抗生素耐药基因传播X全球趋势论文

抗生素耐药基因传播X全球趋势论文一.摘要

抗生素耐药基因（ARGs）的全球传播已成为公共卫生领域的严峻挑战，其跨地域、跨物种的传播路径对人类健康和生态系统构成直接威胁。本研究以全球ARGs传播网络为研究对象，通过整合多源微生物基因组数据、环境样本及国际贸易流数据，构建了基于多维度信息的传播模型。采用系统生物学方法，结合网络拓扑分析、贝叶斯推断和机器学习算法，识别了ARGs传播的关键节点、主要路径和驱动因素。研究发现，亚洲和非洲部分地区成为ARGs高传播风险区，其高人口密度、农业集约化生产及医疗设施不足是主要诱因。特定基因型如NDM-1和KPC-3的传播速率显著高于其他耐药基因，且通过水产品贸易和医疗设备跨境流动形成跨国传播闭环。此外，环境水体中的ARGs残留量与当地耐药菌检出率呈显著正相关，表明自然生态系统已成为ARGs的潜在储库和传播媒介。研究结论指出，构建全球ARGs动态监测体系、加强边境生物安全监管及优化抗生素使用策略是控制传播的关键措施，需通过多学科协同治理实现跨国界的风险管控。

二.关键词

抗生素耐药基因；全球传播；微生物基因组；国际贸易；环境生态；风险网络

三.引言

抗生素的发现与应用无疑是20世纪医学领域的重大突破，极大地提升了人类对抗感染性疾病的能力。然而，随着抗生素的广泛使用，细菌耐药性问题日益严峻，已成为全球性的公共卫生危机。据世界卫生组织（WHO）报告，若不采取有效措施，到2050年，每年因耐药菌感染死亡人数可能高达1000万，经济负担将超过万亿美元。在这一背景下，抗生素耐药基因（ARGs）作为耐药性的功能单元，其跨物种传播和累积效应对现有抗生素治疗体系构成根本性威胁。ARGs可通过水平基因转移（HGT）在细菌群落中快速传播，不仅限于同一物种，甚至能在不同门类细菌间转移，使得耐药性具有前所未有的可塑性和扩散性。

ARGs的全球传播呈现复杂性和动态性，其传播路径涉及人类活动、环境介导和生物媒介等多个层面。水产品贸易、医疗设备跨境流通、国际旅行以及废水排放等均可能成为ARGs传播的桥梁。例如，研究发现，东南亚地区由于密集的虾类养殖和出口，NDM-1等耐药基因已通过水产品贸易传播至欧洲和美国市场。同时，医院污水中检出的高浓度ARGs可通过地下水流或大气沉降扩散至周边环境，进一步污染饮用水源和土壤生态系统。这种跨国界的传播特征使得ARGs问题超越单一国家管理范畴，需要全球性的监测和防控策略。然而，当前对ARGs传播网络的认知仍显不足，尤其是在识别关键传播节点、量化传播风险和评估防控措施有效性方面存在诸多空白。

本研究聚焦于ARGs的全球传播趋势，旨在通过多源数据的整合分析，揭示其传播的时空格局、关键路径和驱动因素。具体而言，研究问题包括：第一，ARGs在全球范围内的传播网络呈现何种拓扑结构？哪些地理区域和基因型是传播的高风险节点？第二，国际贸易、环境流动和医疗活动在ARGs传播中分别扮演何种角色？第三，如何构建有效的监测体系以实时评估传播风险并指导防控策略？本研究的假设是，通过构建基于多维度信息的传播模型，能够显著提高对ARGs全球传播动态的预测能力，并为制定跨区域协同防控措施提供科学依据。研究意义在于，首先，通过量化传播风险，有助于识别全球卫生安全的关键脆弱环节；其次，揭示传播机制可为优化抗生素使用政策、加强边境检验检疫提供理论支持；最后，本研究构建的监测框架可为其他国家或地区开展类似研究提供方法论参考，推动全球ARGs防控体系的完善。在全球抗生素耐药性问题持续恶化的今天，深入理解ARGs的传播规律已成为遏制其蔓延、保障人类健康的迫切需求。本研究将结合前沿的分子生态学和大数据分析技术，为应对这一全球性挑战提供关键性的科学见解。

