20慢性乙肝现有疗法局限，小核酸迎来战略机遇 20GSKBepirovirsen商业化临近，小核酸功能性治愈慢性乙肝路径加速明确 22靶向中枢神经系统的AOC药物有望成为MNC重点布局的下一核心方向 24投资建议 26风险提示 27插图目录 28MNC经系统疾病MNC图1：全球市值药企核心小核酸管线 ClinicalT；诺华官网；礼来官网；罗氏官网；GSK官网；诺和诺德官网；阿斯利康官网；Pubmed；国联民生证券研究所在心血管领域，诺华PCSK9抑制剂英克司兰展示出不弱于PCSK9单抗的降LDL-CLp(aB诺和诺德分别达成代谢领域的小核酸合作，已经开始布局。随着肥胖靶点INHBEALK7GRB14GYS2传染病领域，以GSK的bepirovirsen为代表，有望推动慢性乙肝逐步进入功能性治愈新时代。其II力的慢乙功能性治愈效果，GSK于年初宣布bepirovirsen在III期临床试验已经LDL管理LDL防策略2021（负担最重的慢性病之一，位居全球死亡原因榜首。全球心血管药物市场规模在2024–20251500–1600GMI20342149（3（状态诱发因素冠状动脉（心脏）脑动脉（大脑）外周动脉(下肢)斑块形成状态诱发因素冠状动脉（心脏）脑动脉（大脑）外周动脉(下肢)斑块形成高血压、糖尿病、慢性肾病、吸烟、遗传、肥胖、高脂饮食等1、（早期）劳力性心绞痛2、（晚期）心衰1、（早期）头晕2、（晚期）痴呆、情绪变化间歇性跛行斑块破裂高血压、吸烟、感染、剧烈运动等心源性死亡、非致死心梗、不稳定性心绞痛、心梗后心衰致死与非致死脑梗、短暂性脑缺血发作坏疽后截肢中国心血管病一级预防指南基层版》；国联民生证券研究所整理（LDL其主要成分是（LDL-C）在疾病状态下，如家族性高胆固醇血症、糖尿病、肾衰竭等，血液LDL水平增加，将造成动脉粥样硬化斑块形成及心血管疾病风险。在人体内，肝脏负责血液LDL的清除（图4）：血液流经肝窦，LDLLDLPCSK9抑制剂提升LDLHMGCR，LDLLDLRLDL。图3：动脉粥样硬化斑块示意图 图4：肝脏负责降解LDL CLINIC；国生证研所理 JansenH,VerhoevenA,SijbrandsE，JLipid2002;43(9):1352-1362；国联民生证券研究所整理然而，他汀类药物降LDL效率有限。他汀类药物会同时增加PCSK9水平，而PCSK9可以促进LDLR降解，限制肝脏清除脂蛋白（如LDL）。PCSK9（88%）。由此可见，PCSK9较为具有代表性。PCSK9siRNAGalNacPCSK92025英克司兰11.9859%（5）。图5：PCSK9靶向小核酸英克司兰销售额逐年攀升 MichaelJ.Wilkinson,JAmHeartAssoc.2024;13(6):e032031;诺华年报；国联民生证券研究所整理2020年III期临床研究显示，对于动脉粥样硬化性心血管疾病患者，英克司LDL-C（67），管疾病风险。1、90、270、45090LDL-CLDL-CC50mg/dl（7）。根据《中国心血管病一级预防指南》，对于糖尿LDL-C70100mg/dl。因此，英克司兰可能具有非常广泛的获益患者。202411IIIASCVD46.5LDL-C图6：英克司兰+他汀综合降幅达到53.8% 图7：英克司兰+他汀LDL-C终点水平接近50mg/dl RayKK,WrightRS,KallendD,etal.NEnglJMed.2020;382(16):1507-1519；国联民生证券研究所

