CN113939295B 哒嗪酮及其使用方法 （金翅雀生物公司）

2021.09.17PCT/US2020/0233692020.03.18WO2020/191056EN2020.09.24WO2004089939A1,2004.10.21WO2019055966A2,2019.03.21本发明公开了使用式(A)的化合物与第二治21.结构式(I)的TRPC5抑制性化合物在制备用于与第二治疗剂组合以治疗疾病或病症2为CH或N；2CH2OH)-Q为2-三氟甲基-4-氟苯基、2-二氟甲基-4-氟苯基、2-三氟甲基苯CHF2或-CH3；3CH2OH或CH(OH)-CH2OH。4.如权利要求1所述的用途，其中所述TRPC5抑制性化合物选45675.如权利要求1所述的用途，其中所述TRPC5抑86.如权利要求1所述的用途，其中所述TRPC5抑制99.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述第二治疗剂是血管紧张素转化酶抑殖剂是麦考酚酸莫酯。14.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述第二治疗剂是SGLT2抑制剂，所述16.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述第二治疗剂是核因子-1(红系衍生17.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述第二治疗剂是趋化因子受体2抑制20.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其中[0002]本申请要求2019年3月20日提交的美国临时申请专利序列号62/821,178的优先症伴继发性低钙血症(HSH)和多囊肾脏疾病(PK325)2和CF3；5)2和CF3；6)-[0018]在另选的实施方案中，TRPC5抑制剂和第二治疗剂作为固定剂量组合(即单一制3235)2和CF3；5)2和CF3；6)-和R3中的一者且仅一者为–杂环基-L-R4或-杂芳基-L-R4。为CH或N；2CH2OH)-CH2OCH3或-CHF2或-CH3；CH2OH或CH(OH)-CH2OH。血管紧张素转化酶抑制剂是卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、依那普利普利(lisinopril)、贝那普利(benazepril)、咪达普利(imidapril)、群多普利[0048]在一些实施方案中，血管紧张素受体阻滞剂是氯沙坦(losartan)、坎地沙坦普罗沙坦(eprosartan)、奥美沙坦(olmesartan)、阿齐沙坦(azilsartan)或非马沙坦[0050]在一些实施方案中，内皮素1受体拮抗剂是安立生坦(ambrisentan)、阿曲生坦[0052]在一些实施方案中，SGLT2抑制剂是卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、恩格列净和利格列汀(linagliptin)的组石酸美托洛尔(metoprololtartrate)、普萘洛尔(propranolol)或卡维地洛酮(eplerenone)、菲利酮(finerenone)、艾沙利酮(esaxerenone)或安帕利酮(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、瑞舒伐他汀[0062]在一些实施方案中，二肽基肽酶4抑制剂是西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀鲁肽(liraglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、阿必鲁肽[0105]图5A-图5F示出了用化合物AO或DMSO预处理并且随后用硫酸醇溶谷蛋白(PS)损伤[0106]图6A-图6F示出了用化合物AO或DMSO预处理并且随后用硫酸醇溶谷蛋白(PS)损伤的烯基部分。此类取代基可出现在包括或不包括在一个或多个双键中的一个或多个碳上。16直链或支链烷基也33-CH2-CH(CH3)-CH2-和-CH2-C2-RAA表示烃基。如乙酰基(其在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(其通过氧而不是碳连接)的取代基不被代基和/或本文所述的有机化合物的满足杂原子的化合价的任何可允许的取代基。