中国肾脏移植受者丙型肝炎病毒感染临床诊疗指南（2023版）

中国肾脏移植受者丙型肝炎病毒感染临床诊疗指南(2023版)【引言】染诊疗规范(2019版)》[1]和《丙型肝炎防治指南(2022年版)》[2]为基础，参考国内外最新研究结果共同制定了本指南。本指南已在国际实践指南注册与透明化平台上以中英双语注册(注册号：一、指南形成方法(一)指南使用者与目标人群(二)临床问题遴选及确定拟解决的16个临床问题，涉及肾脏移植等待者、供肾捐献者和肾脏(三)证据检索与筛选证据评价组按照PICO原则[人群(Population)、干预 纳入的临床问题进行解构。再以"丙型肝炎病毒""器官移植""肾脏移问题的文献。完成筛选后由2人进行核对，如存在分歧，则通过共同(四)证据质量和推荐强度分级本指南采用《牛津循证医学中心分级2009版》对证据质量及推荐意见强度进行分级(表1)。表1英国牛津大学证据分级与推荐意见强度分级标准推荐强度证据等级描述A1aRCT的系统评价2a队列研究的系统评价B3aRCT,如失访率>20%者)C4质量病例对照研究D5专家意见(即无临床研究支持的仅依据基础研究或临床经验的推测)(五)推荐意见形成和指南撰写过程和利弊等因素后，提出了符合我国临床诊疗实践的33条推荐意见，由中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家经2二、推荐意见及说明临床问题1:怎样诊断HCV感染?推荐意见1:实验室检查显示性HCV感染(推荐强度A,证据等级1b)。推荐意见说的诊断需考虑以下3个方面：(1)流行病学史：有输血、接触或使播、性传播、接受HCV阳性患者捐献器官移植等情形；(2)临床表现：多数患者起病隐匿，无明显症状，也可有全身乏力、食欲减退、临床问题2:如何评估肾脏移植等待者是否存在HCV感染?推荐意见2:抗-HCV可能存在假阴性，要引起重视(推荐强度B,证据等级2a)。疗?推荐意见3:推荐所有HCVRNA阳性的肾脏移植等待者均尽早接型、肾小球滤过率(glomerularfilt临床问题4:感染HCV的肾脏移植等待者在何种情况下可单独接受肾脏移植?在何种情况下需要行肝肾联合移植?推荐意见4:感染HCV处于肝硬化失代偿期，可考虑接受肝肾联合移植(推荐强度B,证据[12-13];而在移植前评估肝脏损伤程度，对于评估手术风险、抗病毒治疗措施都有重要意义。目前肝组织活检组织病变程度对于感染临床问题5:如何管理HCVRNA阳性的肾脏移植等待者?推荐意见5:HCV获得治愈(推荐强度A,证据等级1a)。推荐意见6:建议通过因型1、4型),索磷布韦/维帕他韦(泛基因型);次选来迪派韦/索磷布韦(基因型1、4、5、6型)(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见7:推荐治疗前、治疗后4周、治疗结束时和治疗结束后12推荐治疗前及治疗后4、12、24周或出现临床症状时，监测患者的ALT水平(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见说明：为延缓或阻透析患者，索磷布韦/维帕他韦治疗的持续病毒应答(sustainedviralresponse,SVR)率达95%;对于HCV基因型1、4、5、6型透为96.5%,严重不良事件发生率平均为0.6%,因不良事件中止用药发生率平均为2.5%;索磷布韦/维帕他韦治疗CKD5期患者的SVR率平均为93%,严重不良事件和因不良事件中止用药发生率均为0;来迪派韦/索磷布韦治疗CKD5期患者的SVR率平均为95.9%,严重不良事件和因不良事件中止用药发生率均为0。总之，对于不同基因型的HCV感染者，格拉瑞韦/艾尔巴韦(基因1、4型),索磷布韦/维帕他韦(泛基因型),来迪派韦/索磷布韦(基因1、4、5、6型)都有常上限10倍升高，需提前终止治疗；如患者ALT水平上升但小于正常上限10倍，同时伴有疲乏、恶心、呕吐、黄疸等症状或胆红素、碱性磷酸酶、国际标准化比值(internationalnormalized限10倍，且无症状，应每2周复查1次ALT,如ALT水平持续升高，临床问题6:如何对器官捐献供者进行HCV筛查?推荐意见9:推荐HCVRNA检测(推荐强度A,证据等级1b)。推荐意见10:建议对存临床问题7:HCV感染者供肾可否用于肾脏移植?在使用过程中需要注意什么问题?推荐意见11:HCV感染者供肾可以用于肾脏移植(推荐强度B,证据等级2b)。推荐意见12:对于接受HCV感染者供肾的未感染受者(D+/R-),应在移植前告知其HCV感染风险及需要在移植后进行DAA治疗(推荐强度D,证据等级5)。推荐意见13:DAA治疗(推荐强度B,证据等级2b)。推荐意见14:对于接受HCV感染者供肾的受者，建议在治疗达到SVR后12周或肝功能异常时进有所上升，但其生存率仍高于行维持性血液透析的HCV阳性患者+/R-),在进行DAA治疗超过3个月后，SVR率大于95%;且与移植手术前当日开始DAA治疗[30];上述2个研究中，所有受者均被治有条件的单位可进行HCV基因型检查(推荐强度D,证据等级5)。推荐意见16:建议对HCVRNA阳性受者进行HCV基因型检测(推荐强度D,证据等级5)。