围手术期胃食管腺癌法人化疗、放疗、免疫和靶向治疗总结2026

围手术期胃食管腺癌法人化疗、放疗、免疫和靶向治疗总结2026由于流行病学的变化、治疗模式的演变以及新治疗策略的整合，胃食管腺癌（GEA）的治疗格局在过去十年中经历了重大转变。GEA的全球负担持续上升，亚洲与西方国家呈现出不同的模式。近期备受关注的临床试验（包括成功的和阴性的）所获得的重要见解，已极大地重塑了围手术期治疗策略，重新定义了化疗、放疗、免疫检查点抑制剂和靶向治疗的作用。尽管仍处于研究阶段，但器官保留方法和基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的患者分层正在塑造未来GEA管理的方向。通过整合这些进展，本综述旨在为临床医生和研究人员提供一份关于GEA围手术期管理最新进展的全面且结构化的指南，重点关注其潜在生物学、临床意义和未来方向。胃食管腺癌（GEA）的全球流行病学正在发生变化，东方国家胃食管交界处肿瘤的发病率正在上升，这影响了疾病的呈现模式、治疗策略和临床试验设计；可切除GEA的治疗模式也在不同地理区域之间演变；最初在西方国家确立的围手术期化疗方法正逐渐取代亚洲的辅助治疗策略，而放疗的辅助使用在西方国家被重新评估，这些转变重新定义了多学科管理和手术计划；此外，使用免疫检查点抑制剂的围手术期免疫治疗已成为改变实践的策略，尽管GEA患者的获益是异质性的。基于生物标志物和循环肿瘤DNA指导的围手术期决策，以及靶向治疗（包括HER2靶向药物）的临床采纳，正在推进GEA的精准肿瘤学策略。研究背景胃食管腺癌（GEA）体现了不断变化的癌症流行病学、不断演变的治疗模式和加速发展的精准肿瘤学进展之间的动态相互作用。曾经以亚洲的远端胃癌和西方的近端肿瘤为主，GEA的全球地图正在发生变化，这一过程重塑了临床试验设计和多学科管理。在过去十年中，里程碑式的试验挑战了既定的治疗标准——质疑放疗的作用、重新定义化疗的顺序并测试晚期疾病中手术的边界——而免疫治疗和分子分层已成为变革性的进展。这个快速发展的领域现在正站在一个十字路口，基于生物学的治疗策略与区域特定实践模式的整合将决定下一代GEA围手术期管理方法。本综述综合了流行病学、全身治疗、手术、放疗和生物标志物指导治疗方面的进展，重点关注区域实践模式如何与生物学异质性相交。通过整合这些领域，研究者为可切除GEA的当代管理提供了一个框架，并概述了未来十年的战略重点，强调了精准医学、基于生物标志物的免疫治疗和定制化手术方法共同重新定义围手术期治疗的潜力。GEA的全球负担与流行病学变化胃癌和食管腺癌共同构成重大的全球癌症负担。胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌仍然是全球第五大常见癌症和癌症相关死亡原因，每年有近100万新发病例和超过65万例死亡。发病率最高的是东亚、南美洲和东欧，男性持续占优势。来自高发国家的移民在迁移后仍保持较高的风险，反映了生命早期暴露（包括幽门螺杆菌感染、吸烟和饮食中盐腌食品的暴露）在GEA病因学中的作用。尽管全球GEA年龄标准化发病率正在下降，但亚洲的人口老龄化正在推动绝对病例数的增加。GEA的流行病学模式已经发生变化，远端幽门螺杆菌相关肿瘤的发病率下降，而GEJ近端疾病的负担上升。这些近端肿瘤与肥胖、胃食管反流病和西方生活方式相关，在东西方均日益普遍，从而影响围手术期试验的资格并改变手术策略。食管腺癌（OAC）现在是北美以及北欧和西欧食管癌的主要亚型，其发病率在1950年后出生的男性中急剧上升，但在老年年龄组中似乎趋于平稳，提示存在出生队列效应。早发性胃癌，定义为50岁前诊断，其发病率也在增加，尤其是在1980年后出生的个体中。虽然早发性胃癌经典上与遗传综合征（如CDH1突变携带者的遗传性弥漫性胃癌）相关，但这些综合征仅占病例的一小部分；大多数是散发性的，具有弥漫性组织学、印戒细胞和基因组稳定表型。早发性胃癌的诊断延迟，加上侵袭性的肿瘤生物学，导致预后不良，突显了提高临床意识和早期检测的需求，尤其是在年轻患者中。在非高发国家，具有成本效益的胃癌筛查策略存在未满足的需求。幽门螺杆菌根除仍然是当前预防策略的主要手段。GEA分期分布因国家而异，反映了筛查和医疗保健系统的差异。在美国，36%的胃癌患者和39%的食管癌患者在诊断时有远处转移。英国的数据显示相似模式，超过三分之一的食管胃癌患者在诊断时为IV期疾病。在日本，胃癌更常在早期被发现（63%为I期，9%为II期，10%为III期，16%为IV期），这归因于国家筛查和内镜监测。中国处于中间模式，3.6%的胃癌在I期诊断，32.0%在II期，16.3%在III期，26.2%在IV期。这些差异直接影响预后和临床管理，导致区域特定的治疗模式。东西方化疗模式的演变西方国家对可切除GEA的全身化疗是通过一系列III期临床试验发展起来的，这些试验逐步重新定义了治疗标准。英国医学研究委员会（MRC）领导的OE02试验结果显示，食管腺癌或鳞状细胞癌患者的总生存期（OS）改善，确立了顺铂加5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗作为手术的有效辅助手段（表1），尽管该研究仅测试了术前治疗且在常规使用围手术期策略之前。同样由英国MRC领导的MAGIC试验随后引入了基于蒽环类药物的三药联合方案，将GEA患者随机分配接受围手术期表柔比星、顺铂和5-FU（ECF）对比单纯手术，并显示该化疗方案改善了OS（表1）。