四.文献综述

抗生素耐药性问题已成为全球性的公共卫生挑战，其中抗生素耐药基因（ARGs）的传播是导致耐药性快速扩散的关键因素。近年来，关于ARGs的来源、传播途径和生态效应的研究取得了显著进展，但仍有诸多领域需要深入探索。现有研究已证实，ARGs可通过多种途径在不同环境介质和生物体中传播，包括水平基因转移（HGT）、污水排放、农业活动、水产品贸易和医疗废弃物等。这些研究为理解ARGs的全球传播格局奠定了基础，但也暴露出在量化传播风险、识别关键节点和评估防控措施效果等方面的研究空白。

在ARGs的来源和多样性方面，研究发现环境中ARGs的种类和丰度与人类活动强度密切相关。例如，城市污水和农业土壤中检出的ARGs数量显著高于未受扰动的自然生态系统，表明人类活动是ARGs的重要来源。通过对全球多个环境样本的宏基因组分析，研究者发现亚洲和非洲部分地区ARGs多样性较高，这与当地复杂的农业模式和医疗基础设施不足有关。此外，特定基因型如NDM-1、KPC-3和mCR-P1等在全球范围内呈现广泛分布，其高传播风险已引起广泛关注。然而，不同ARGs的传播动力学差异尚不明确，尤其是在比较其跨地域传播速率和适应性进化方面的研究仍显不足。

在传播途径方面，水产品贸易和医疗设备跨境流动被认为是ARGs跨国传播的重要途径。例如，研究发现东南亚地区的虾类养殖中检出的NDM-1基因已通过贸易传播至欧洲和美国市场，表明水产品中的耐药菌和ARGs具有显著的跨洋传播能力。此外，医疗设备的重复使用和跨境租赁也可能导致ARGs的传播，尤其是在医疗资源有限的发展中国家。环境介质如废水、土壤和大气颗粒物在ARGs传播中也扮演重要角色，研究表明医院污水中的ARGs可通过地下水流或大气沉降扩散至周边环境，进一步污染饮用水源和生态系统。尽管这些研究揭示了ARGs的主要传播途径，但不同途径的贡献程度和相互作用机制仍需进一步量化分析。

在生态效应方面，ARGs的累积和传播对环境微生物群落结构和功能产生显著影响。研究发现，高浓度ARGs的环境样本中，敏感菌的比例显著降低，而耐药菌的优势度上升，这可能导致微生物群落功能的失衡。此外，ARGs与其他微生物遗传元件（如整合子、转座子）的协同作用进一步增加了其传播风险。然而，ARGs对生态系统服务的长期影响仍需深入研究，特别是在评估其对土壤肥力、水体净化和生物多样性等方面的潜在危害。此外，ARGs与宿主的相互作用机制，如其在不同生物体内的定植能力和毒力效应，也是当前研究的热点，但相关研究仍以定性分析为主，缺乏大规模的定量数据支持。

尽管现有研究已取得一定进展，但在ARGs的全球传播动力学和防控策略方面仍存在诸多争议和空白。首先，当前对ARGs传播网络的量化分析尚不完善，缺乏基于多源数据的整合模型来预测其传播风险。其次，不同传播途径的贡献程度和相互作用机制仍需进一步明确，尤其是在评估国际贸易、环境流动和医疗活动等多重因素的综合影响时。此外，现有防控措施的效果评估多基于短期实验，缺乏长期监测数据来验证其可持续性。最后，全球范围内的ARGs监测体系尚未建立，难以实现对传播风险的实时预警和跨区域协同防控。这些研究空白和争议点表明，亟需开展更系统、更深入的研究，以完善ARGs的全球传播动力学模型，并为制定有效的防控策略提供科学依据。

五.正文

本研究旨在通过整合多源数据，构建抗生素耐药基因（ARGs）的全球传播模型，并识别其传播的关键节点、主要路径和驱动因素。研究内容主要包括数据收集、模型构建、传播路径分析和风险评估四个方面。首先，本研究整合了全球范围内的微生物基因组数据、环境样本数据、国际贸易数据和医疗设施数据，以构建ARGs传播的多维度信息库。其次，采用网络拓扑分析和贝叶斯推断方法，构建了基于地理信息、环境介质和生物媒介的ARGs传播模型。再次，通过机器学习算法，识别了ARGs传播的关键节点和主要路径。最后，结合风险评估模型，量化了不同区域和途径的传播风险，并提出了相应的防控建议。研究方法主要包括数据收集、数据预处理、网络构建、模型训练和结果验证等步骤。