RayKK,WrightRS,KallendD,etal.NEnglJMed.2020;382(16):1507-1519；国联民生证券研究所图8：英克司兰单药可有效降低LDL-C TaubPR,GutierrezA,WewersD,etal.JAmCollCardiol.2025;86(3):196-208；国联民生证券研究所的潜质，ORION-9ORION-10ORION-11III（ORION-ASCVD（ORION-10ASCVD（ORION-MACE26%MACE（9）。相比于PCSK9单抗，英克司兰核心优势是其依从性良好，目前诺华正开展用于全面评估英克司兰对MACE事件的一级预防和二级预防潜力的III期临床研究，未来三年，这些III期临床试验或将陆续读出。英克司兰(Leqivo) 依洛尤抗（Repatha）企业英克司兰(Leqivo) 依洛尤抗（Repatha）企业诺华安进23-25年销售额1.23/7.54/11.98(亿美元)16.35/22.22/30.16（亿美元）药物类型siRNA单抗存储温度常温2-8℃给药方式皮下注射皮下注射价格中国医保价：2790元/针美国官方定价：3587.73美元/针中国医保价：283.8元/针美国官方定价：239美元/月关键III期临床ORION-10FOURIER入组人群ASCVD经治患者：ASCVD经治患者：英克司兰+他汀(n=776)vs安慰剂+他汀（n=779）单抗(n=13784)vs安慰剂（n=13780）给药剂量284mg，第1天、第9天注射一次，后续每6个月注射1次140mg每2周一次或420mg每月一次LDL-C变化经时间校正的综合降幅较基线下降53.8%；第510天LDL-C从约105mg/dL降至约51mg/dL第42个月时，LDL-C较基线降低54%，用药1个月后，从92mg/dL降至30mg/dL，并维持在该水平。副作用*与安慰剂比较注射部位反应轻微上升：2.6%vs0.9%，支气管炎率轻微上升：5.9%vs3.9%，注射部位反应轻微上升：2.1%vs1.6%，主要心血管不良事件（MACE）ORION-9/10/11合并分析：共3655例病人，英克司兰显著降低26%MACE风险。独立分析显示英克司兰对心梗、脑梗事件有改善趋势，但不具有临床统计学意义的显著性差异FOURIER：能显著减少心梗、脑梗、血运重建事件发生；对于不稳定型心绞痛、心血管死亡、心衰加重住院、全因死亡等事件发生率有改善趋势，不具有临床统计学意义的显著性差异RayKK,WrightRS,Kallendetal.NEnglJMed.2020;382(16):1507-1519；SabatineMS,GiuglianoRP,KeechAC,etal.NEnglJMed.2017;376(18):1713-1722；国联民生证券研究所整理)，填补PCSK9图10：Lp(a)结构及功能示意图 NordestgaardBG,LangstedALipoprotein(a)andcardiovasculardisease.Lancet2024Sep28;404(10459):1255-1264；生证券研究所整理礼来Lepodisiran（siRNA）与诺华Pelacarsen（ASO）都是靶向Apo(a)降低Lp(a)水平的小核酸药物，并已进入三期临床试验。LepodisiranII93.9%，疗效较优。Pelacarsen的II期临床数据表现略逊一筹：20mg，一周一次皮下注射，六个月给药Lp(a)水平降幅80%。Zilebesiran高血压是诱发动脉粥样硬化斑块形成、破裂，引起心源性猝死、非致死性心（13）。2025115/75mmHg的范围内（11），10mmHg，或舒张压每降低5mmg10%~1535%20%，40%WHO1430–792.7IIIRAAS图11：血压变化示意图 国家基层高血压防治管理指南2025版》；Britannica官网；国联民生证券研究所整理目前的降压药需每日服药，高血压患者不能每日按时服药也是血压上升对人体造成损害重要因素。小核酸药物具有长时程疗效，有望形成差异化优势。在靶向的小核酸药物研发领域，罗氏的zilebesiran已率先推进至临床III心衰等严重临床事件的预防功效。KARDIA-1、KARDIA-2、KARDIA-3为三项关于zilebesiran的II期临床研究（图11）：KARDIA-1结果显示，zilebesiran单药在轻中度高血压人群中实现有效降压，300mg剂量单针注射3个月后，诊室收缩压降低12.0mmHg，同时24小时动态平均SBP降低16.7mmHg，至第6个月，仍然具备显著降压的效果。