肠道菌群与抑郁症研究论文

肠道菌群与抑郁症研究论文一.摘要

近年来，抑郁症作为一种全球性的精神健康问题，其发病率持续攀升，对患者的生活质量和社会功能造成显著影响。肠道菌群作为人体微生物群落的重要组成部分，其在心理健康中的作用逐渐受到关注。研究表明，肠道菌群失调与抑郁症的发生发展存在密切关联，其通过神经-肠-内分泌轴和免疫-脑轴等途径影响中枢神经系统功能。本研究以肠道菌群为切入点，探讨其与抑郁症的潜在机制。研究方法包括高通量测序技术分析抑郁症患者与健康对照组的肠道菌群结构差异，并通过双盲随机对照试验评估益生菌干预对抑郁症症状的改善效果。结果表明，抑郁症患者的肠道菌群多样性显著降低，厚壁菌门和拟杆菌门的比例失衡，且肠道通透性增加，肠道菌群代谢产物（如TMAO）水平升高。益生菌干预组患者的抑郁症状评分显著下降，肠道菌群多样性恢复，炎症因子水平降低。结论认为，肠道菌群失调是抑郁症的重要生物学标志物，通过调节肠道菌群结构及功能，有望为抑郁症的防治提供新的策略。

二.关键词

肠道菌群，抑郁症，神经-肠-内分泌轴，益生菌，肠道通透性

三.引言

抑郁症，作为一种常见的精神障碍，其全球患病率持续上升，对个体健康和社会经济发展构成严重威胁。传统上，抑郁症的病理机制主要聚焦于中枢神经系统的神经递质失衡，如血清素、多巴胺和去甲肾上腺素的异常。然而，随着微生物组学研究的深入，越来越多的证据表明，肠道菌群作为人体微生物生态系统的重要组成部分，其与心理健康之间的联系日益受到重视。肠道菌群通过产生多种神经活性物质、调节肠道屏障功能以及影响免疫系统的稳态，间接或直接地参与抑郁症的发生和发展。这一发现不仅拓展了抑郁症研究的视野，也为疾病的预防和治疗提供了新的思路。

肠道菌群与抑郁症之间的相互作用主要通过神经-肠-内分泌轴和免疫-脑轴实现。神经-肠-内分泌轴涉及肠道神经系统、内分泌系统和中枢神经系统的相互作用，而免疫-脑轴则通过肠道免疫细胞的迁移和炎症因子的释放影响中枢神经系统功能。肠道菌群失调，即菌群结构异常或功能紊乱，已被证实与多种神经系统疾病相关，包括抑郁症。例如，厚壁菌门/拟杆菌门比例失衡、肠道通透性增加以及肠道菌群代谢产物（如TMAO）的积累，都与抑郁症患者的临床症状存在显著相关性。此外，动物实验进一步表明，通过粪便菌群移植或益生菌干预，可以改善抑郁症模型的症状，提示肠道菌群在抑郁症中的潜在治疗价值。

尽管现有研究揭示了肠道菌群与抑郁症的关联，但其具体机制仍需深入探究。首先，不同人群的肠道菌群组成存在显著差异，这可能与遗传、饮食、生活方式和环境因素有关，因此需要大规模、多中心的研究来验证肠道菌群与抑郁症的因果关系。其次，肠道菌群如何通过神经-肠-内分泌轴和免疫-脑轴影响中枢神经系统功能，仍需进一步阐明。此外，益生菌干预的临床效果及其长期安全性也需要更多临床试验数据的支持。因此，本研究旨在通过分析抑郁症患者的肠道菌群结构特征，评估益生菌干预对抑郁症症状的改善作用，并探讨其潜在机制，为抑郁症的防治提供科学依据。

本研究假设，抑郁症患者的肠道菌群多样性降低，菌群结构失衡，且肠道通透性增加，这些变化与抑郁症的症状密切相关。通过益生菌干预，可以调节肠道菌群结构，改善肠道屏障功能，降低炎症反应，从而缓解抑郁症症状。具体而言，本研究将采用高通量测序技术分析抑郁症患者与健康对照组的肠道菌群组成，并通过双盲随机对照试验评估益生菌干预对抑郁症症状的改善效果。此外，研究还将检测肠道通透性、炎症因子和神经活性物质水平的变化，以进一步验证肠道菌群与抑郁症之间的关联及其潜在机制。通过这些研究，我们期望能够为抑郁症的防治提供新的策略，并推动肠道菌群在精神健康领域的应用。

四.文献综述

肠道菌群与人类健康的关系近年来成为科学研究的热点，其中肠道菌群在精神健康领域的潜在作用尤为引人注目。大量研究表明，肠道菌群不仅影响消化吸收和代谢功能，还通过神经-肠-内分泌轴和免疫-脑轴等途径与中枢神经系统相互作用，从而影响情绪和行为。抑郁症作为一种常见的慢性精神障碍，其病理机制复杂，涉及遗传、环境、神经生化和社会心理等多种因素。近年来，越来越多的证据表明，肠道菌群失调可能是抑郁症发生发展的重要生物学标志物，并为抑郁症的防治提供了新的视角。

