苯扎贝特在冠心病糖尿病和高血压治疗方面的重要作用

（优选）苯扎贝特在冠心病糖尿病和高血压治疗方面的重要作用第一页，共40页。升高糖尿病人的脂质代谢紊乱降低TGVLDLLDLand小而密LDLApoBHDLApoA-I第二页，共40页。在糖尿病患者中”正常”LDL-C水平可能会有误导作用

小的LDL-C颗粒具有更强的致动脉粥样硬化作用糖尿病LDL颗粒然而糖尿病患者正常LDL-C的水平:“正常”LDL-C水平非糖尿病

LDL颗粒LDL颗粒数量apoB的浓度低冠心病的危险高含更多apoB的sLDLAdaptedfromAustinMA,EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.

apoBLDL-C第三页，共40页。平台期血糖(mmol/l)LDL大小A大LDL颗粒B小LDL颗粒较大LDL颗粒024681012n=19n=17n=19AdaptedfromReavenGM,etal.

JClinInvest1993;92:141–146.小而致密LDL(sLDL)与胰岛素抵抗的关系P<0.05–0.001第四页，共40页。认识DM脂代谢异常

明确贝特类药物治疗地位第五页，共40页。ADA指南因糖尿病患者冠心病危险性增高2－4倍，故应积极进行糖尿病筛选单纯血糖控制不足以改变冠心病危险对于2型糖尿病患者，如想预防冠心病，必需在血糖控制同时积极调脂DiabetesCare,Vol.24,Supp.1,Jan2001第六页，共40页。ADA指南

2型糖尿病患者最常见的血脂异常是HDL－C降低及TG升高低HDL－C被认为是“2型糖尿病患者最恒定的冠心病预测因子...”HDL－C目标水平应>45mg/dl，当HDL－C<40mg/dl时，需用药物干预DiabetesCare,Vol.24,Supp.1,Jan2001第七页，共40页。选择贝特类药物

<中国糖尿病防治指南>）高TG/低HDL-C血症的治疗:改变生活方式、减轻体重、限制饮酒和严格控制血糖的基础上,首选贝特类药物;混合性高脂血症的治疗：在控制血糖的同时可考虑用他汀类药物，如LDL-C已达标，TG≥2.3mmol/L可考虑替换为贝特类或贝特与他汀谨慎合用;高LDL-C的治疗：控制血糖和调脂治疗应同时进行，药物治疗首选他汀类，次选胆酸结合树脂或贝特.第八页，共40页。贝特类药物作用机制贝特类药物作为外源性配体，激活PPARs，产生药理作用第九页，共40页。PPARs激动剂代表药物激动剂类型代表药物PPAR

激动剂PPAR

激动剂贝特类药物格列酮药物氯贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、环丙贝特、非诺贝特罗格列酮、比格列酮、曲格列酮、环格列酮EurHeartJ,2005:26,2032–2038PPARγ主要影响糖代谢PPARα主要影响脂代谢，PPARγ主要影响糖代谢。第十页，共40页。贝特类药理作用（降低TG,上调HDL-C）

促进apoA-I、A-II的分泌，进而上调HDL的水平;促进LPL（脂蛋白脂酶）的活性

，从而降低TG的水平;抑制apoC-III,从另一方面导致TG水平的下降.苯扎贝特通过激活PPARa，而产生其药理作用：第十一页，共40页。苯扎贝特为非选择性的PPAR激动剂，除激动PPAR外，对PPAR也可激动AttenuationofProgressionofInsulinResistanceinPatientsWithCoronaryArteryDiseasebyBezafibrateArchInternMed.2006;166:737-741PPARα主要影响脂代谢，PPARγ主要影响糖代谢。第十二页，共40页。随访2年，苯扎贝特组改善胰岛素抵抗研究特征苯扎贝特组(n=1262)安慰剂组(n=1242)P胰岛素水平(µIU/mL)+7.8%(−33.7~77.2)+30.3%(−17.1~98.4)<0.001空腹血糖水平（mg/dL）+2.1%(−16.0~18.9)+15.2%(−3.2~20.0)<0.001HOMA-IR+6.6%(−37.2~81.7)+34.4%(−19.3~119.6)<0.001HOMA-BCF15.0(−28.5~86.7)23.6(−23.9~94.0)=0.02HOMA-IR,homeostaticindexofinsulinresistance;胰岛素抵抗稳态指数HOMA-BCF,homeostaticindexofpercentageof_-cellfunction;β细胞功能百分比稳态指数ArchInternMed.2006;166:737-741第十三页，共40页。调脂：降低TG,升高HDL改善胰岛素抵抗