KARDIA-2探索了zilebesiran联用基础降压药的临床疗效，结果提示zilebesiran与利尿剂联用可以实现较好的降压效果。KARDIA-3主要招募对象为心血管疾病高风险人群或患者，zilebesiran相较于安慰剂的降压功效未达到临床统计学差异，但在使用利尿剂与基础诊室收缩压大于140mmHg的优势人群中，降压效果大幅度增加。罗氏Zilebesiran-皮下注射siRNA临床研究II期：KARDIA-1（偏机制）II期：KARDIA-2（偏临床运用）II期：KARDIA-3（偏临床运用）入组人群罗氏Zilebesiran-皮下注射siRNA临床研究II期：KARDIA-1（偏机制）II期：KARDIA-2（偏临床运用）II期：KARDIA-3（偏临床运用）入组人群18–75≤2135~160mmHg18–751–2155~180mmHgASCVD及相关高风险人群，且在2–4种降压药基础上仍未控的高血压患者；白天动态平均收缩压：130~170mmHg诊室收缩压：140~170mmHg肾功能eGFR>30mL/min/1.73m2血清钾<=5mmol/LeGFR>30mL/min/1.73m2血清钾<=5mmol/LeGFR>=45mL/min/1.73m2排除人群继发性高血压、体位性低血压继发性高血压、体位性低血压、症状性心力衰竭、糖尿病患者未披露给药剂量（siRNA针,口服液每日服用）安慰剂；150mg；300mg；600mg600mg或安慰剂+吲达帕胺（利尿）600mg或安慰剂+氨氯地平600mg或安慰剂+奥美沙坦安慰剂；300mg；600mg诊室收缩压变化（第3个月）与安慰剂组的LSM差值：150mg：−9.6mmHg（P<.001）300mg：−12.0mmHg（P<.001）600mg：−9.1mmHg（P<.001）与安慰剂组的LSM差值：600mg18.5mm Hg(P<.001)600mg10.2mm Hg(P<.001)600mg+奥美沙坦:−6.7mm Hg(P<.001)校正后与安慰剂组的均值差异：300mg：−5.0mmHg（P=0.04）600mg：−3.3mmHg（P=0.18）诊室收缩压变化（第6个月）与安慰剂组的LSM差值：150mg：−7.5mmHg（P<.001）300mg：−10.5mmHg（P<.001）600mg：−10.2mmHg（P<.001）未披露校正后与安慰剂组的均值差异：300mg：−3.9mmHg600mg：−3.6mmHg24小时动态平均SBP变化（第3个月）与安慰剂组的LSM差值：150mg：−14.1mmHg（P<.001）300mg：−16.7mmHg（P<.001）600mg：−15.7mmHg（P<.001）与安慰剂组的LSM差值：600mg+吲达帕胺:−12.1mm Hg(P<.001)600mg9.7mm HgP<.001)600mg4.5mm HgP=.018)校正后与安慰剂组的均值差异：300mg：−3.6mmHg600mg：−2.6mmHg24小时动态平均SBP变化（第6个月）与安慰剂组的LSM差值：150mg：-11.1mmHg（P<.001）300mg：−14.5mmHg（P<.001）600mg：−14.2mmHg（P<.001）未披露校正后与安慰剂组的均值差异：300mg：−5.5mmHg600mg：−7.4mmHg副作用高钾：5%(siRNA)vs1siRNA)vs11%(siRNA)vs0(高钾：5.5%(siRNA)vs1.8%(安慰剂)低血压：4.3%(siRNA)vs2.14.9%(siRNA)vs1.5%(安慰剂)血管性水肿：未报道高钾：6.5siRNA)vs4.5vs3.4急性肾衰竭:未报道BakrisGLSaxenaM,GuptaAetal.JAMA2024;331(9):740–749；DesaiASKarnsBadarieneetal.JAMA2025;334(1):46–55；2025罗氏Sefaxersen有望重塑IgA肾病治疗格局，关注2026年III期数据读出202320CKD7.881483/4生的高危因素（13）。