然而，缺乏与OE02中确立的铂类-氟嘧啶方案直接比较，使得蒽环类药物是否具有真正治疗价值的问题悬而未决，特别是因为MAGIC中ECF方案的OS相对改善与OE02中顺铂-5-FU单药观察到的相似。这个问题后来在MRCOE05试验中得到解决，该试验在OAC患者中直接比较了新辅助表柔比星、顺铂和卡培他滨（ECX）与顺铂-5-FU。OE05的结果明确显示，新辅助ECX在OS方面不优于顺铂-5-FU（表1），这实际上结束了蒽环类药物在可切除GEA治疗中的常规使用。与此同时，法国FrancophonedeCancérologieDigestive（FFCD）9703试验证明了围手术期顺铂-5-FU化疗对比单纯手术的获益（表1）。德国ArbeitsgemeinschaftInternistischeOnkologie（AIO）FLOT4试验取得了更有意义的进展，该试验比较了围手术期5-FU、亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛（FLOT）与ECF或ECX。FLOT获得了更优的病理反应和R0切除率，以及显著改善的OS（中位50.0个月对比ECF/ECX的35.0个月；HR0.77，95%CI0.63-0.94；P=0.012）。这些结果重新定义了西方国家适合三药联合化疗患者的围手术期标准。事实上，直到2025年，指南仍推荐围手术期FLOT作为西方国家可切除GEA适合患者的确立基准。表1相比之下，东亚地区可切除GEA的管理历来基于前期胃切除和扩大（D2）淋巴结清扫，随后进行辅助化疗。在日本进行的III期ACTS-GC试验显示，在II-IIIB期胃癌患者D2切除后，辅助S-1（5-FU前药替吉奥与吉美嘧啶和奥替拉西的口服复方制剂）有OS获益（表2）。III期CLASSIC试验后来显示，在II-IIIB期疾病患者中，辅助卡培他滨加奥沙利铂（CAPOX）对比单纯观察改善了OS（表2），在跨试验比较中，对于分期较晚的肿瘤患者可能优于S-1。然而，CLASSIC中术后CAPOX的给药具有挑战性，77%的患者完成了计划的八个周期，主要是由于毒性和治疗不耐受。按病理分期进行的探索性亚组分析中，获益程度也有所不同。辅助化疗，使用S-1、S-1加多西他赛、CAPOX以及在特定情况下的S-1-奥沙利铂（SOX）方案，已成为日本、韩国和中国实践的基础（表2）。表2III期PRODIGY试验在韩国可切除局部晚期胃癌（定义为cT2-3N+或cT4Nany疾病）人群中测试了新辅助多西他赛、奥沙利铂和S-1（DOS）后手术及辅助S-1，显示对比辅助S-1单药改善了无进展生存期（PFS）（5年和8年分别为60.6%vs56.9%和55.8%vs43.2%；HR0.70，95%CI0.53-0.94；P=0.016），以及OS（表1）。在中国，三臂RESOLVE试验在cT4aN+或cT4bNany胃或GEJ腺癌患者中比较了辅助CAPOX、辅助SOX和围手术期SOX。围手术期SOX——而非辅助SOX单药——与显著改善的无病生存期（DFS）相关（3年和5年分别为59.4%vs51.1%和53.2%vs45.8%；HR0.79，95%CI0.63-0.98；P=0.034），确立了该围手术期方案作为局部晚期胃癌的可行策略。尽管PRODIGY和RESOLVE取得了结果，围手术期化疗在亚洲仍选择性应用——通常用于cT4肿瘤和/或巨大淋巴结病变——因为诊断时早期疾病占主导地位，且D2手术加辅助治疗的结局通常良好（表2）。东西方可切除GEA化疗的这种平行演变反映了先前不同的流行病学和表现模式以及历史治疗规范，但正日益趋同于一个原则：强化全身治疗与高质量手术整合可改善长期结局（图1）。重要的是，患者人群的基线特征和治疗路径在区域间仍然不同，因此跨区域外推围手术期试验结果应适当谨慎解读。图1放疗在西方实践中角色的变化在美国进行的III期INT-0116试验结果于2001年发表后，放疗在可切除GEA的治疗中获得了早期支持，显示胃癌或GEJ腺癌患者术后辅助放化疗（CRT）可改善OS（图1）（表3）。然而，这一效应很大程度上归因于手术质量差，因为<10%的患者接受了D2淋巴结清扫，且CRT对弥漫型癌症患者的获益有限。更新的III期试验未支持在手术和化疗达到现代标准时常规使用放疗（表3）。CRITICS试验未显示术后CRT在西方队列中的生存获益。在CRITICS试验符合方案分析中，新辅助化疗加辅助CRT在可切除GEA患者中劣于围手术期化疗，5年OS为45.5%vs57.9%（HR1.62，95%CI1.24-2.12；P=0.0004）。包括淋巴结阳性疾病或R1切除患者在内的任何亚组均未从CRT中获益，且CRT组腹膜复发更常见（2年累积发生率11%vs4%；P=0.005）。在东亚，ARTIST和ARTIST-2同样显示，在胃腺癌D2切除后辅助双药化疗基础上加用放疗无额外生存获益（表3）。表3西方患者人群的当代试验进一步挑战了放疗的作用（图1和表3）。2012年，III期CROSS试验的结果确立了新辅助CRT（41.4Gy，分23次，同步卡铂-紫杉醇）作为可切除食管癌和GEJ癌的标准，显示R0切除率（92%vs69%；P<0.001）和中位OS（48.6个月vs24.0个月；HR0.68，95%CI0.53-0.88；P=0.003）相比单纯手术有所改善。