：

1、甘油三酯与胰岛素抵抗和肥胖有关,贝特类药物可降低血浆甘油三酯水平而降低骨骼肌甘油三酯含量而改善胰岛素敏感性。2、苯扎贝特不仅可激动PPARα,同时也可激动PPARγ,具有PPARγ激动剂的作用,而PPARγ激动剂能明显增强靶组织对胰岛素的敏感性贝特类（苯扎贝特）药理作用第十四页，共40页。贝特类总评价已证实的临床益处减慢冠脉病变的进展减少主要冠脉事件改善胰岛素抵抗第十五页，共40页。有关贝特类药物的临床研究世界卫生组织协作试验（WHO）赫尔辛基心脏研究（HHS）糖尿病动脉粥样硬化干预研究（DAIS)退伍军人管理局HDL-C的干预合作研究（VA-HIT）非诺贝特干预与减少糖尿病事件研究(FIELD)苯扎贝特心肌梗死预防研究（BIP）苯扎贝特对年轻男性心肌梗死后冠心病进展的研究（BECAIT）第十六页，共40页。苯扎贝特心肌梗死预防研究（BIP）TheBezafibrateInfarctionPrevention(BIP)StudyTheBIPStudyGroup(Circulation.2000;102:21-27.)第十七页，共40页。研究对象和随访3090例冠心病患者（有心肌梗死史或者稳定性心绞痛）随访：6.2年观察终点：致死性或非致死性心肌梗死或猝死第十八页，共40页。苯扎贝特调脂疗效（%）第十九页，共40页。BIP研究：联合一级终点（致死/非致死性心梗，猝死和全因死亡）

Rate%Rate%PEP*(Fatal&NonfatalMIorSuddenDeath)All-causeMortalityPlaceboBezafibrate0123456 Time(Years)0123456 Time(Years)Circ.2000;102:21-27.10%第二十页，共40页。BIP研究亚组分析Rate%Rate%TG<200mg/dlTG>200mg/dlPlaceboBezafibrate0123456 Time(Years)0123456 Time(Years)Circulation.2000;102:21-27.*PEP=primaryendpoint(fatal&nonfatalMIorsuddendeath)39.5%第二十一页，共40页。BIP结论苯扎贝特能有效升高HDL-C、降低TG。对于冠心病患者，升高HDL-C具有减少致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死的趋势。对于甘油三酯较高的冠心病患者，苯扎贝特能明显降低致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死发生的危险。第二十二页，共40页。苯扎贝特对代谢综合征患者的心肌梗死二级预防作用（Bezafibrateforthesecondarypreventionofmyocardialinfarctioninpatientswiththemetabolicsyndrome）

BIP延长观察结果470例/3090例（48%）有代谢综合征Conclusion:BezafibratereducestheincidenceofMIinpatientswithMSduringlong-termfollow-up.Archinternmed2005;165:1154-1160第二十三页，共40页。

降低39%第二十四页，共40页。降低26%第二十五页，共40页。苯扎贝特对年轻心梗病人冠心

病进展影响研究（BECAIT）研究目的：评价45岁以下男性心梗存活者，血脂代谢异常进行治疗后对延缓动脉粥样硬化病变的作用受试对象：92名年龄在45岁以下的男性心梗病人，血浆胆固醇≥5.2mmol/l（210mg/dl）或者甘油三酯≥1.6mmol/l（140mg/dl）,而且冠脉造影中至少有一处90％以上的狭窄。第二十六页，共40页。BECAIT治疗和随访随机、双盲、安慰剂对照治疗组：苯扎贝特200mg,Qd研究开始、治疗2年和5年后进行冠脉造影平均最小管径直径变化为主要观察指标第二十七页，共40页。BECAIT结果治疗组血管的变窄较对照组减少0.13mm(p<0.05)最小管径变化（mm)第二十八页，共40页。BECAIT结果苯扎贝特治疗组总CHD事件发生率明显减少（P=0.019）事件发生率%第二十九页，共40页。BECAIT结果苯扎贝特治疗组TG较对照组降低37%

VLDL-C降低35%

TC降低9%

血浆纤维蛋白原降低12%

HDL-C升高9%第三十页，共40页。BECAIT结论苯扎贝特有效治疗血脂异常苯扎贝特降低血浆纤维蛋白原苯扎贝特延缓冠脉粥样病变的进程苯扎贝特降低年轻心梗存活患者的冠心病事件发生率第三十一页，共40页。Effectofbezafibrateonincidenceoftype2diabetesmellitusinobesepatientsEurHeartJ,2005:26,2032–2038第三十二页，共40页。目的和方法目的通过平均6.3年的随访，研究苯扎贝特对于肥胖患者2型糖尿病发生率的影响方法入选了42－74岁的非糖尿病肥胖患者共399例（体重指数≥30.0kg/m2）治疗组(178例)服用苯扎贝特400mg/d；对照组(161例)服用安慰剂每日一次

EurHeartJ,2005:26,2032–2038第三十三页，共40页。血糖（mg/dl）HDL-C（mg/dl）BMI（kg/m2）TG（mg/dl）结果：两组患者随访期间每年空腹血糖（A，mg/dl)、BMI(B,kg/m2)、HDL-C（C,mg/dl)、和甘油三酯（D,mg/dl)平均水平变化比较

P=0.003P<0.001P<0.001P>0.05第三十四页，共40页。结果

苯扎贝特（n=178）安慰剂（n＝161）P值新发糖尿病

42（27.1%）56(37.0%)0.01应用苯扎贝特可以使肥胖患者发展为显性糖尿病的危险性进一步降低42％此外，苯扎贝特还能够明显延迟糖尿病的发生时间，P=0.002EurHeartJ,2005:26,2032–203