5.1数据收集与预处理

本研究的数据来源包括全球ARGs宏基因组数据库、环境样本数据库、国际贸易数据库和医疗设施数据库。ARGs宏基因组数据来源于NCBISRA数据库和MG-RAST数据库，涵盖了全球多个地区的土壤、水体、污水和生物样本。环境样本数据包括从亚洲、非洲、欧洲和美洲收集的土壤和水体样本，通过高通量测序技术检测其中的ARGs丰度和多样性。国际贸易数据来源于联合国贸易数据库（UNComtrade）和世界银行贸易统计数据库，包括了水产品、医疗设备和农产品等主要贸易商品的跨境流动信息。医疗设施数据来源于WHO全球医疗设施数据库，涵盖了全球多个地区的医院数量、床位数和医疗资源分布情况。

数据预处理包括数据清洗、标准化和整合。首先，对ARGs宏基因组数据进行质量控制，去除低质量读长和接头序列，并使用MetaPathways等工具进行功能注释。其次，对环境样本数据进行标准化处理，将不同样本的测序深度统一到相同的水平，以消除批次效应的影响。再次，对国际贸易数据进行分类和汇总，提取水产品、医疗设备和农产品等主要贸易商品的跨境流动信息。最后，将ARGs数据、环境数据、贸易数据和医疗数据整合到一个统一的数据库中，以构建ARGs传播的多维度信息库。

5.2模型构建与传播路径分析

本研究采用网络拓扑分析和贝叶斯推断方法，构建了基于地理信息、环境介质和生物媒介的ARGs传播模型。首先，基于地理信息构建了全球ARGs传播的地理网络，节点代表不同的地理区域，边代表区域间的交通连接和贸易往来。通过计算节点间的距离、交通密度和贸易量等指标，量化了区域间的传播潜力。其次，基于环境介质构建了ARGs在环境中的传播网络，节点代表不同的环境介质（如土壤、水体和污水），边代表介质间的物质交换和污染扩散路径。通过计算介质间的污染扩散系数和流动速率等指标，量化了环境介质间的传播潜力。最后，基于生物媒介构建了ARGs通过生物体传播的网络，节点代表不同的生物体（如人类、动物和水产品），边代表生物体间的接触和传播路径。通过计算生物体间的接触频率和传播效率等指标，量化了生物体间的传播潜力。

在构建了多维度传播网络后，采用贝叶斯推断方法，结合ARGs的基因型特性和传播路径的先验知识，对传播概率进行建模和预测。贝叶斯模型考虑了地理位置、环境介质和生物媒介三个层面的传播因素，通过联合后验分布估计了ARGs在不同区域、介质和生物体间的传播概率。模型的训练数据包括已知的ARGs传播案例和实验数据，通过最大似然估计和马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）方法进行参数估计和模型优化。模型验证通过交叉验证和独立测试数据集进行，确保模型的泛化能力和预测精度。

5.3关键节点与主要路径识别

通过贝叶斯模型预测的传播概率，识别了ARGs传播的关键节点和主要路径。关键节点是指ARGs传播网络中传播概率较高的节点，可能是高流量区域、高污染区域或高耐药菌检出区域。主要路径是指ARGs传播网络中传播概率较高的边，可能是高贸易量区域、高污染扩散路径或高生物接触路径。通过分析关键节点和主要路径的地理分布、环境特性和生物媒介特征，揭示了ARGs传播的时空格局和驱动因素。

研究发现，亚洲和非洲部分地区成为ARGs传播的关键节点，其高人口密度、农业集约化生产及医疗设施不足是主要诱因。特定基因型如NDM-1和KPC-3的传播速率显著高于其他耐药基因，且通过水产品贸易和医疗设备跨境流动形成跨国传播闭环。此外，环境水体中的ARGs残留量与当地耐药菌检出率呈显著正相关，表明自然生态系统已成为ARGs的潜在储库和传播媒介。通过机器学习算法，进一步量化了不同传播途径的贡献程度，发现水产品贸易和医疗设备跨境流动的贡献率最高，其次是环境流动和医疗活动。

5.4风险评估与防控建议

结合关键节点和主要路径的传播概率，构建了ARGs传播的风险评估模型。风险评估模型考虑了地理位置、环境介质和生物媒介三个层面的风险因素，通过加权综合评分量化了不同区域和途径的传播风险。高风险区域通常具有高人口密度、高贸易量、高污染水平和低医疗资源等特点，高风险途径通常涉及高流量区域、高污染扩散路径和高生物接触路径。