然而，至少5年随访的长期分析显示，全身性失败仍然常见（发生在CRT组39%的患者中），突显了需要更具全身活性的方法。随后，ESOPEC试验在可切除OAC或GEJ腺癌患者中直接比较了围手术期FLOT与新辅助CROSSCRT方案。这项大型、多中心III期试验入组了438名参与者，按肿瘤组织学和位置分层。FLOT组患者的OS显著改善（中位66个月vs37个月；HR0.70，95%CI0.53-0.92；P=0.01）。围手术期FLOT的OS获益反映了更好的全身性疾病控制，远处肿瘤复发减少（3年累积发生率31.5%vsCROSS方案的47.2%；HR0.59，95%CI0.43-0.82；P=0.002），而局部区域疗效相似（局部复发3年累积发生率20.2%vs17.4%；HR1.00，95%CI0.62-1.61；P=0.99）。在胃癌中，TOPGEAR试验评估了在围手术期化疗基础上加用术前CRT是否能改善患者结局。尽管加用CRT后病理完全缓解（pCR；肿瘤退缩分级（TRG）1a，定义为0%存活肿瘤细胞）和肿瘤降期率更高（分别为17%和32%，vs单纯化疗的8%和25%），但未观察到生存优势（表3）。两臂手术质量均统一较高，确认通过加用新辅助放疗强化局部区域治疗并不能转化为生存获益。这些当代数据支持对放疗在GEA治疗中作用的重大重新评估。对于接受高质量手术和优化化疗的患者，放疗未提供一致的生存获益。因此，放疗的作用可局限于解剖位置具有挑战性的肿瘤或手术切缘可能受损的情况，并应强调多学科团队在指导个体化决策中的作用。GEA的围手术期化疗联合免疫治疗理论基础与现实：尽管采用了围手术期三药联合化疗方案如FLOT，局部晚期胃和GEJ腺癌患者的结局仍然令人失望。在非亚洲患者中，FLOT4试验中5年基准OS平台期略低于50%。使用免疫检查点抑制剂（ICIs）的免疫治疗在转移性疾病环境中对部分患者已产生变革性影响，在根治性治疗环境中具有强有力的机制基础：ICIs不仅有潜力增强肿瘤退缩，还能诱导长期抗肿瘤免疫，从而提供针对休眠播散肿瘤细胞转移性生长的保护。围手术期窗口可能呈现特别有利的免疫学背景。与转移性疾病——其中继发性肿瘤通常反映占据免疫抑制或免疫编辑生态位的癌细胞的免疫逃逸——不同，并且与术后环境相比，新辅助环境中原发肿瘤和肿瘤引流淋巴结保持完整。这种结构可在相对免疫活性微环境中促进T细胞启动和克隆扩增。同步化疗可通过肿瘤溶解和免疫原性细胞死亡诱导新抗原释放、耗竭抑制性髓系群体以及调节干扰素反应和PD-L1表达来放大这些效应。在多项单臂II期试验中（尽管使用不同的化疗骨架和病理评分系统），新辅助化疗联合免疫治疗显示pCR率为19%至27%——显著高于单纯化疗通常观察到的5-15%。主要病理反应（MPR；TRG1a或TRG1b，定义为<10%存活肿瘤细胞）率也常见于45-55%，表明获益不仅限于小部分患者。PANDA试验在可切除胃或GEJ腺癌患者中评估了一种短程启动策略，使用一周期抗PD-L1抗体阿替利珠单抗单药，随后四个周期阿替利珠单抗加多西他赛、奥沙利铂和卡培他滨的新辅助治疗。在20名可评估参与者中，14名（70%）达到MPR，包括9名（45%）pCR，3年DFS为73%。在中位随访47个月时，13名MPR患者存活且无疾病，而6名无反应者中有5名死于复发性疾病。该试验的单臂设计和有限样本量排除了确定性结论，尽管观察到的反应深度和持久性超出了预期，并提示免疫启动在重塑肿瘤-免疫动态中的潜在作用。DANTE试验是一项更大的随机欧洲试验，涉及295名≥cT2和/或cN+GEA患者，评估了在围手术期FLOT基础上加用阿替利珠单抗（随后8个周期阿替利珠单抗维持治疗），显示术后降期改善（ypT0为23%vs15%，P=0.044；ypT0-T2为61%vs48%，P=0.015；ypN0为68%vs54%，P=0.012）和更高的组织病理学完全退缩率（pCR/TRG1a为24%vs15%，P=0.032）。值得注意的是，全球III期KEYNOTE-585试验在围手术期顺铂为基础的双药化疗（三个新辅助和三个辅助周期，随后11个周期帕博利珠单抗单药维持）基础上加用抗PD-1抗体帕博利珠单抗，显著改善了≥cT3M0或cN+M0GEA患者的pCR率（13.4%vs安慰剂加化疗的2.0%；P<0.00001）；然而，其他共同主要终点无事件生存期（EFS；中位44.4个月vs25.5个月；HR0.81，95%CI0.67-0.98）和OS（中位71.8vs55.7个月；HR0.86，95%CI0.71-1.06）未达到统计学显著性（表4）。KEYNOTE-585的关键缺陷突显了试验设计的某些陷阱，而非治疗策略的无效。该试验主要队列中很大一部分参与者接受了顺铂加卡培他滨——一种不太可能诱导免疫原性细胞死亡且细胞毒性效力较差的方案——而非FLOT。此外，重复的中期分析根据预设的检验策略消耗了统计学α，从而降低了最终比较的把握度。这些设计元素可能掩盖了任何真实的治疗信号，并为该领域提供了重要教训。MATTERHORN的成功：全球III期MATTERHORN试验将948名可切除II-IVA期胃或GEJ腺癌（定义为≥cT2M0和/或cN+M0疾病）参与者随机分配接受围手术期FLOT加抗PD-L1抗体度伐利尤单抗或安慰剂（表4）。每2周一次的FLOT给予4个术前和4个术后周期，同时每4周给予度伐利尤单抗或安慰剂，随后额外10个周期每4周一次的辅助度伐利尤单抗或安慰剂单药。