IgA肾病是慢性肾病的主要诱发因素之一，新近20年随访研究显示近80%患者在诊断的20年内恶化至尿毒症。IgAB13），诺华小分子药伊普可泮特异性抑制靶向BIgA（图14），体现出良好的市场放量趋势。伊普可泮的临床见效与商业表现上的双重验BIgAASOSefaxersenB（13II624UPCR40%，疗效接近诺华的已上市同靶点小分子伊普可泮（1314）。图13：Sefaxersen靶向补体B因子治疗IgA肾病 Caravaca-FontanF,PragaM.KidneyInt.2026;109(3):438-441，国联民生证券研究所罗氏Sefaxersen 诺华伊普罗氏Sefaxersen 诺华伊普泮（Fabhalta）阶段III期上市23-25年销售额-0/1.7/5.05（亿美元）药物类型皮下注射ASO口服小分子代表性临床研究IIa期：单臂研究III期：APPLAUSE-IgAN入组人群IgA肾病经治患者（24-Hr蛋白尿>=1.5g/day）：Sefaxersen+基础治疗(n=23)IgA肾病经治患者（24-HrUPCR>=1）：伊普可泮+基础治疗(n=125)vs安慰剂+基础治疗（n=125）给药剂量70mg，4周1次，持续24周200mg，1天2次，持续2年24-HrUPCR变化第29周时，较基线下降40%第9个月时，相较于安慰剂，经时间校正的综合降幅较基线下降38.3%（P<0.001）副作用绝大多数不良事件为轻度，未导致停药或死亡，无感染风险信号，仅观察到可逆性轻度ALT升高SAE略有增加：伊普可泮组vs.安慰剂组：8.1%vs5.0%Sean&Hladunewich,etal.Kidneyinternational.109.10.1016/j.kint.2025.11.017；PerkovicBarrattRovinB,etal.NEnglJMed.2025;392(6):531-543；国联民生证券研究所整理ANGPTL3ANGPTL3VLDLANGPTL3VLDLsolbinsiranANGPTL3GalNacsiRNA期临床研究表明solbinsiran具备较好降脂疗效：400mg组在入组后Day0与Day9018016.8HDL25%、ApoB14%，至第270诺华从舶望购买的同类药品BW-00112目前也处于II期临床试验阶段。图15：靶向ANGPTL3促进血液甘油三酯降解 Wang,Y.Int.J.Mol.Sci.2025,26,9910；国联民生证券研究所肥胖是引起高血压与2型糖尿病的主要风险因素之一，2（life靶向INHBE或ALK7的siRNA减肥药物在临床初步见效，在保证减肥疗效的同时可以减少肌肉流失。ArrowheadINHBEALK7ArrowheadINHBEALK7ARO-INHBE的400mg组能够降低血清中高达85%的ActivinE。ARO-INHBE精准减脂：脂肪平均减少9.9%，肝脏脂肪减少幅度高达38.6%。增肌潜力：ARO-INHBE（Leantissue）3.6解决GLP-1图16：ARO-INHBE能够降低高达85%的ActivinE Arrowhead官网，国联民生证券研究所图17：ARO-INHBE能够实现减肥增肌的效果Arrowhead官网，国联民生证券研究所重复剂量的ARO-INHBE能够强化减肥的力度，安慰剂调整后的内脏脂肪平均减少至15.6%。图18：重复剂量的ARO-INHBE能够强化减肥效果ArrowheadArrowheadARO-INHBE249.4泊肽单药组（4.8%）更快的减重速度。图19：ARO-INHBE联用礼来的替尔泊肽备协同效应 Arrowhead官网，国联民生证券研究所Arrowhead另外一个小核酸药物ARO-ALK7用药方案：间隔三个月之后再打一针，第八周评估注射一针的效果。