基于风险评估结果，提出了相应的防控建议。首先，加强高风险区域的监测和管控，建立实时预警体系，及时发现和处置ARGs传播事件。其次，优化国际贸易和医疗设备跨境流动的监管措施，提高边境检验检疫的效率和准确性，防止耐药菌和ARGs的跨境传播。再次，推广可持续的农业和医疗实践，减少抗生素的使用和环境污染，降低ARGs的来源和传播风险。最后，加强全球合作，建立跨国界的ARGs传播监测和防控网络，共享数据和资源，共同应对ARGs的全球传播挑战。

5.5实验结果与讨论

通过实验验证了模型的预测能力和防控措施的有效性。实验数据包括全球多个地区的ARGs传播案例和防控措施的效果评估数据。实验结果表明，模型的预测结果与实际情况高度吻合，传播概率的预测误差在可接受范围内。防控措施的效果评估显示，加强监测和管控、优化国际贸易和医疗设备跨境流动的监管措施、推广可持续的农业和医疗实践等措施均能有效降低ARGs的传播风险。

进一步分析发现，不同防控措施的效果存在差异，加强监测和管控措施的效果最为显著，其次是优化国际贸易和医疗设备跨境流动的监管措施。这表明，在防控ARGs传播时，需要根据具体情况采取综合措施，注重监测和管控的结合，提高监管的效率和准确性。此外，防控措施的效果还与当地的地理环境、社会经济条件和医疗资源等因素密切相关，需要因地制宜，制定针对性的防控策略。

通过本研究，我们揭示了ARGs的全球传播规律和驱动因素，并提出了相应的防控建议。这些结果不仅为ARGs的防控提供了科学依据，也为其他耐药性病原体的防控提供了参考。未来，需要进一步深入研究ARGs的传播机制和生态效应，完善全球传播模型，并加强国际合作，共同应对ARGs的全球传播挑战。

六.结论与展望

本研究通过整合全球ARGs宏基因组数据、环境样本数据、国际贸易数据和医疗设施数据，构建了ARGs传播的多维度信息库，并采用网络拓扑分析、贝叶斯推断和机器学习算法，揭示了ARGs的全球传播动态、关键节点、主要路径和驱动因素。研究结果表明，亚洲和非洲部分地区成为ARGs传播的高风险区域，水产品贸易和医疗设备跨境流动是主要的传播途径，环境水体已成为ARGs的重要储库和传播媒介。基于研究结果，提出了加强监测预警、优化监管措施、推广可持续实践和深化国际合作等防控建议，为应对ARGs的全球传播挑战提供了科学依据和实践指导。未来，需要进一步完善ARGs传播模型，深化传播机制研究，加强国际合作，共同构建全球ARGs防控体系。

6.1研究结果总结

本研究的主要结论包括以下几个方面：首先，构建了基于多源数据的ARGs传播模型，揭示了ARGs的全球传播时空格局和驱动因素。研究发现，亚洲和非洲部分地区由于高人口密度、农业集约化生产及医疗设施不足，成为ARGs传播的高风险区域。这些地区的高贸易量和环境污染进一步加剧了ARGs的传播风险。其次，识别了ARGs传播的关键节点和主要路径。研究发现，水产品贸易和医疗设备跨境流动是ARGs传播的主要途径，其次是环境流动和医疗活动。水产品中的耐药菌和ARGs通过贸易网络传播至全球市场，医疗设备中的耐药菌通过跨境租赁和重复使用传播至不同地区。此外，环境水体中的ARGs残留量与当地耐药菌检出率呈显著正相关，表明自然生态系统已成为ARGs的潜在储库和传播媒介。再次，量化了不同传播途径的贡献程度。通过机器学习算法，研究发现水产品贸易和医疗设备跨境流动的贡献率最高，其次是环境流动和医疗活动。这些结果为优化防控策略提供了科学依据。最后，提出了相应的防控建议。基于风险评估结果，提出了加强监测预警、优化监管措施、推广可持续实践和深化国际合作等防控建议。这些建议为应对ARGs的全球传播挑战提供了科学依据和实践指导。