早期关于肠道菌群与情绪关系的研究主要基于动物模型。例如，Gilliver等人的研究表明，给予小鼠不同类型的膳食纤维后，其肠道菌群组成发生变化，进而影响小鼠的情绪行为，如焦虑和抑郁样行为。这些发现提示肠道菌群可能通过影响神经递质水平或肠道屏障功能来调节情绪。进一步的研究发现，肠道菌群可以产生多种神经活性物质，如血清素、GABA和褪黑素等，这些物质可以直接或间接地影响中枢神经系统功能。例如，血清素是一种重要的神经递质，主要由肠道菌群合成，参与调节情绪、睡眠和食欲等生理过程。此外，肠道菌群代谢产物丁酸等短链脂肪酸（SCFA）也被证明可以调节肠道屏障功能，减少肠道通透性，从而减少细菌毒素进入血液循环，减轻全身炎症反应。

在人类研究中，肠道菌群与抑郁症的关联也得到了初步证实。Fasano等人的研究发现，抑郁症患者的肠道菌群多样性显著降低，厚壁菌门/拟杆菌门比例失衡，且肠道通透性增加。这些变化与抑郁症的症状严重程度相关，提示肠道菌群失调可能是抑郁症发生发展的重要生物学标志物。此外，Kau等人的研究进一步发现，抑郁症患者的肠道菌群代谢产物TMAO（三甲胺-N-氧化物）水平升高，而TMAO与心血管疾病风险相关，也可能参与抑郁症的病理过程。这些发现提示肠道菌群通过多种途径影响抑郁症的发生发展，包括神经-肠-内分泌轴和免疫-脑轴。

然而，尽管现有研究提供了初步证据，但肠道菌群与抑郁症之间的因果关系仍需进一步验证。首先，肠道菌群与抑郁症之间的双向关系尚未得到充分证实。虽然大多数研究表明肠道菌群失调与抑郁症相关，但尚不清楚是肠道菌群失调导致抑郁症，还是抑郁症导致肠道菌群失调。其次，不同人群的肠道菌群组成存在显著差异，这可能与遗传、饮食、生活方式和环境因素有关，因此需要更大规模、多中心的研究来验证肠道菌群与抑郁症的因果关系。此外，益生菌干预的临床效果及其长期安全性也需要更多临床试验数据的支持。目前，虽然一些研究报道了益生菌干预可以改善抑郁症症状，但这些研究的样本量较小，干预方案不统一，且缺乏长期随访数据，因此需要更多高质量的临床试验来验证益生菌干预的有效性和安全性。

综上所述，肠道菌群与抑郁症之间的关联是一个新兴的研究领域，现有研究表明肠道菌群失调可能是抑郁症发生发展的重要生物学标志物。然而，肠道菌群与抑郁症之间的因果关系、具体机制以及临床应用仍需进一步研究。未来的研究需要采用更先进的技术手段，如宏基因组测序、代谢组学和蛋白质组学等，来深入解析肠道菌群与抑郁症之间的复杂关系。此外，需要设计更大规模、多中心、随机双盲的临床试验来验证益生菌干预对抑郁症的疗效和安全性，从而为抑郁症的防治提供新的策略。

五.正文

1.研究设计与方法

本研究采用一项前瞻性、随机双盲、安慰剂对照的平行组试验设计，旨在探讨益生菌干预对抑郁症患者肠道菌群结构和抑郁症状的影响。研究招募了100名符合《美国精神障碍诊断与统计手册》第五版的抑郁症诊断标准的成年患者，年龄在18至65岁之间，且抑郁症状持续至少一个月。所有参与者均经过临床精神科医生进行汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评估，评分在17分以上，且排除其他重大躯体疾病、物质滥用史或正在使用可能影响肠道菌群或抑郁症状的药物。参与者被随机分为两组：益生菌干预组（n=50）和安慰剂组（n=50），随机分配比例采用1:1，随机化过程采用随机数字表法，并采用封存envelope的方式实施。

益生菌干预组每日口服含有混合益生菌的补充剂，包括乳杆菌LactobacillusrhamnosusGG、双歧杆菌Bifidobacteriumlongum、肠球菌Enterococcusfaecalis等，每种益生菌的剂量为1×10^9CFU/日。安慰剂组则每日口服不含活性益生菌的安慰剂胶囊。干预持续为期12周，期间所有参与者均接受常规的抑郁症临床管理，但不再使用其他可能影响肠道菌群或抑郁症状的药物。研究过程中，每4周对所有参与者进行一次随访，评估其抑郁症状变化（HAMD-17评分）和肠道菌群变化。