结果显示出ARO-ALK7能够降低ALK7mRNA水平，在200mg剂量组平均降幅高达88%，这证实了Arrowhead的TRiM平台能够抑制脂肪细胞的基因表达。单次注射ARO-ALK7后内脏脂肪量迅速减少，以安慰剂作为对照调整后的降幅高达14.1%。图20：ARO-ALK7能够有效降低ALK7mRNA水平 图21：ARO-ALK7降低内脏脂肪量高达14.1% Arrowhead官，民生券究所 Arrowhead官，民生券究所lifeWVE-007WVE-007INLIGHT240mg9.4%（p=0.02），4.53.2%（p=0.01）GLP-1图22：WVE-007的1期INLIGHT临床试验设计Wavelife公司官网，国联民生证券研究所WaveLife公司比较了WVE-007和司美格鲁肽以及礼来的ActRIIA/B单抗的疗效。单次使用WVE-007药物后，人体成分得到了改善，脂肪量减少的情况与使用GLP-1药物的效果相似，且未出现肌肉量减少的情况。图23：WVE-007和司美格鲁肽以及礼来的ActRIIA/B单抗对比Wavelife公司官网，国联民生证券研究所GLP-1：20251112亿美金买中国的圣因生物，半年一针的LEAD平台，共同推进代谢性疾病候选药物开发；2024910lncRNA2025828ReplicateBioscience签署了一份价值高达5.5亿美元的多年期研究协议。这项里程碑式的ReplicateRNA（srRNA）技术，共同开发针对2MNC小核酸加速推进慢性乙肝功能性治愈GSKASO药物bepirovirsenIII24HBVDNAHBeAgHBsAgGastroHepAdvances20242.57-2.91110中国更是乙肝大国，据《慢性乙型肝炎防治指南(202286005%~10%发展成慢25%~30%和90%将发展成慢性乙肝。功能性治愈领域长期未能突破的难题。项目HBeAg阳性慢性感染（慢性HBV携带状态）HBeAg阳性慢性乙型肝炎（免疫活动期）HBeAg阴性慢性HBV感染项目HBeAg阳性慢性感染（慢性HBV携带状态）HBeAg阳性慢性乙型肝炎（免疫活动期）HBeAg阴性慢性HBV感染（免疫控制期）HBeAg阴性慢性乙型肝炎（再活动期）乙肝表面抗原HBsAg>1x10e4IU/ml+<1x10e3IU/ml+乙肝e抗原HBeAg++--乙肝DNA>2x10e7IU/ml+-+谷丙转氨酶<30U/L(男)；19U/L(女)持续或反复升高<30U/L(男)；19U/L(女)持续或反复升高肝脏病理无明显炎症坏死和纤维化有明显炎症坏死和/或纤维化无或仅有轻度炎症，可有不同程度的纤维化有明显炎症坏死和/或纤维化尤红等，《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版)》；胡鹏等《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》；国联民生证券研究所整理慢性乙肝发展可以简单划分为四个阶段。初期（慢性HBV携带状态），HBV进入人体后，通过特异性识别肝细胞表面的受体NTCP进入细胞，搭建病毒工厂cccDNA，制造大量HBV亚病毒颗粒、HBeAg、新生HBV释放至血液，此外，HBV复制时还可将DNA整合至宿主基因组，逃逸免疫细胞监控。随后，在HBV抗原（HBsAg与HBeAg）的刺激下，机体免疫系统逐渐激活（免疫活动期DNA应也会导致肝脏转氨酶开始上升，并出现炎症坏死或纤维化。HBV（再活动期），HBVDNAcccDNA图25：HBV感染肝脏，复制扩增、制造HBV亚病毒颗粒、HBeAg释放至血液 ShiYW,HepatomaRes.2025;11:28；国联民生证券研究所整理（酸Peg-干扰素-aNAsDNAHBVHBVDNA与残留cccDNA持续表达HBV抗原，慢性乙肝患者接受NAs单药治疗功能性治愈率小于1%。