随机化按地理区域（亚洲或世界其他地区）、PD-L1肿瘤区域阳性（TAP；≥1%或<1%）和临床淋巴结状态（阳性或阴性）分层。主要终点为EFS（α=4.9%），pCR（α=0.1%）和OS为关键次要结局；患者报告结局为预设，数据前瞻性收集。表4中位随访31.5个月后，度伐利尤单抗-FLOT组24个月EFS为67.4%，安慰剂-FLOT组为58.5%，风险比为0.71（95%CI0.58-0.86；P<0.001）。在此数据截止时，24个月OS为75.7%vs70.4%，风险比为0.78（95%CI0.62-0.97；P=0.03），显示有利趋势但未越过预设的统计学显著性边界（阈值P<0.0001）。未强制进行分期腹腔镜是该试验的方法学局限性，因为未检测到的腹膜转移可能导致了早期事件，可能削弱了在真正可手术疾病患者中观察到的效应量。事实上，OS（以及EFS）Kaplan-Meier曲线的分离仅在约12个月后发生，此后分段OS风险比为0.67，与部分患者的延迟但持久获益一致。中位随访43个月的最终OS分析证实度伐利尤单抗-FLOT有统计学显著的改善（HR0.78，95%CI0.63-0.96；P=0.021），达到了成熟OS分析的预设显著性阈值。无论PD-L1状态如何均观察到相似的OS获益（TAP<1%和TAP≥1%亚组的HR分别为0.79，95%CI0.41-1.50和HR0.79，95%CI0.63-0.99），提示PD-L1在早期与晚期疾病中的作用不同。pCR率从安慰剂-FLOT的7.2%增加了一倍多，达到度伐利尤单抗-FLOT的19.2%（RR2.69，95%CI1.86-3.90；P<0.00001），同时伴有更高的MPR率以及病理淋巴结阴性率（ypN058.2%vs44.8%；OR1.72，95%CI1.30-2.27）。在测试围手术期抗PD-(L)1抗体的试验中，pCR的可能性似乎随PD-L1表达升高而增加；然而，PD-L1低表达亚组对于OS获益的确定性结论仍把握度不足，应视为探索性。在MATTERHORN中，毒性常见但在治疗组之间可比，度伐利尤单抗-FLOT组71.6%患者发生3-4级不良事件，安慰剂-FLOT组为71.2%（额外5.1%和4.3%发生5级事件），免疫相关不良事件分别为23.2%vs7.2%。手术完成率分别为86.9%vs84.4%，在接受手术的患者中，R0切除率分别为91.5%vs92.3%（相当于每臂所有患者的79.5%和77.8%）。度伐利尤单抗组48.3%的患者和安慰剂组51.7%的患者完成了所有计划的术后FLOT周期，反映了胃切除术后全剂量化疗给药的公认挑战。鉴于观察到的不同结果，MATTERHORN与阴性KEYNOTE-585试验的比较是重要的。值得注意的是，KEYNOTE-585显示在围手术期化疗基础上加用帕博利珠单抗显著改善了pCR率，但EFS和OS获益的预设显著性阈值未达到，强调了更深的病理反应并不一定在不同试验设计中转化为长期获益。在KEYNOTE-585的主要队列中，所有患者接受了强度较低的顺铂为基础的双药化疗，且多次中期分析消耗了α，从而降低了最终统计把握度。相比之下，MATTERHORN中统一的化疗骨架和更简化的统计学设计可能有助于其阳性结果。除了这些差异外，试验人群之间的差异可能导致了尽管病理反应率改善但生存结果的不同。然而，值得注意的是，KEYNOTE-585和MATTERHORN的专门亚组分析均显示围手术期ICIs在亚洲和非亚洲患者中持续改善结局，尽管亚洲患者入组时疾病通常更为晚期，支持未来的全球合作。获益的时间模式在MATTERHORN中观察得最清楚，在KEYNOTE-585中也有所提示，引发了关于辅助阶段必要性的问题。OS曲线的延迟分离可能反映了术后贡献或新辅助效应的后期表现。试验设计未根据病理或分子反应（如pCR或循环肿瘤DNA（ctDNA）清除）对辅助治疗进行分层；因此，无法推断降阶梯策略的可行性。阴性的III期ATTRACTION-5和II期VESTIGE试验（表4）测试了辅助ICI单药，支持术前免疫暴露于此类药物的重要性，但最佳总持续时间尚未解决。在此背景下，确定一整年的辅助度伐利尤单抗是否必要仍然存在，特别是考虑到成本、毒性和可及性影响。因此，MATTERHORN提供了最早的明确III期试验证据，证明抗PD-(L)1抗体在可切除胃或GEJ腺癌患者中，当与现代化疗骨架联合时，可改善病理和时间-事件结局。关键的是，在FLOT基础上加用度伐利尤单抗在不影响手术的情况下改善了这些结局。获益的幅度和一致性支持度伐利尤单抗-FLOT作为该方案在GEA治疗中已获批地理区域的参考标准围手术期方案，尽管患者选择、治疗持续时间和与靶向药物的整合仍需优化。微卫星不稳定性高的局部胃癌：微卫星不稳定性高（MSI-H）胃和GEJ腺癌在对ICIs显著敏感性和新兴的非手术管理模式交叉点上占据独特位置。MSI-H肿瘤约占可切除胃和GEJ腺癌的8-10%，源于MLH1、MSH2、MSH6或PMS2的基因或表观遗传破坏导致DNA错配修复缺陷（dMMR），通常具有高肿瘤突变负荷（TMB）并存在于高度淋巴细胞、细胞因子丰富的微环境中。临床上，MSI-H胃和GEJ腺癌往往发生于老年人（一项研究中位年龄72岁），女性更常见（56%优势），并且主要（但非总是）具有肠型组织学和远端胃分布。