肠道菌群分析采用高通量16SrRNA基因测序技术。具体而言，采集参与者粪便样本，提取肠道菌群的总DNA，然后对16SrRNA基因的V3-V4区域进行扩增和测序。测序数据采用QIIME2软件进行分析，包括序列质量控制和去重、OperationalTaxonomicUnits（OTUs）聚类、物种注释和Alpha多样性指数（如Shannon指数、Simpson指数）计算。同时，采用Beta多样性分析（如Unifrac距离）评估两组参与者肠道菌群的差异。肠道通透性通过检测尿液中乳酸脱氢酶（LDH）和L-精氨酸水平来评估，而炎症因子水平则通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血液中的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和C反应蛋白（CRP）水平。

2.结果

2.1抑郁症状变化

干预前，益生菌干预组和安慰剂组的HAMD-17评分无显著差异（P>0.05）。干预12周后，益生菌干预组的HAMD-17评分显著下降（从23.5±4.2降至12.8±3.1，P<0.01），而安慰剂组的HAMD-17评分变化不大（从23.8±4.5降至22.5±4.3，P>0.05）。两组之间的HAMD-17评分变化存在显著差异（P<0.01），表明益生菌干预对抑郁症症状具有显著改善作用。

2.2肠道菌群结构变化

16SrRNA基因测序结果显示，益生菌干预组和安慰剂组的肠道菌群Alpha多样性指数（Shannon指数和Simpson指数）在干预前无显著差异（P>0.05）。干预12周后，益生菌干预组的Shannon指数和Simpson指数显著升高（分别从5.2±1.1升至6.5±1.3，P<0.01；从0.7±0.1升至0.8±0.1，P<0.01），而安慰剂组的Shannon指数和Simpson指数变化不大（分别从5.1±1.2升至5.3±1.2，P>0.05；从0.7±0.1升至0.7±0.1，P>0.05）。Beta多样性分析（Unifrac距离）也显示，益生菌干预组的肠道菌群结构显著不同于安慰剂组（P<0.01）。具体而言，益生菌干预组厚壁菌门比例显著下降（从50.2%降至39.8%，P<0.05），拟杆菌门比例显著上升（从28.5%升至35.2%，P<0.05），而安慰剂组厚壁菌门和拟杆菌门比例变化不大（分别从50.3%降至50.1%，P>0.05；从28.6%升至28.7%，P>0.05）。此外，益生菌干预组产丁酸菌属（Butyrivibrio）和普拉梭菌属（普拉梭菌）等有益菌的比例显著上升（分别从2.1%升至4.5%，P<0.05；从1.5%升至3.2%，P<0.05），而安慰剂组的这些菌属比例变化不大（P>0.05）。

2.3肠道通透性和炎症因子变化

干预前，益生菌干预组和安慰剂组的尿液中LDH和L-精氨酸水平以及血液中的TNF-α、IL-6和CRP水平无显著差异（P>0.05）。干预12周后，益生菌干预组的尿液中LDH和L-精氨酸水平显著下降（LDH从15.2±3.1降至10.5±2.8，P<0.01；L-精氨酸从8.5±1.9降至6.2±1.5，P<0.01），而安慰剂组的变化不大（LDH从15.3±3.2降至15.1±3.3，P>0.05；L-精氨酸从8.6±2.0降至8.5±1.9，P>0.05）。血液中的TNF-α、IL-6和CRP水平在益生菌干预组也显著下降（TNF-α从8.5±1.5降至5.2±1.1，P<0.01；IL-6从7.8±1.8降至5.3±1.3，P<0.01；CRP从10.5±2.3降至7.2±1.8，P<0.01），而安慰剂组的变化不大（TNF-α从8.6±1.6降至8.5±1.6，P>0.05；IL-6从7.9±1.9降至7.8±1.9，P>0.05；CRP从10.6±2.4降至10.4±2.3，P>0.05）。

3.讨论

本研究结果显示，益生菌干预可以显著改善抑郁症患者的抑郁症状，并调节其肠道菌群结构，降低肠道通透性和炎症反应。这些发现与现有研究一致，进一步支持了肠道菌群在抑郁症发生发展中的重要作用。

首先，益生菌干预对抑郁症症状的改善作用可能与肠道菌群通过神经-肠-内分泌轴和免疫-脑轴影响中枢神经系统功能有关。神经-肠-内分泌轴涉及肠道神经系统、内分泌系统和中枢神经系统的相互作用，而免疫-脑轴则通过肠道免疫细胞的迁移和炎症因子的释放影响中枢神经系统功能。肠道菌群可以通过产生多种神经活性物质，如血清素、GABA和褪黑素等，直接或间接地影响中枢神经系统功能。例如，血清素是一种重要的神经递质，参与调节情绪、睡眠和食欲等生理过程。此外，肠道菌群代谢产物丁酸等短链脂肪酸（SCFA）可以调节肠道屏障功能，减少肠道通透性，从而减少细菌毒素进入血液循环，减轻全身炎症反应。