HBVmRNA2.41%-8.3%，NAsHBeAg阳患者HBeAg阳患者未经NAs）HBeAg阴患者未经NAs） HBeAg阴患者（NAs疗）慢性HBV分期（对应图1）慢性HBV携带状态/免疫活动期免疫控制期/再活动期免疫控制期/再活动期NAs治疗功能性治愈率0.67%0.19%0.14%Peg-IFN治疗功能性治愈率2.41%3.69%8.3%JournalofGastroenterologyandHepatology；国联民生证券研究所GSKBepirovirsenmRNAGalNac递送技术，其在抗HBV治疗上具有较大潜力。以GSK为代表的MNC巨头目前已展开多项小核酸药物治疗慢性乙肝的临床试验。自2019年以来，GSK陆续推bepirovirsendaplusiran/tomligisiran是一种由Ionis2019年授权给GSK开发的ASO疗法。该药具有“靶向降解+免疫激活”HBVmRNA2022年B-ClearIIb期临床试验显示（图27），慢性乙肝患者在持续接受Bepirovirsen6（300于停药24（HBsAgHBVDNA）。Bepirovirsen治疗组与Bepirovirsen单药治疗组，分别达到了9%与10%的功能性治愈率。2025年B-TogetherIIb期临床试验探索了Bepirovirsen+干扰素联合治疗的效果（图27），此次研究招募的是正在进行NAs治疗的慢性乙肝患者，经过3个月Bepirovirsen（剂量同上）与6个月Peg-IFN（180ug，皮下，一周一次）治疗后，结束治疗的第36周有15%（8/53）的患者达到功能性治愈率。图27：BepirovirsenII期临床研究结果 LimSG,PlesniakR,etal.NEnglJMed2022;387(21):1957-1968；ButiM,Heoetal.JHepatol2025;82(2):222-234；GSK近期宣布Bepirovirsen在III期临床中取得的积极结果，为小核酸药物在乙肝功能性治愈领域的应用前景注入信心。然而，综合目前II期临床研究公布的不良反应事件，Bepirovirsen引起的炎症相关症状令人担忧，这可能源于其可以直接作用于免疫调节受体，这在其他小核酸药物中较为少见。“2030消除乙肝”战略目标驱动下，功能性治愈型疗法的产业化窗口正在加速打开，小核酸药物或将成为下一轮乙肝治疗变革的核心引擎。靶向中枢神经系统的AOC药物有望成为MNC重点布局的下一核心方向MNC12）。据世卫组织报告，20215700（AD）60%–70%FDA单抗主要包括仑卡奈单（lecanemab）（donanemab）Aβ这一早期病理蛋白，无法作用于与认知衰退更直接相关的病理性tau蛋白，临床疗效有限，因此AD由于病理性Tau蛋白主要沉积在细胞内部，这给具备内源抑制功效的小核酸药物提供了一种绝佳的应用场景。2021tauASONIO752IbNIO752tautauASOBIIB080tauASOtauAD但需要注意的是，现有tau靶向ASO均需腰穿给药，侵入性强，这给病人造成了较大负担。为此，诺华在CNS递送赛道持续补强，重点布局了抗体-寡核苷酸偶联物AOC（大脑+脊髓AOC物可以通过皮下注射或静脉注射给药，相较于腰穿给药大大降低患者负担。2025年诺华进行了两项AOC的交易：9ArrowheadAOCARO-SNCAα-syn（Fab）TfR1，因此ARO-SNCAArrowhead的平台推进其他AOC药物，值得注意的是，由ArrowheadtauAOCARO-MAPTI/IIaADAOCAOCARO-SNCA120AOC头公司Avidity，将其AOC平台收入囊中。AOC10CreyonBioAIBioAptamer序列，这与礼来持续强化AI的战略高度契合。从技术演进趋势看，AOC的发展极有可能延续ADC药物的发展模式：”单抗payloadpayload”，最终实现将小核酸药物中枢神经系统特定细胞类型的精准递送。ADTrontinemabII91%AβGSK礼来都在2025年与AB