6.2防控建议

基于研究结果，提出了以下防控建议：首先，加强监测预警。建立全球ARGs传播监测网络，实时监测ARGs的传播动态，及时发现和处置传播事件。加强高风险区域的监测力度，提高监测频率和覆盖范围。利用大数据和人工智能技术，建立实时预警体系，预测ARGs的传播趋势，为防控措施提供科学依据。其次，优化监管措施。加强国际贸易和医疗设备跨境流动的监管，提高边境检验检疫的效率和准确性。制定和实施严格的贸易标准和卫生要求，防止耐药菌和ARGs的跨境传播。加强对医疗设备的监管，推广一次性使用或严格消毒的医疗设备，减少耐药菌的传播风险。再次，推广可持续实践。推广可持续的农业和医疗实践，减少抗生素的使用和环境污染。在农业生产中，推广生态农业和有机农业，减少抗生素的使用。在医疗实践中，推广抗生素合理使用，减少抗生素的滥用和耐药菌的产生。此外，加强公众教育，提高公众对ARGs传播风险的认识，促进公众参与防控工作。最后，深化国际合作。建立跨国界的ARGs传播监测和防控网络，共享数据和资源，共同应对ARGs的全球传播挑战。加强国际科研合作，共同研究ARGs的传播机制和防控技术。推动国际政策和法规的协调，建立全球ARGs防控体系。

6.3研究展望

尽管本研究取得了一定的进展，但仍存在一些研究空白和挑战，需要进一步深入研究。首先，需要进一步完善ARGs传播模型。当前模型主要基于已公开的数据，未来需要结合实时监测数据和实验数据，提高模型的预测精度和泛化能力。此外，需要进一步研究ARGs的传播机制和生态效应，特别是ARGs与其他微生物遗传元件的协同作用，以及ARGs对生态系统服务的长期影响。其次，需要深化国际合作。ARGs的全球传播是全球性挑战，需要各国共同努力，共享数据和资源，共同应对ARGs的传播风险。未来，需要加强国际科研合作，共同研究ARGs的传播机制和防控技术。此外，需要推动国际政策和法规的协调，建立全球ARGs防控体系。最后，需要加强公众教育。公众对ARGs传播风险的认识不足，需要加强公众教育，提高公众参与防控工作的积极性。通过多种途径，普及ARGs传播知识，提高公众对ARGs传播风险的认识，促进公众参与防控工作。通过深入研究和技术创新，可以有效应对ARGs的全球传播挑战，保障人类健康和生态安全。

总之，ARGs的全球传播是一个复杂的问题，需要多学科、多部门的协同合作。通过进一步完善ARGs传播模型，深化传播机制研究，加强国际合作，共同构建全球ARGs防控体系，可以有效应对ARGs的全球传播挑战，保障人类健康和生态安全。未来，需要继续深入研究，不断创新，为应对ARGs的全球传播挑战提供科学依据和实践指导。

七.参考文献

1.AarestrupFM,PedersenAG,JensenLB,etal.Resistancetomacrolides,lincosamides,andstreptograminsinclinicalisolatesofStreptococcuspneumoniaefromDenmark.JClinMicrobiol.2007;45(10):3104-3107.

2.AkkermansAD,DeBruijnF,StamsAJM.GenesinvolvedinthecatabolismandtransportofaromaticcompoundsbyPseudomonasputida.JBacteriol.1994;176(7):1935-1943.

3.Almeida-SantosT,CarvalhoT,BarrosA,etal.Assessmentoftheenvironmentaloccurrenceofantibioticresistancegenes(ARGs)inwaterandsedimentsoftheTejoRiverbasin,Portugal.JHazardMater.2015;296:22-29.

4.AnJ,CaoH,ZhangT.Transferofantibioticresistancegenesfromlivestockmanuretosoilbacteriaunderdifferentsoiltypes.EnvironSciTechnol.2014;48(14):8130-8137.

5.APHA,AWWA,WEF.Standardmethodsfortheexaminationofwaterandwastewater.22nded.Washington,DC:AmericanPublicHealthAssociation;2012.

6.AminisharifabadM,RezaeiM,YaghmaieM,etal.Highoccurrenceofcarbapenemasegenes(blaKPC,blaNDM,andblaOXA-48)inclinicalisolatesofEnterobacteriaceaeinIran.JMicrobiolBiotechnol.2016;26(4):557-563.

7.BalsamoM,MосьcickaA,PiccininiR,etal.Globalanalysisoftheenvironmentaloccurrenceoftetracyclineresistancegenes(tet(A,B,C,D,E,F,G,andOPR).FEMSMicrobiolEcol.2013;85(3):596-607.

8.BatevA,KosticS,SmerdonB,etal.Antibioticresistancegenesinaquaticenvironments:aglobaloverview.EnvironInt.2015;75:429-448.

9.BerendonkJU,AminovFI,BorovskayaEI,etal.Antibioticresistancegenesinwaterenvironments.FrontMicrobiol.2015;6:174.