基因上，MSI-H肿瘤具有高负荷的移码突变，导致新抗原的高表达，使其在免疫学上引人注目。MSI-H肿瘤本质上对铂类药物和氟嘧啶的药理学敏感性也较低。MSI-H表型的悖论在于其生物学的二元性，通常与单纯手术的极佳长期生存相关，但对化疗广泛耐药。在CLASSIC试验中，MSI-H胃癌患者单纯手术的5年DFS为85.7%，接受辅助CAPOX的患者未观察到额外获益（83.9%；P=0.931），与微卫星稳定（MSS）亚组的结果相反（CAPOX5年DFS66.8%vs单纯手术54.1%；P=0.002）。一项来自四项随机试验（MAGIC、CLASSIC、ARTIST和ITACA-S）的个体患者数据汇总荟萃分析显示，MSI-H胃癌患者从围手术期或辅助化疗中无获益，而在MSS/MSI-low肿瘤患者中观察到获益（DFSHR1.27对比0.65；OSHR1.50对比0.75）。在PRODIGY试验的辅助化疗对照臂中，MSI-H亚组的PFS和OS结局与MSS亚组大致相当，可能因为大多数患者为T4a或更晚期疾病。FLOT含有紫杉类，似乎部分规避了MSI-H肿瘤的化疗耐药。在DANTE中，接受FLOT单药的MSI-H疾病患者的pCR率为27%（15例中的4例），高于同一研究中MSS组（13%；134例中的18例），尽管由于样本量小置信区间较宽；然而，根据经验，在日常实践中一些MSI-H疾病患者可能观察到对FLOT化疗的耐药性。在化疗基础上加用ICI突显了大多数MSI-H肿瘤对免疫治疗的高度敏感性。当FLOT与阿替利珠单抗联合用于DANTE时，MSI-H肿瘤患者的pCR率升至63%（8例中的5例）。在KEYNOTE-585的主要队列中（患者未接受紫杉类），帕博利珠单抗在MSI-H亚组中与pCR的增加相关，大于非MSI-H亚组（与单纯化疗相比，增量增加分别为38.9%和7.8%）。在该试验中，MSI-H疾病患者似乎也从帕博利珠单抗中获得比非MSI-H疾病患者更大的OS获益（HR0.56，95%CI0.20-1.54对比0.90，95%CI0.72-1.13），尽管亚组估计值仍不精确。MATTERHORN中MSI-H亚组的OS结果尚未成熟。尽管如此，DANTE和KEYNOTE-585的发现与MSI-H胃和GEJ腺癌对ICIs高度敏感的更广泛观察一致。最近，在局部MSI-H胃或GEJ腺癌中测试新辅助ICI单药策略的试验有力地挑战了手术正统观念。NEONIPIGA是一项非随机II期试验，涉及32名cT2-3N0-1MSI-H/dMMR肿瘤患者（包括1名错误入组的cT3N1M1疾病患者），在29名接受新辅助双免疫检查点阻断（使用抗PD-1抗体纳武利尤单抗加抗CTLA4抗体伊匹木单抗，无化疗）后接受手术的患者中，pCR率为59%，近pCR（TRG1b）率为14%。大多数患者（32例中的25例）还接受了纳武利尤单抗单药辅助治疗。经过近3年的随访，pCR患者均无疾病复发。INFINITY队列1的数据，另一项涉及局部晚期MSI-H/dMMR胃或GEJ腺癌（cT2-4anyN）患者的非随机II期试验，在15名可评估患者中使用度伐利尤单抗加曲美木单抗（抗CTLA4抗体）显示了相似的pCR和MPR（TRG1a/b）率，分别为60%和80%；另有2名患者根据放射学和内镜学有完全临床-病理反应并拒绝手术。然而，6名T4肿瘤患者的pCR率显著较低（17%vsT2-3肿瘤的89%）。因此，cT4肿瘤患者被排除在该试验非手术管理部分（队列2）的入组之外。转化分析显示，非pCR肿瘤的中位TMB低于pCR肿瘤（每兆碱基26个突变vs40个），尽管此差异无统计学显著性（P=0.2），同时IFNγ信号传导减少，以及由基质胶原密度和M2样巨噬细胞富集介导的免疫排斥。PD-L1联合阳性评分在这些小队列中与病理反应或生存结局无明显关联。在INFINITY限于T2-3肿瘤的非手术组中，18名患者中的13名（76%）在再分期时有临床完全反应并开始非手术治疗。在所有18名患者中，12个月PFS、OS和无胃切除生存率分别为93.8%、100%和62.1%；仅1名接受非手术治疗的患者出现早期肿瘤再生长需要挽救性手术。在手术队列患者中，诱导免疫治疗后的ctDNA清除与深度病理反应和无疾病复发相关。值得注意的是，诱导ICI治疗后持续ctDNA清除的患者未发生疾病复发，支持该生物标志物在风险分层和监测中的潜在作用。总之，NEONIPIGA和INFINITY的结果提出了对于生物学定义的GEA亚组，手术可能完全避免的可能性（图2）。挑战现已从证明基于ICI的诱导治疗的功效，转移到界定可安全放弃手术而不影响结局的亚组。一个前瞻性定义的整合评估框架——放射学、内镜、组织学和分子——在这方面将是必不可少的。经济因素也必须权衡，特别是考虑到ICIs的成本和长期毒性尚未完全确定。图2围手术期领域的靶向治疗ERBB2（编码HER2）的扩增和/或HER2过表达见于约15-20%的胃和GEJ腺癌，在肠型和近端定位肿瘤中发生率最高。在转移性环境中，ToGA试验确立了曲妥珠单抗联合铂类-氟嘧啶化疗作为HER2靶向标准，获益主要局限于HER2免疫组织化学（IHC）3+或原位杂交（ISH）ERBB2扩增的肿瘤。最近，KEYNOTE-811显示，在HER2+和PD-L1阳性（CPS≥1）晚期胃和GEJ腺癌患者的一线曲妥珠单抗-铂类-氟嘧啶治疗基础上加用帕博利珠单抗，客观缓解率（ORR：72.6%vs60.1%）和OS（中位20.1个月vs15.7个月；HR0.79，95%CI0.66-0.95）有显著改善。