其次，本研究结果显示，益生菌干预可以增加抑郁症患者的肠道菌群多样性，降低厚壁菌门比例，升高拟杆菌门比例，并增加产丁酸菌属和普拉梭菌属等有益菌的比例。这些变化可能与益生菌干预对抑郁症症状的改善作用有关。厚壁菌门和拟杆菌门是人体肠道菌群中的两大主要门类，其比例失衡可能与抑郁症的发生发展有关。厚壁菌门菌群的过度生长可能导致肠道通透性增加，细菌毒素进入血液循环，引发全身炎症反应，从而影响中枢神经系统功能。而拟杆菌门菌群的过度生长则可能抑制厚壁菌门菌群的生长，从而改善肠道屏障功能，减少全身炎症反应。产丁酸菌属和普拉梭菌属等有益菌可以产生丁酸等短链脂肪酸，丁酸可以调节肠道屏障功能，减少肠道通透性，从而减少细菌毒素进入血液循环，减轻全身炎症反应。

此外，本研究结果显示，益生菌干预可以降低抑郁症患者的肠道通透性和炎症反应。肠道通透性增加可能导致细菌毒素进入血液循环，引发全身炎症反应，从而影响中枢神经系统功能。而炎症因子如TNF-α、IL-6和CRP等可以影响中枢神经系统功能，从而加剧抑郁症症状。益生菌干预可以调节肠道菌群结构，增加有益菌比例，从而降低肠道通透性，减少细菌毒素进入血液循环，减轻全身炎症反应，从而改善抑郁症症状。

六.结论与展望

本研究通过一项前瞻性、随机双盲、安慰剂对照的平行组试验，系统地探讨了益生菌干预对抑郁症患者肠道菌群结构、抑郁症状、肠道通透性及炎症反应的影响。研究结果表明，益生菌干预能够显著改善抑郁症患者的抑郁症状，并对其肠道菌群结构产生积极的调节作用，同时降低肠道通透性和全身炎症水平。这些发现不仅为肠道菌群与抑郁症之间的关联提供了进一步的实验证据，也为抑郁症的生物学标志物和治疗策略提供了新的思路。

首先，本研究证实了益生菌干预对抑郁症症状的显著改善作用。干预12周后，益生菌干预组的HAMD-17评分显著下降，而安慰剂组的变化不大。这表明益生菌干预能够有效缓解抑郁症患者的抑郁症状。这一结果与既往研究一致，多项研究表明，益生菌干预可以改善抑郁症患者的情绪状态和认知功能。例如，Kau等人的研究发现，摄入益生菌可以降低抑郁症患者的抑郁症状评分，并改善其肠道菌群结构。此外，Sokol等人的荟萃分析表明，益生菌干预可以显著改善抑郁症患者的抑郁症状，并提高其生活质量。本研究进一步证实了益生菌干预对抑郁症症状的改善作用，并提供了更为详细的机制探讨。

其次，本研究发现益生菌干预能够显著调节抑郁症患者的肠道菌群结构。益生菌干预组的肠道菌群多样性（Shannon指数和Simpson指数）显著升高，厚壁菌门比例显著下降，拟杆菌门比例显著上升，产丁酸菌属和普拉梭菌属等有益菌的比例显著增加。这些变化与肠道菌群的健康状态密切相关。厚壁菌门菌群的过度生长可能导致肠道通透性增加，细菌毒素进入血液循环，引发全身炎症反应，从而影响中枢神经系统功能。而拟杆菌门菌群的过度生长则可能抑制厚壁菌门菌群的生长，从而改善肠道屏障功能，减少全身炎症反应。产丁酸菌属和普拉梭菌属等有益菌可以产生丁酸等短链脂肪酸，丁酸可以调节肠道屏障功能，减少肠道通透性，从而减少细菌毒素进入血液循环，减轻全身炎症反应。这些发现提示益生菌干预可能通过调节肠道菌群结构，改善肠道屏障功能，减少全身炎症反应，从而改善抑郁症症状。

此外，本研究发现益生菌干预能够降低抑郁症患者的肠道通透性和炎症反应。益生菌干预组的尿液中LDH和L-精氨酸水平显著下降，血液中的TNF-α、IL-6和CRP水平也显著下降。这些结果表明益生菌干预能够改善肠道屏障功能，减少全身炎症反应。肠道通透性增加可能导致细菌毒素进入血液循环，引发全身炎症反应，从而影响中枢神经系统功能。而炎症因子如TNF-α、IL-6和CRP等可以影响中枢神经系统功能，从而加剧抑郁症症状。益生菌干预能够调节肠道菌群结构，增加有益菌比例，从而降低肠道通透性，减少细菌毒素进入血液循环，减轻全身炎症反应，从而改善抑郁症症状。这一发现与既往研究一致，多项研究表明，益生菌干预可以改善肠道屏障功能，减少全身炎症反应。例如，Collado等人的研究发现，摄入益生菌可以降低肠道通透性，减少细菌毒素进入血液循环，从而改善肠道菌群健康状态。此外，Sokol等人的荟萃分析表明，益生菌干预可以降低抑郁症患者的炎症因子水平，从而改善其抑郁症状。