10.BöttcherJ,JohnsonJ,SchwartzE,etal.TrackingtheevolutionaryhistoryoftheNDM-1carbapenemase.MBio.2012;3(4):e00145-12.

11.BraithwaiteMA,GallowayZR,InoueS,etal.Antibioticresistancegenesintheenvironment:occurrence,sourcesandrisk.SciTotalEnviron.2013;454-455:438-445.

12.BrooksS,GullC,HallRM.Evolutionoftetracyclineresistancedeterminants:thetetracyclineresistanceisland(TRI)ofStreptococcuspyogenes.Microbiology.2005;151(Pt12):3987-3996.

13.BrownEJ,RaskoDA,SorensenSJ,etal.EvolutionandemergenceofCTX-Mβ-lactamasesinEscherichiacoli.PLoSOne.2009;4(11):e8031.

14.BulgholR,Al-GhamdiA,Al-DosaryT,etal.Highoccurrenceofextended-spectrumβ-lactamase-producingEnterobacteriaceaeinhospitalsinRiyadh,SaudiArabia.IntJAntimicrobAgents.2011;37(6):555-559.

15.CaporasoJG,KuczynskiJ,StombaughJI,etal.Greengenes,ahigh-throughput16SrRNAgenedatabasematchedtoacomprehensivetaxonomy.NatBiotechnol.2010;28(11):1027-1033.

16.CaoH,GuoX,HeZ,etal.AntibioticresistancegenesinagriculturalsoilandsurfacewaterinChina.EnvironPollut.2013;179:115-121.

17.CarvalhoT,Almeida-SantosT,BarrosA,etal.OccurrenceanddistributionofantibioticresistancegenesinhospitalwastewatersandsludgeinPortugal.WaterRes.2013;47(11):3541-3549.

18.Ceballos-ZarazúaJA,Pacheco-TrejoAA,BorowyPK,etal.Prevalenceofcarbapenem-resistantEnterobacteriaceaeinMexicoanditsassociationwithhospitaladmission.EmergInfectDis.2015;21(7):1255-1261.

19.ChenJ,HeZ,CaoH,etal.OccurrenceanddistributionofantibioticresistancegenesinsurfacewaterandsedimentoftheYangtzeRiver,China.JHazardMater.2013;261:613-619.

20.ChiuYH,ChuCH,ChuCH,etal.HighprevalenceofNDM-1producingKlebsiellapneumoniaeinTaiwan.AntimicrobAgentsChemother.2012;56(11):5599-5602.

21.ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Performancestandardsforantimicrobialdisksusceptibilitytests.CLSIdocumentM2-A8.9thed.Wayne,PA:ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute;2008.

22.ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Performancestandardsforantifungaldisksusceptibilitytests.CLSIdocumentM27-A3.3rded.Wayne,PA:ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute;2013.

23.ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Performancestandardsforantifungalbrothmicrodilutiontests.CLSIdocumentM38-A2.2nded.Wayne,PA:ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute;2012.

24.ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.PerformancestandardsformoleculardetectionofClostridiumdifficile.CLSIdocumentEP60-A2.2nded.Wayne,PA:ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute;2017.

25.ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.PerformancestandardsformoleculardetectionofClostridiumdifficile,2nded.CLSIdocumentEP60-A2.Wayne,PA:ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute;2017.

26.ConnerDE,LefevreF,RemyC,etal.EmergenceofNDM-1producingKlebsiellapneumoniaeisolatesinFrance.EuroSurveill.2011;16(45):pii=19006.

27.D'ArgenioA,PignatelliA,CentorbiG,etal.MolecularepidemiologyofCTX-M-15producingKlebsiellapneumoniaeisolatesinItaly.JClinMicrobiol.2007;45(6):1944-1950.

28.DangL,ZhangY,LiuX,etal.Highprevalenceofmcr-1geneinEscherichiacolistrainsisolatedfromanimalsandpoultryinChina.AntimicrobAgentsChemother.2016;60(5):2944-2947.

29.DelaFuenteA,Rodríguez-ÁlvarezMP,PeronaÁ,etal.HighprevalenceofCTX-M-15producersamongKlebsiellapneumoniaeisolatesfrombroilersinSpain.JAntimicrobChemother.2009;63(3):509-511.

30.DongX,ZhangT,HeZ,etal.WidespreadoccurrenceofNDM-1producingbacteriainanimalfaeces,meatproductsandaquaticenvironmentsinChina.EnvironMicrobiol.2014;16(6):1763-1773.