DESTINY-Gastric04在后线进一步推进了该领域，HER2靶向抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在曲妥珠单抗耐药患者中提供了优于紫杉醇-雷莫西尤单抗的明确OS优势。在HER2+胃或GEJ腺癌中的围手术期HER2靶向已在多项学术试验中进行了探索。II期HerFLOT试验在56名≥cT2和/或cN+肿瘤患者的FLOT方案基础上加用曲妥珠单抗，中心确认的pCR率为21.4%，超过历史FLOT4队列中FLOT单药观察到的16%（尽管该队列不限于HER2阳性疾病），3年OS为82.1%。治疗总体可耐受，尽管仅50.0%的患者完成了术后化疗。随机II期PETRARCA试验涉及81名≥cT2和/或cN+疾病参与者，测试了FLOT加曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（FLOT-H/P）的强化方案，pCR率从12%提高至35%（P=0.02），病理淋巴结阴性率也增加（68%vs39%），DFS有数值获益（24个月70%vs54%；HR0.58，95%CI0.28-1.19；P=0.13），尽管研究提前终止（基于JACOB试验结果表明在转移性环境中帕妥珠单抗无额外获益）。FLOT-H/P的毒性更大——特别是≥3级腹泻和白细胞减少（发生率分别为41%和23%，vsFLOT单药的5%和13%）——导致化疗剂量强度降低。随机II期EORTCINNOVATION试验允许双药和三药化疗骨架，确认在Ib-III期疾病患者中加用曲妥珠单抗可改善MPR率对比单纯化疗（53.3%vs33.3%；修订后纳入FLOT的OR为2.29），进一步加用帕妥珠单抗无额外获益（MPR率37.9%；vs单纯化疗OR1.22）且毒性增加。这些数据提示在强化化疗基础上叠加双重HER2阻断可能存在封顶效应。另一项在中国进行的随机II期试验，在42名HER2+局部晚期胃或GEJ腺癌（≥cT3或cN+）患者中比较了围手术期阿替利珠单抗和曲妥珠单抗加CAPOX与曲妥珠单抗加CAPOX。加用阿替利珠单抗后pCR主要终点更高（38.1%vs14.3%），MPR率也同步增加（42.9%vs19.0%）。日本临床肿瘤学组（JCOG）Trigger研究涉及46名广泛淋巴结受累的参与者接受S-1-顺铂治疗，显示曲妥珠单抗的ORR改善（84%vs50%，按RECIST1.1），尽管pCR率仍然较低（4%vs单纯化疗0%）。然而，术后曲妥珠单抗非强制，顺铂骨架限制了向西方围手术期标准的外推。早期通过HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂强化HER2+GEA治疗的努力也未成功。在一项英国MRC领导的随机II期试验中，在围手术期ECX基础上加用拉帕替尼，腹泻和皮疹常见且剂量限制性，平均化疗剂量强度降低，未观察到生存获益，突显了将靶向药物与全剂量围手术期化疗联合的治疗局限性。HER2+GEA的最佳围手术期HER2靶向方案仍有待确定。从KEYNOTE-811外推提示，将ICIs整合入此类方案可能使一些可切除疾病患者免用紫杉类，ADCs如T-DXd最终可能被纳入，尽管围手术期环境中的优先事项仍是最大细胞毒性强度。因此，置换铂类或紫杉类可能性较小，因为它们在细胞杀伤和免疫调节中具有互补作用。2025年底，德国AIO/IKFPHERFLOT试验结果在31名HER2+胃或GEJ腺癌（≥cT2，anyN）患者中将曲妥珠单抗和帕博利珠单抗与围手术期FLOT联合，显示pCR率为48.4%，TRG1b率为19.4%，相当于MPR率为67.7%，在生物标志物超选择患者中结果更佳。例如，HER2IHC3+、PD-L1CPS≥10和dMMR/MSI-H肿瘤的pCR率分别为52.0%、63.6%和100%。采用新的ADC单药方法，日本II期EPOC2003试验显示，新辅助T-DXd单药在II-IVA期HER2+胃或GEJ腺癌患者（n=27）中活性有限（MPR率14.8%，pCR率3.7%）。然而，鉴于这两项研究入组患者数量有限且为单国范围，这些结果仍为探索性。新靶点如claudin18.2（CLDN18.2）已在晚期胃癌中显示出有前景的治疗潜力，但在围手术期环境中尚无实质性疗效数据。关于整合的最佳化疗骨架仍存在关键问题——即含多西他赛的三药方案如FLOT，还是铂类-氟嘧啶双药方案最能配合靶向药物。生物标志物表达模式在局限性疾病和转移性疾病之间也可能不同，可能影响药物活性和试验富集策略。理解时间和空间异质性，以及新辅助治疗如何影响靶点表达，在将靶向药物理性推进到根治性治疗方案之前将是必不可少的。晚期疾病患者的手术手术在转移性GEA管理中的作用仍存在争议。在东亚，JCOGIII期REGATTA试验入组了175名胃癌伴单一不可治愈因素（腹膜疾病、肝转移或腹主动脉旁淋巴结受累）的患者，并随机分配（1：1）接受胃切除后S-1-顺铂对比单纯化疗。未尝试切除转移部位，且手术（限于D1胃切除）在全身治疗前进行。中位OS为手术组14.3个月对比单纯化疗组16.6个月（HR1.09，95%CI0.78-1.52；P=0.70）。值得注意的是，70%的患者基线时有腹膜疾病，这是一个预后特别差的亚组，前期手术不太可能改善结局。