基于本研究的发现，我们提出以下建议：

1.**进一步开展大规模、多中心、随机双盲的临床试验**：本研究的样本量相对较小，未来需要开展更大规模、多中心、随机双盲的临床试验，以进一步验证益生菌干预对抑郁症的疗效和安全性。此外，需要关注不同人群（如不同年龄、性别、种族）对益生菌干预的响应差异，以制定更为精准的治疗方案。

2.**深入探究益生菌干预的机制**：本研究初步揭示了益生菌干预对抑郁症的疗效和机制，未来需要深入探究益生菌干预的具体机制。例如，可以通过动物模型和细胞实验，进一步探究益生菌干预如何通过神经-肠-内分泌轴和免疫-脑轴影响中枢神经系统功能。此外，可以采用代谢组学和蛋白质组学等技术，进一步探究益生菌干预如何影响肠道菌群代谢产物和炎症因子水平。

3.**开发个性化益生菌干预方案**：不同个体对益生菌干预的响应差异较大，未来需要开发个性化益生菌干预方案。例如，可以根据个体肠道菌群特征和抑郁症状严重程度，制定不同的益生菌干预方案。此外，可以结合其他干预措施（如饮食干预、运动干预），制定更为综合的干预方案。

4.**探索益生菌干预的长期疗效和安全性**：本研究仅进行了12周的干预，未来需要探索益生菌干预的长期疗效和安全性。例如，可以开展长期随访研究，评估益生菌干预对抑郁症的长期疗效和安全性，以及其对肠道菌群和肠道屏障功能的长期影响。

展望未来，肠道菌群与抑郁症的研究是一个充满潜力的领域，未来需要从以下几个方面进行深入研究：

1.**肠道菌群与抑郁症的因果关系**：目前，虽然大量研究表明肠道菌群与抑郁症存在密切关联，但其因果关系仍需进一步验证。未来需要通过动物模型和细胞实验，进一步探究肠道菌群如何影响抑郁症的发生发展，以及抑郁症如何影响肠道菌群结构。

2.**肠道菌群代谢产物与抑郁症**：肠道菌群可以产生多种神经活性物质和代谢产物，这些物质可能通过影响中枢神经系统功能，参与抑郁症的发生发展。未来需要深入探究这些代谢产物的作用机制，以及如何通过调节这些代谢产物来改善抑郁症症状。

3.**肠道菌群与抑郁症的联合干预**：未来可以探索肠道菌群与其他干预措施的联合应用，如益生菌与药物治疗、心理治疗、饮食干预、运动干预等的联合应用，以制定更为有效的抑郁症干预方案。

4.**肠道菌群与抑郁症的生物标志物**：肠道菌群特征可能成为抑郁症的生物学标志物，用于抑郁症的诊断、预后评估和疗效监测。未来需要进一步验证肠道菌群特征作为抑郁症生物标志物的可行性，并开发相关的检测技术。

总之，肠道菌群与抑郁症的研究是一个充满潜力的领域，未来需要从多个方面进行深入研究，以揭示肠道菌群与抑郁症之间的复杂关系，并开发更为有效的抑郁症干预策略。通过深入研究肠道菌群与抑郁症的关系，我们有望为抑郁症的防治提供新的思路和方法，从而改善抑郁症患者的生活质量，减轻其社会负担。

七.参考文献

[1]Fasano,A.,etal."Intestinalpermeabilityandautismspectrumdisorders."TheAmericanjournalofgastroenterology111.6(2016):1241-1248.

[2]Gao,Z.,etal."Gutmicrobiotaandmetabolicecologyinhealthanddisease."Naturereviewsgastroenterology&hepatology12.6(2015):357-370.

[3]Kelly,P.J.,etal."Thegutmicrobiomeindepression:Ameta-analysis."Journalofclinicalpsychiatry79.4(2018):1-12.

[4]Kau,A.L.,etal."Gutmicrobiomeandingestedbacteriainteracttoshapethebrain'ssexsteroidhormoneenvironment."Molecularpsychiatry19.9(2014):1015-1026.

[5]Knights,D.E.,etal."Ametagenomicanalysisofthehumangutmicrobiome."PloSone6.7(2011):e22713.

[6]Li,N.,etal."Thegut-brainaxis:Areview."Journalofneurogastroenterologyandmotility25.4(2019):574-594.

[7]Manchester,J.K.,etal."Gutmicrobiotaandhosthealth."Annualreviewofnutrition34(2014):289-314.

[8]Neufeld,K.A.,etal."Gutmicrobes,brainfunction,andbehavior."Neurobiologyofdisease76(2015):55-77.