推荐意见说明：由于HCV可通过器官移植传帕他韦)可以作为肾脏移植受者的首选药物，但供者基因型检测仍有不同亚型，不同基因型间的序列差异为30%~35%,不同基因亚型间的序列差异为20%~25%,不同分离株间的序列差异为5%~9%,不同准种间的序列差异为1%~5%[2]。其中，基因1型占70%以上；我国最常见的基因型为1b型(66%),其次为2a型(14%)[2]。由于HCVRNA临床问题9:对于既往感染过HCV但在移植前已经达到SVR的肾脏移植受者，肾脏移植术后应如何进行HCV监测?推荐意见17:建议在移植后3个月及之后每半年或出现肝功能异常时，对受者进行血清或血浆HCVRNA定量检测(推荐强度D,证间预防性给予抗病毒药物，建议在移植后3个月及之后每半年或出现临床问题10:如何治疗出现HCV现症感染的肾脏移植受者?推荐意 (推荐强度A,证据等级1a)。推荐意见19:推荐根据基因型优先选用与免疫抑制剂无药物-药物相互作用的治疗方案(推荐强度A,证据等级1a)。推荐意见20:推荐抗病毒治疗终点为治疗结束后12脏移植受者在经过1个或1个以上治疗周期后，治愈率接近100%,肾存活率为97.6%(95%CI:95.7%~98.9%);严重不良事件发生率极低(约为0.4%)[31,34,35,36,37,38,39,40,41]。鉴于不同的DDA浓度的方案。在治疗12周后，大部分患者都可获得治愈[42]。尽管有研究显示，通过4~8周治疗也得到了较高的治愈率[43];但证据等[11]。SVR12或SVR24分别指在抗病毒治疗结束后12或24周，采用性达99%以上[44]。临床问题11:在DAA治疗期间，是否需要调整免疫抑制用药方案?推荐意见21:免疫抑制药物与来迪派韦/索磷布韦(基因1、2、4、5、6型),或者索磷布韦/维帕他韦(泛基因型)合用不需要调整初始剂量(推荐强度A,证据等级1a)。推荐意见22:建议与来迪派韦/测他克莫司、环孢素A、西罗莫司的药物浓度(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见23:不建议将格拉瑞韦/艾尔巴韦与钙调神经磷酸酶抑制剂合用(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见说明：对于肾他韦的有效性及安全性均已得到证实[17],并已纳入全国医疗保险报销药品目录。利物浦大学肝炎药物相互作用网站提出，索磷布韦/维他韦的影响。格拉瑞韦/艾尔巴韦不推荐与环孢素A共同使用，因为环孢素A可能导致艾尔巴韦血药浓度-时间曲线下concentration-timecurve,AUC)增加2倍，格拉瑞韦AUC增加15倍；另外，格拉瑞韦/艾尔巴韦可使他克莫司药物浓度增加43%,其对于肾移植受者，推荐根据基因型首选来迪派韦/索磷布韦或索磷布韦/维帕他韦。2020年7月，索磷布韦/来迪派韦、索磷布韦/维帕他韦药品说明书中，对肾功能不全患者的用法用量已更新为"对于任何程度的肾功能损害患者，建议无需调整剂量"。但需要注意的是，虽制剂(他克莫司、西罗莫司、环孢素A等)可能受DAA治疗时肝功能临床问题12:HCV感染受者DAA治疗失败(治疗12周后HCVRNA仍是阳性)或HCVRNA转阴后复阳应如何处理?推荐意见24:对于治24周或更换覆盖更多靶点药物的DAA(推荐强度C,证据等级4)。因多为受者耐药突变基因[36,48,49]。目前已发表的文献中，关于在使用了不同的抗病毒方案进行补救性治疗后最终取得了SVR[36,48]。所以，对于复阳或治疗失败者，需根据药物可及性及临床问题13:HCV感染合并HBV感染如何处理?推荐意见25:在开水平高低，推荐DAA规范治疗并行长期抗HBV治疗(推荐强度A,证性162例患者中，有67例(41.4%)出现HBV再次激活[52]。因此，临床问题14:移植肾功能不全时，是否需要调整DAA剂量?推荐意见28:对于移植肾功能不全的受者，使用以来迪派韦为代表的肝脏要经过肝脏代谢，可根据基因型、药物-药物相互作用、药物可及性来选择，以用于移植肾功能恢复中受者的治疗，如艾尔巴韦/格拉瑞韦、格卡瑞韦/哌仑他韦。且肾移植受者，多肝功能正常，所以肝脏韦)的主要代谢产物GS331007的主要消除途径是肾脏。研究认为，以安全有效的治疗GFR≤30ml·min另外，在2020年7月，索磷布韦/维帕他韦、来迪派韦/索磷布韦的药物说明书将肾功能不全患者的用法用量更改为"对于任何程度的肾如何治疗?推荐意见29:对于供者抗-HCV阳(推荐强度D,证据等级5)。推荐意见30:肾脏移植术后HCV感染白定量检查。由于肾脏移植术后蛋白尿成因复杂，如受者2次(或以上)尿蛋白肌酐比值>1或者24h尿蛋白定量>1g,建议行移植肾穿后常见的慢性抗体介导排斥反应导致的移植肾肾小球病等相鉴别研究显示，对于肾功能稳定和(或)伴有非肾病性蛋白尿受者，采用用利妥昔单抗和(或)血浆置换治疗[62-64]。需要注意的是，利妥临床问题16:肾脏移植术后育龄期女性感染HCV如何管理?推荐意见31:对于育龄期且有怀孕计划的肾脏移植女性受者，如果在准备度B,证据等级2c)。推荐意见32:如在妊娠期间发现HCVRNA阳性