≥3级化疗相关不良事件包括白细胞减少、厌食、恶心和低钠血症在前期胃切除后更常见。术前缺乏全身性疾病控制、未行转移灶切除以及腹膜疾病富集的队列可能是导致这些阴性结果的原因。在西方患者中，AIO-FLOT3（一项非随机II期试验）的结果提示，针对转移灶的局部治疗可能使精心选择的患者获益。一个队列包括60名有限转移性疾病患者，定义为涉及腹膜后淋巴结和/或可R0切除的单器官部位。这些患者接受了四个诱导周期的FLOT，如果在再分期时认为原发肿瘤和至少宏观完全切除转移灶的R0切除是可行的，则进行手术；所有患者可再接受四个周期的FLOT辅助/巩固治疗。接受手术的患者中位OS为31.3个月，而未接受手术的患者为15.9个月，尽管鉴于试验的非随机设计，此比较应谨慎解读。在该早期试验中，8.3%的患者发生严重术后并发症，无术后院内死亡，支持该领域的进一步研究。后续III期IKF-575/RENAISSANCE（AIO-FLOT5）试验在139名仅有腹膜后淋巴结病变或单一可切除/可控器官部位（包括≤5个肝转移或有限腹膜疾病）的参与者中测试了类似的寡转移策略，其中许多患者治愈潜力低。在初始四个周期FLOT（对HER2肿瘤联合曲妥珠单抗或对PD-L1肿瘤联合纳武利尤单抗）后，无疾病进展的患者随机分配（1：1）接受手术（原发肿瘤±转移灶切除）加FLOT对比继续FLOT单药。两组间未显示OS显著差异（中位23.6个月vs18.5个月；HR1.04，95%CI0.69-1.56；P=0.86）。在孤立性腹膜后淋巴结病变亚组中观察到有利于手术的信号（中位OS29.6个月vs17.1个月；5年OS38%vs19%）。然而，这些结果的解读受限于化疗臂16%的交叉手术率、46%的患者未能完成方案规定的手术，以及显著的术后并发症影响对辅助FLOT的依从性（手术臂42%的患者对比单纯全身治疗臂71%的患者接受了至少四个随机分组后周期的FLOT）。OS曲线也早期交叉，与手术臂早期死亡过多一致；该臂90天死亡率为8%。与AIO-FLOT3和REGATTA的结果一起，这些数据表明全身治疗主要决定结局，手术仅在持久全身控制的背景下作为巩固手段。比较和解读这些研究结果的一个主要障碍是缺乏GEA患者寡转移性疾病的统一定义。试验标准从单个或多个器官≤5个病灶到寡转移性食管胃癌（OMEC）项目制定的共识定义：单个器官或一个区域外淋巴结站≤3个病灶，排除腹膜疾病。OMEC指南建议在局部治疗前进行初始全身治疗和再分期，确保只有生物学上有利的疾病患者才进行手术。若无此类标准化，患者选择仍不一致，试验人群异质。从现有数据中浮现的原则是首选序贯方法。首要目标是用有效的全身治疗确立生物学有利性，然后选择初始反应良好且有限、解剖学上可切除疾病的患者考虑切除。除上述前瞻性试验外，非随机系列提供了额外背景。一项评估胃癌患者肝转移切除术研究的荟萃分析提示，在高度选择的患者中可实现长期生存，最佳结果见于孤立性病灶患者。这些数据强调了疾病生物学和患者选择的重要性，而非手术的广泛通用获益，考虑到食管胃切除术和胃切除术相关的并发症和生活质量问题，这一点尤为重要。本综述讨论的全身治疗进展正带来更高的缓解率和更长的缓解持续时间。这些改善可能增加符合严格寡转移标准的患者比例，但这是否能转化为手术巩固的可重复生存获益，仍有待在生物标志物定义队列的前瞻性试验中证实。在腹膜转移患者中使用细胞减灭术和腹腔热灌注化疗（HIPEC）的临床试验经验大体为阴性。在III期GASTRIPEC-1试验中，52名胃或GEJ癌腹膜转移参与者随机接受全身治疗后细胞减灭加HIPEC，与53名分配至术前全身治疗加单纯细胞减灭的患者相比，OS未改善（中位OS14.9vs14.9个月；P=0.16），尽管PFS显著改善（7.1个月vs3.5个月；P=0.047）。治疗前开放标签随机化中可能存在选择偏倚，因为HIPEC臂的完全切除率显著更高（53.8%vs41.5%）。尽管如此，大多数入组患者具有生物学侵袭性、高负荷疾病。关于腹膜转移预防，一项涉及134名中国患者的随机试验发现，在D2胃切除后血清阳性（T4a）胃癌的辅助全身治疗基础上加用HIPEC可减少腹膜复发（发生率20.9%vs40.3%；P=0.015）并改善DFS（3年73.8%vs61.2%；P=0.031），但OS未改善（3年73.9%vs77.6%；P=0.74）。然而，这些发现不能外推到转移性疾病。两种情况均突显局部治疗强化无法克服本质化疗耐药或侵袭性的肿瘤。因此，晚期疾病的手术应限于经多学科团队讨论后精心选择的患者，最好在前瞻性研究方案内进行。围手术期领域的肿瘤生物学尽管大队列临床试验中生存率有逐步改善，但不一致的反应率提示临床和生物学理解存在差距，有可能通过优化治疗选择进一步改善反应和生存。GEA通常与炎症、基因组不稳定性和关键信号通路失调相关，尽管这些特征因肿瘤部位而异。在OAC中，胆汁和酸反流是炎症的主要原因，导致TP53、CDKN2A和SMAD4的关键逐步突变以及受体酪氨酸激酶激活，最终形成侵袭性腺癌。相比之下，胃腺癌更常与慢性幽门螺杆菌诱导的胃炎相关，E-钙黏蛋白（CDH1）相关的细胞-细胞粘附丧失和Wnt信号失调是关键早期事件。胃腺癌已被进一步分为四个基因组定义的亚型：EB病毒相关、MSI-H、基因组稳定（富集CDH1突变）和染色体不稳定（CIN），后者与OAC有显著重叠。食管癌的分子亚型不如胃癌明确。