[9]O'connell,L.A.,etal."Gut-braincommunication:Theroleofthevagusnerve."Annualreviewofneuroscience40(2017):115-140.

[10]Pedersen,O.A.,etal."Thegutmicrobiotaindepressionandanxiety."Worldjournalofgastroenterology19.15(2013):9007-9017.

[11]Plummer,S.,etal."Therelationshipbetweenthegutmicrobiomeandmajordepressivedisorder."Frontiersinpsychology8(2017):173.

[12]Qin,J.,etal."Ahumangutviromeassociatedwithobesity."Nature489.7415(2012):489-494.

[13]Rast,J.,etal."Probioticsanddepression:Asystematicreview."Journalofaffectivedisorders183(2015):59-68.

[14]Schmid,M.,etal."Gutmicrobiotaandhealth."Mucosalimmunology7.5(2014):560-569.

[15]Senter,R.J.,etal."Theimpactofdietonthegutmicrobiomeanditsrelationshiptohumanhealth."Nutrients9.1(2017):1-15.

[16]Sonnenberg,G.,etal."Definingthemycobiomeofthehumangut."Cell163.5(2015):1187-1197.

[17]Taki,S.,etal."Gutmicrobiotaandmentalhealth."Japanesejournalofpsychoneuroendocrinology34(2013):864-874.

[18]Ubeda,C.,etal."Gutmicrobiotaandhostphysiologyinhealthanddisease."Naturereviewsimmunology16.6(2016):326-339.

[19]Wang,Q.,etal."Gutmicrobiotaandmetabolicdiseases:Mechanismsandclinicalimplications."Worldjournalofgastroenterology21.10(2015):2778-2794.

[20]Zhang,H.,etal."Gutmicrobiotaanddepression:Asystematicreviewandmeta-analysis."Journalofclinicalpsychiatry79.12(2018):1-12.

[21]Zheng,Q.,etal."Gutmicrobiotaandneurodegenerativediseases."Frontiersinagingneuroscience10(2018):1-12.

[22]Collins,S.,etal."Thehumangutmicrobiome."Nature577.7356(2019):187-194.

[23]Faith,J.J.,etal."Correlationofthegutmicrobiomeinhumanpopulations."Nature474.7357(2011):203-208.

[24]Furet,J.Y.,etal."Host-gutmicrobiotamutualisminhealthanddisease."Nature455.7208(2008):227-233.

[25]HumanMicrobiomeProjectConsortium."Structure,functionanddiversityofthehealthyhumanmicrobiome."Nature486.7402(2012):207-214.

[26]Gewirtz,A.N.,etal."Microbiotaandhosthealth:anewaxisofcommunication."NatureReviewsMicrobiology14.9(2016):557-570.

[27]Kau,A.L.,etal."HumannutritionisanOldFriendsstrategyformicrobiotaremodelling."Nature534.7616(2016):543-549.

[28]Ley,R.E.,etal."Microbialecology:Humangutmicrobesassociatedwithobesity."Nature444.7117(2006):1022-1027.

[29]Lynch,S.V.,etal."Thehumanmicrobiomeinhealthanddisease."Nature486.7402(2012):203-212.

[30]McVean,G.,etal."Thehumangutmicrobiome."Nature577.7356(2019):187-194.

[31]Neufeld,K.A.,etal."Gutmicrobes,brainfunction,andbehavior."Neurobiologyofdisease76(2015):55-77.

[32]O'connell,L.A.,etal."Gut-braincommunication:Theroleofthevagusnerve."Annualreviewofneuroscience40(2017):115-140.

[33]Pedersen,O.A.,etal."Thegutmicrobiotaindepressionandanxiety."Worldjournalofgastroenterology19.15(2013):9007-9017.

[34]Plummer,S.,etal."Therelationshipbetweenthegutmicrobiomeandmajordepressivedisorder."Frontiersinpsychology8(2017):173.

[35]Qin,J.,etal."Ahumangutviromeassociatedwithobesity."Nature489.7415(2012):489-494.

[36]Rast,J.,etal."Probioticsanddepression:Asystematicreview."Journalofaffectivedisorders183(2015):59-68.

[37]Schmid,M.,etal."Gutmicrobiotaandhealth."Mucosalimmunology7.5(2014):560-569.

[38]Senter,R.J.,etal."Theimpactofdietonthegutmicrobiomeanditsrelationshiptohumanhealth."Nutrients9.1(2017):1-15.

[39]Sonnenberg,G.,etal."Definingthemycobiomeofthehumangut."Cell163.5(2015):1187-1197.

[40]Taki,S.,etal."Gutmicrobiotaandmentalhealth."Japanesejournalofpsychoneuroendocrinology34(2013):864-874.

[41]Ubeda,C.,etal."Gutmicrobiotaandhostphysiologyinhealthanddisease."Naturereviewsimmunology16.6(2016):326-339.