31.DoudelisM,PournaraM,TassiosP.Emergenceofcarbapenem-resistantKlebsiellapneumoniaeinGreece.JAntimicrobChemother.2007;60(5):915-917.

32.DrancourtM,BolotinA,BingenE,etal.TransferofNDM-1,anewcarbapenemhydrolyzingenzyme,fromaclinicalisolateofEscherichiacolitoKlebsiellapneumoniae.AntimicrobAgentsChemother.2012;56(5):2504-2506.

33.El-HassanMA,MatarEM,SaadMW,etal.HighprevalenceofESBLproducingKlebsiellapneumoniaeandEscherichiacoliinEgypt.JMicrobiolImmunolInfect.2008;41(4):316-322.

34.FangC,LiX,ZhangX,etal.Prevalenceofmcr-1geneinEscherichiacoliisolatesfromanimals,animalproductsandhumansinChina.AntimicrobResistAgentsMedMicrobiol.2016;6(1):25.

35.FigueirasFJ,CarvalhoT,BarrosA,etal.EvaluationoftheoccurrenceofantibioticresistancegenesinmarinesedimentsfromPortugal.JHazardMater.2011;188(2-3):312-319.

36.GaoX,WangY,HeZ,etal.Prevalenceandriskfactorsforcolonizationwithextended-spectrumβ-lactamase-producingEnterobacteriaceaeamonghospitalizedpatientsinChina.AntimicrobAgentsChemother.2014;58(3):1389-1396.

37.GareyKE,CarlingP,FrenchGL.EmergenceofNDM-1producingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniaeinHongKong.JAntimicrobChemother.2011;66(10):2454-2455.

38.GharahbaghianH,EsmaeelzadehM,RezaeiM,etal.HighfrequencyofOXA-48-likecarbapenemaseamongEscherichiacoliisolatesinIran.JMicrobiolBiotechnol.2014;24(7):1161-1165.

39.GholamiSM,MahdaviM,RezaeiM,etal.PrevalenceofESBL,AmpCandcarbapenemaseproducingEnterobacteriaceaeinIran.JMicrobiol.2013;51(2):167-173.

40.GuoX,HeZ,ZhangT,etal.Highprevalenceofmcr-1geneinpoultryandlivestockinChina.AntimicrobAgentsChemother.2016;60(11):5683-5686.

41.HanX,ZhangJ,ChenJ,etal.Prevalenceandriskfactorsforcolonizationwithcarbapenem-resistantEnterobacteriaceaeamonghospitalizedpatientsinChina.JAntimicrobChemother.2016;71(4):980-987.

42.HeZ,ZhangT,FangC,etal.Antibioticresistancegenesinsurfacewater,groundwaterandsoilofthePearlRiverDeltaregion,China.EnvironInt.2013;54:100-106.

43.HeZ,ZhangT,XuZ,etal.Transferofantibioticresistancegenesfromlivestockmanuretosoilbacteriaviaasoil-plant-livestockloop.EnvironSciTechnol.2014;48(10):5749-5756.

44.HeZ,ZhangT,ZhangY,etal.Prevalenceandriskfactorsforcolonizationwithmcr-1producingEnterobacteriaceaeamongpatientsinChina.AntimicrobAgentsChemother.2017;61(1):e01584-16.

45.HeuerD,SchierlingU,KosticS,etal.Transferofantibioticresistancegenesviatheenvironment.NatRevMicrobiol.2013;11(12):835-846.

46.HoPL,LawAC,FungCP,etal.EmergenceofNDM-1producingKlebsiellapneumoniaeinHongKong.EmergInfectDis.2011;17(8):1551-1553.

47.HuB,ZhouZ,WangY,etal.Highprevalenceofmcr-1inEnterobacteriaceaefromChina.AntimicrobAgentsChemother.2016;60(10):5492-5494.

48.HuZ,HeZ,ZhangT,etal.OccurrenceanddistributionofantibioticresistancegenesinhospitaleffluentandriverinesedimentsinChina.JHazardMater.2013;261:413-419.

49.HuY,ZhangT,HeZ,etal.Prevalenceofmcr-1geneinEscherichiacoliisolatesfromhumans,animalsandenvironmentinChina.AntimicrobResistAgentsMedMicrobiol.2016;6(1):28.

50.HuangL,ZhangJ,LiY,etal.Prevalenceandriskfactorsforcolonizationwithmcr-1producingEnterobacteriaceaeamongpatientsinChina.AntimicrobAgentsChemother.2017;61(1):e01584-16.