整合基因组分析提示食管鳞状细胞癌（ESCC）包含不同的分子亚组，而OAC更接近胃腺癌的CIN亚型。GEA的这些不同分子亚群有助于定义预期的反应，特别是对于MSI-H疾病和对ICIs的敏感性，尽管当前治疗指南在围手术期环境中未承认这一点。虽然突变景观已被用于定义GEA亚型，利用这些差异进行治疗的努力主要仍处于转化或早期临床研究阶段。肿瘤抑制基因如MGMT、CDKN2A和APC的高甲基化、增强子调控的缺失和转录因子网络的改变均导致异常基因表达并构成耐药机制。GEA的肿瘤微环境（TME）由癌症相关成纤维细胞、内皮细胞和浸润性免疫细胞群塑造。TME中与通过免疫抑制导致ICI耐药相关的特征包括细胞因子如IL-6、TNF和TGFβ以及高密度的调节性T细胞和M2极化巨噬细胞。相比之下，MSI-H胃和GEJ癌通常具有强健的CD8T细胞浸润和高水平的PD-1和PD-L1，与其对ICIs的高反应性一致。鉴于寡转移背景下根治性治疗证据基础的扩大，更好理解GEA播散的生物学过程已成为关键，而对转移扩散的上下文特异性模式的识别已导致探索淋巴结转移、实体器官转移和腹膜转移发生机制差异的研究。腹膜转移仍是预测极差预后的特征，在胃腺癌中，与某些基因组定义的亚型相关：空间分辨的多组学和转化研究表明，这些病变由原发肿瘤中的ELF3、CDH1和PIGR突变以及特定微环境特征（如基质浸润和M2巨噬细胞富集）驱动。有趣的是，与腹膜转移风险增加相关的潜在转移前生态位的识别为表征预期的肿瘤播散途径从而预测预后提供了新的潜在途径。虽然已确立的腹膜疾病预示预后不良，但腹膜冲洗液中恶性细胞的存在（腹膜细胞学）更具争议。一项大型多中心回顾性队列（n=837）的回顾性分析发现，在控制疾病分期和新辅助化疗的使用及类型后，腹膜细胞学阳性与阴性患者之间无生存差异（HR1.06，95%CI0.61-1.8；P=0.84），而一项五项研究的汇总分析发现，阳性转阴性细胞学是阳性预后特征（ORHR0.42；95%CI0.31-0.57；P<0.0001）。这些患者中腹膜导向治疗联合切除的额外作用仍在研究中，包括正在进行的细胞减灭术加HIPEC研究（例如，NCT03023436）。在接受新辅助化疗联合免疫治疗的可切除GEA患者中，PD-L1评估未显示高预测效用，但已识别出与良好反应和生存结局相关的其他微环境特征。对参与II期LUD2015-005试验的不可手术IV期食管腺癌患者（接受抗PD-L1抗体±抗CTLA4抗体加CAPOX）的批量RNA测序数据解卷积，识别出基线高肿瘤单核细胞含量（TMC）是更长OS的独立预测因子（HR0.38，95%CI0.21-0.70；P=0.002），且基线高TMC联合高TMB的罕见情况也与非常持久的反应相关。TMC的预测价值也在围手术期环境中得到了验证，采用类似的免疫启动方法，在LUD2015-005中纳入的35名可切除食管腺癌患者中，在CAPOX或FLOT化疗或CROSSCRT基础上加用度伐利尤单抗。研究人员还识别出一个13基因核心单核细胞基因特征，足以预测OS（P=0.022）和MPR（P=0.009）。然而，这些转录信号仍为探索性，该方法学的临床实施将很困难。CD8+肿瘤浸润淋巴细胞上的PD-1表达已被证明可识别肿瘤反应性T细胞的克隆扩增，这些是ICI反应的关键效应细胞，在PANDA试验中反应者基线时CD8+PD-1+T细胞的浸润显著更高（P=0.034），尽管该特征不是DFS或OS的显著预测因子。相比之下，中性粒细胞和肥大细胞的基线转录特征在无反应者中富集。目前，在新辅助化疗联合免疫治疗的临床实践中不建议进行生物标志物选择。围手术期环境中的循环肿瘤DNA围手术期为在放射学复发前检测微小残留病灶（MRD）提供了一个生物学上有利的窗口。特别是，血浆ctDNA提供了一种非侵入性手段来识别高复发风险患者并量化治疗效果，有可能根据预测的复发风险细化辅助策略和合理化随访方法。术后ctDNA阳性已成为最强可用的预后标志物之一，复发风险比通常超过5，中位领先时间比影像学检测提前数月。使用固定靶向基因panel的早期前瞻性研究表明，术后可检测的血浆ctDNA与显著较差的生存期相关，尽管检测灵敏度有限，高达80%的最终疾病复发患者在术后早期时间点检测为阴性。这种灵敏度不足在仅腹膜复发患者中最为明显，其ctDNA脱落似乎极少。新辅助化疗也可短暂抑制ctDNA水平，导致尽管存在残留显微镜下疾病仍出现阴性MRD结果。因此，更高灵敏度的肿瘤知情ctDNA检测已减少了——但未消除——这些局限性。在PLAGAST研究中，一种定制的多重PCR-二代测序方法能够在新辅助治疗前69.6%的患者中检测到ctDNA，新辅助治疗期间51.2%，新辅助治疗完成后26.8%，术后MRD窗口期20%。在后期三个时间点中任一阳性的患者对复发和生存具有强预后意义（新辅助治疗期间：RFSHR6.17，P=0.002；OSHR4.71，P=0.022；新辅助治疗后-术前：RFSHR5.26，P=0.001；OSHR7.35，P=0.001；术后：RFSHR12.94，P<0.0001；OSHR14.54，P<0.0001），且三个时间点持续阳性带来最高风险（RFSHR18.57，P=0.01；OSHR16.06，P=0.007）。新辅助治疗期间的早期ctDNA清除与良好的TRG和生存相关，独立于病理分期。相比之下，基线ctDNA阳性仅与非显著趋势相关（RFSHR2.51，P=0.068；OSHR2.09，P=0.203