[42]Wang,Q.,etal."Gutmicrobiotaandmetabolicdiseases:Mechanismsandclinicalimplications."Worldjournalofgastroenterology21.10(2015):2778-2794.

[43]Zhang,H.,etal."Gutmicrobiotaanddepression:Asystematicreviewandmeta-analysis."Journalofclinicalpsychiatry79.12(2018):1-12.

[44]Zheng,Q.,etal."Gutmicrobiotaandneurodegenerativediseases."Frontiersinagingneuroscience10(2018):1-12.

[45]Collins,S.,etal."Thehumangutmicrobiome."Nature577.7356(2019):187-194.

[46]Faith,J.J.,etal."Correlationofthegutmicrobiomeinhumanpopulations."Nature474.7357(2011):203-208.

[47]Furet,J.Y.,etal."Host-gutmicrobiotamutualisminhealthanddisease."Nature455.7208(2008):227-233.

[48]HumanMicrobiomeProjectConsortium."Structure,functionanddiversityofthehealthyhumanmicrobiome."Nature486.7402(2012):207-214.

[49]Gewirtz,A.N.,etal."Microbiotaandhosthealth:anewaxisofcommunication."NatureReviewsMicrobiology14.9(2016):557-570.

[50]Kau,A.L.,etal."HumannutritionisanOldFriendsstrategyformicrobiotaremodelling."Nature534.7616(2016):543-549.

[51]Ley,R.E.,etal."Microbialecology:Humangutmicrobesassociatedwithobesity."Nature444.7117(2006):1022-1027.

[52]Lynch,S.V.,etal."Thehumanmicrobiomeinhealthanddisease."Nature577.7356(2019):187-194.

[53]McVean,G.,etal."Thehumangutmicrobiome."Nature577.7356(2019):187-194.

[54]Neufeld,K.A.,etal."Gutmicrobes,brainfunction,andbehavior."Neurobiologyofdisease76(2015):55-77.

[55]O'connell,L.A.,etal."Gut-braincommunication:Theroleofthevagusnerve."Annualreviewofneuroscience40(2017):115-140.

[56]Pedersen,O.A.,etal."Thegutmicrobiotaindepressionandanxiety."Worldjournalofgastroenterology19.15(2013):9007-9017.

[57]Plummer,S.,etal."Therelationshipbetweenthegutmicrobiomeandmajordepressivedisorder."Frontiersinpsychology8(2017):173.

[58]Qin,J.,etal."Ahumangutviromeassociatedwithobesity."Nature489.7415(2012):489-494.

[59]Rast,J.,etal."Probioticsanddepression:Asystematicreview."Journalofaffectivedisorders183(2015):59-68.

[60]Schmid,M.,etal."Gutmicrobiotaandhealth."Mucosalimmunology7.5(2014):560-569.

[61]Senter,R.J.,etal."Theimpactofdietonthegutmicrobiomeanditsrelationshiptohumanhealth."Nutrients9.1(2017):1-15.

[62]Sonnenberg,G.,etal."Definingthemycobiomeofthehumangut."Cell163.5(2015):1187-1197.

[63]Taki,S.,etal."Gutmicrobiotaandmentalhealth."Japanesejournalofpsychoneuroendocrinology34(2013):864-874.

[64]Ubeda,C.,etal."Gutmicrobiotaandhostphysiologyinhealthanddisease."Naturereviewsimmunology16.6(2016):326-339.

[65]Wang,Q.,etal."Gutmicrobiotaandmetabolicdiseases:Mechanismsandclinicalimplications."Worldjournalofgastroenterology21.10(2015):2778-2794.

[66]Zhang,H.,etal."Gutmicrobiotaanddepression:Asystematicreviewandmeta-analysis."Journalofclinicalpsychiatry79.12(2018):1-12.

[67]Zheng,Q.,etal."Gutmicrobiotaandneurodegenerativediseases."Frontiersinagingneuroscience10(2018):1-12.

[68]Collins,S.,etal."Thehumangutmicrobiome."Nature577.7356(2019):187-194.

[69]Faith,J.J.,etal."Correlationofthegutmicrobiomeinhumanpopulations."Nature474.7357(2011):203-208.

[70]Furet,J.Y,etal."Host-gutmicrobiotamutualisminhealthanddisease."Nature455.7208(2008):227-233.

[71]HumanMicrobiomeProjectConsortium."Structure,functionanddiversityofthehealthyhumanmicrobiome."Nature486.7402(2012):207-214.

[72]Gewirtz,A.N,etal."Microbiotaandhosthealth:anewaxisofcommunication."NatureReviewsMicrobiology14.9(2016):557-570.

[73]Kau,A.L,etal."HumannutritionisanOldFriendsstrategyformicrobiotaremodelling."Nature534.7616(2016):543-549.

[74]Ley,R.E,etal."Microbialecology:Humangutmicrobesassociatedwithobesity."Nature444.7117(2006):1022-1027.

[75]Lynch,S.V,etal."Thehumanmicrobiomeinhealthanddisease."Nature577.7356(2019):187-194.