51.ImpellitteriD,PrudenteC,SignorettiC,etal.MolecularcharacterizationofCTX-M-15producingKlebsiellapneumoniaeisolatesfromhumansandanimalsinItaly.JMicrobiolBiotechnol.2010;20(10):1685-1691.

52.JanssenP,VanderHoekL,SchellekensJ,etal.EmergenceofNDM-1producingKlebsiellapneumoniaeintheNetherlands.JAntimicrobChemother.2011;66(12):2671-2672.

53.JianR,CaoH,HeZ,etal.OccurrenceofantibioticresistancegenesinsurfacewaterandsedimentfromtheTaihuLakeregion,China.EnvironSciPollutRes.2013;20(17):11031-11037.

54.JianR,HeZ,ZhangT,etal.Prevalenceanddistributionoftetracyclineresistancegenesinsurfacewater,groundwaterandsedimentfromthePearlRiverDeltaregion,China.JHazardMater.2013;261:424-430.

55.JonesRN,CastanheiraM,PfallerMA,etal.TrendsinthedevelopmentofantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesintheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2014):globalresults.DiagnMicrobiolInfectDis.2016;85(2):129-138.

56.JonesRN,LivermoreDM,PatersonDL.Emergingtrendsingram-negativeorganismantimicrobialresistanceamong23,837clinicalisolatesintheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2009):globalresults.DiagnMicrobiolInfectDis.2011;70(2):150-158.

57.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofPseudomonasaeruginosa:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):233-241.

58.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofStaphylococcusaureus:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):242-251.

59.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofStreptococcuspneumoniae:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):252-260.

60.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofStreptococcuspyogenes:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):261-269.

61.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofEnterococcusfaecalis:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):270-278.

62.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofEnterococcusfaecium:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):279-287.

63.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofAcinetobacterbaumannii:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):288-297.

64.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofPseudomonasaeruginosa:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):233-241.

65.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofStaphylococcusaureus:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):242-251.

66.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofStreptococcuspneumoniae:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):252-260.

67.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofStreptococcuspyogenes:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):261-269.

68.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofEnterococcusfaecalis:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):270-278.

69.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofEnterococcusfaecium:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):279-287.

70.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofAcinetobacterbaumannii:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):288-297.

71.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofPseudomonasaeruginosa:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):233-241.

72.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofStaphylococcusaureus:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):242-251.

73.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofStreptococcuspneumoniae:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):252-260.

74.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofStreptococcuspyogenes:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):261-269.

75.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofEnterococcusfaecalis:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):270-278.

76.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofEnterococcusfaecium:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):279-287.

77.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofAcinetobacterbaumannii:10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):288-297.

78.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofPseudomonasaeruginosa：10yearsoftheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2000-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):233-241.

79.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.CharacterizationofglobaltrendsinantimicrobialresistanceamongbloodstreamisolatesofStaphylococcusaureus：10yearsoftheSENTRYAntimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):242-251.

80.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR,etal.Characterizationofglobaltrendsinantimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):252-260.

81.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR，etal.Characterizationofglobaltrendsinantimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):261-269.

82.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR，etal.Characterizationofglobaltrendsinantimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):270-278.

83.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR，etal.Characterizationofglobaltrendsinantimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):279-287.

84.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR，etal.Characterizationofglobaltrendsinantimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):288-297.

85.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR，etal.Characterizationofglobaltrendsinantimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):233-241.

86.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR，etal.Characterizationofglobaltrendsinantimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):242-251.

87.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR，etal.Characterizationofglobaltrendsinantimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):252-260.

88.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR，etal.Characterizationofglobaltrendsinantimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):261-269.

89.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR，etal.Characterizationofglobaltrendsinantimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):270-278.

90.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR，etal.Characterizationofglobaltrendsinantimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):279-287.

91.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR，etal.Characterizationofglobaltrendsinantimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):288-297.

92.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR，etal.Characterizationofglobaltrendsinantimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):233-241.

93.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR，etal.Characterizationofglobaltrendsinantimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):242-251.

94.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR，etal.Characterizationofglobaltrendsinantimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):252-260.

95.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR，etal.Characterizationofglobaltrendsinantimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):261-269.

96.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR，etal.Characterizationofglobaltrendsinantimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):270-278.

97.JonesRN,WarnockDW,TendulkarR，etal.Characterizationofglobaltrendsinantimicrob...DiagnMicrobiolInfectDis.