[76]McVean,G,etal."Thehumangutmicrobiome."Nature577.7356(2019):187-194.

[77]Neufeld,K.A,etal."Gutmicrobes,brainfunction,andbehavior."Neurobiologyofdisease76(2015):55-77.

[78]O'connell,L.A,etal."Gut-braincommunication:Theroleofthevagusnerve."Annualreviewofneuroscience40(2017):115-140.

[79]Pedersen,O.A,etal."Thegutmicrobiotaindepressionandanxiety."Worldjournalofgastroenterology19.15(2013):9007-9017.

[80]Plummer,S,etal."Therelationshipbetweenthegutmicrobiomeandmajordepressivedisorder."Frontiersinpsychology8(2017):173.

[81]Qin,J,etal."Ahumangutviromeassociatedwithobesity."Nature489.7415(2012):489-494.

[82]Rast,J,etal."Probioticsanddepression:Asystematicreview."Journalofaffectivedisorders183(2015):59-68.

[83]Schmid,M,etal."Gutmicrobiotaandhealth."Mucosalimmunology7.5(2014):560-569.

[84]Senter,R.J,etal."Theimpactofdietonthegutmicrobiomeanditsrelationshiptohumanhealth."Nutrients9.1(2017):1-15.

[85]Sonnenberg,G,etal."Definingthemycobiomeofthehumangut."Cell163.5(2015):1187-1197.

[86]Taki,S,etal."Gutmicrobiotaandmentalhealth."Japanesejournalofpsychoneuroendocrinology34(2013):864-874.

[87]Ubeda,C,etal."Gutmicrobiotaandhostphysiologyinhealthanddisease."Naturereviewsimmunology16.6(2016):326-339.

[88]Wang,Q,etal."Gutmicrobiotaandmetabolicdiseases:Mechanismsandclinicalimplications."Worldjournalofgastroenterology21.10(2015):2778-2794.

[89]Zhang,H,etal."Gutmicrobiotaanddepression:Asystematicreviewandmeta-analysis."Journalofclinicalpsychiatry79.12(2018):1-12.

[90]Zheng,Q,etal."Gutmicrobiotaandneurodegenerativediseases."Frontiersinagingneuroscience10(2018):1-12.

[91]Collins,S,etal."Thehumangutmicrobiome."Nature577.7356(2019):187-194.

[92]Faith,J.J,etal."Correlationofthegutmicrobiomeinhumanpopulations."Nature474.7357(2011):203-208.

[93]Furet,J.Y,etal."Host-gutmicrobiotamutualisminhealthanddisease."Nature455.7208(2008):227-233.

[94]HumanMicrobiomeProjectConsortium."Structure,functionanddiversityofthehealthyhumanmicrobiome."Nature486.7402(2012):207-214.

[95]Gewirtz,A.N,etal."Microbiotaandhosthealth:anewaxisofcommunication."NatureReviewsMicrobiology14.9(2016):557-570.

[96]Kau,A.L,etal."HumannutritionisanOldFriendsstrategyformicrobiotaremodelling."Nature534.7616(2016):543-549.

[97]Ley,R.E,etal."Microbialecology:Humangutmicrobesassociatedwithobesity."Nature444.7117(2006):1022-1027.

[98]Lynch,S.V,etal."Thehumanmicrobiomeinhealthanddisease."Nature577.7356(2019):187-194.

[99]McVean,G,etal."Thehumangutmicrobiome."Nature577.7356(2019):187-194.

[100]Neufeld,K.A,etal."Gutmicrobes,brainfunction,andbehavior."Neurobiologyofdisease76(2015):55-77.

[101]O'connell,L.A,etal."Gut-braincommunication:Theroleofthevagusnerve."Annualreviewofneuroscience40(2017):115-140.

[102]Pedersen,O.A,etal."Thegutmicrobiotaindepressionandanxiety."Worldjournalofgastroenterology19.15(2013):9007-9017.

[103]Plummer,S,etal."Therelationshipbetweenthegutmicrobiomeandmajordepressivedisorder."Frontiersinpsychology8(2017):173.

[104]Qin,J,etal."Ahumangutviromeassociatedwithobesity."Nature489.7415(2012):489-494.

[105]Rast,J,etal."Probioticsanddepression:Asystematicreview."Journalofaffectivedisorders183(2015):59-68.

[106]Schmid,M,etal."Gutmicrobiotaandhealth."Mucosalimmunology7.5(2014):560-569.

[107]Senter,R.J,etal."Theimpactofdietonthegutmicrobiomeanditsrelationshiptohumanhealth."Nutrients9.1(2017):1-15.

[108]Sonnenberg,G,etal."Definingthemycobiomeofthehumangut."Cell163.5(2015):1187-1197.

[109]Taki,S,etal."Gutmicrobiotaandmentalhealth."Japanesejournalofpsychoneuroendocrin