取代基2-RAA表示烃基。例可在Greene和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,第3版,1999,JohnWiley&Sons,NY以及Harrison等人,CompendiumofSyntheticOrganicMethods,第1-8325)2和CF3；5)2和CF3；6)-3235)2和CF3；5)2和CF3；6和R3中的一者且仅一者为–杂环基-L-R4或-杂芳基-L-R4。[0196]在一些实施方案中，TRPC5抑制性化合物是2018年9月18日提交的国际专利申请[0197]在一些实施方案中，TRPC5抑制性化合物选自以下化合物中的任一种或其药学上为CH或N；2CH2OH)-CH2OCH3或-CHF2或-CH3；CH2OH或CH(OH)-CH2OH。[0220]在一些实施方案中，TRPC5抑制性化合物选自以下化合物中的任一种或其药学上[0226]在一些实施方案中，TRPC5抑制性化合物选自以下化合物中的任一种或其药学上合施用TRPC5抑制性化合物和第二治疗剂的步骤。在某些实施方案中，第二治疗剂影响除0714、沙库比曲)、双重CD80/CD86抑制剂(诸如阿巴西普)、CD40拮抗剂(诸如比勒斯单抗紧张素转化酶(ACE)抑制剂主要用于治疗高血压和充血性心力衰竭。这组药物引起血管松紧张素转化酶是肾素-血管紧张素系统的重要组成部分。它们也可用于治疗其他心血管和张素醛固酮系统的抑制可赋予诸如降低血压和改善肾小球内血液动力学的有利作用。肾或斯帕森坦。内皮素1受体的拮抗作用可赋予诸如降低血压和改善肾小球内血液动力学的酚酸莫酯、霉酚酸钠或硫唑嘌呤可赋予诸如抑制免疫系统和防止器官移植排斥的有利作用。钙调神经磷酸酶(CaN)是一种钙和钙调蛋白依赖性丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶(也称为蛋白子-1(红系衍生2)-样2的激动作用可赋予诸如抗炎作用的有利作用。核因子(红系衍生2)-氧酶-1(HMOX1，HO-1)是一种催化血红素分解成抗氧化剂胆绿素、抗炎剂一氧化碳和铁的(DMX-200)。抑制趋化因子受体2可赋予诸如抑制免疫系统的有利作用。趋化因子受体2质激素诸如醛固酮主要通过调节肾脏肾小管上皮细胞中的离子转运参与电解质和水平衡[0253]如本文所用，切割键或粗体非楔形键指示相对的而不是绝对的立体化学构型(例[0258]非选择性Ca2+-可渗透瞬时受体电位(TRP)通道充当传感器，在包括肌动蛋白重塑和细胞迁移的不同的细胞过程中将胞外线索转导至胞内环境(Greka等人，NatNeurosci重排依赖于时空调控的Ca2+流入(Zheng和Poo，AnnuRevCellDevBiol23,375-404,160-161,2009)并且小GTP酶RhoA和Rac1用作这些变化的关键调节剂(Etienne-MannevilleRhoA诱导应力纤维和粘附斑形成，而Rac1介导板状伪足的形成(Etienne-Manneville和Hall，Nature420,629-635,2002)。瞬时受体电位阳离子通道亚家族C成员5(TRPC5)与Nature457,901-905,2009)。RhoA和Rac1充当负责迁移细胞中细胞骨架重排的开关265,23-32,2004)。Rac1的活化介导能动细胞表型，而RhoA活性促进收缩表型(Etienne-Manneville和Hall，Nature420,629-635,2002)。Ca2+在小GTP酶调控中起重要作用性的局部爆发(Gardiner等人，CurrBiol12,2029-2034,2002；Machacek等人，Nature在很大程度上仍然难以捉摸。TRP(瞬时受体电位)通道产生与成纤维细胞和神经元生长锥的已知调控因子1，并且它们在神经元中的活性取决于PI3K和Rac1的活性(Bezzerides等成是必需的(Somlo和Mundel，NatGenet.24,333-335,2000；Fukasawa等人，JAmSocNephrol20,1491-1503,2009)。足细胞对环境线索有着一系列极其精确的细胞骨架适应KidneyInt56,1481-1491,1999；Ahola等人，AmJPathol155,907-913,1999；CellBiol111,1255-1263,1990；Kurihara等人，ProcNatlAcadSciUSA89,7075-7079,1992)。足细胞损伤的早期事件的特征在于肌动蛋白细胞骨架的失调(Faul等人，制仍然难以捉摸。TRP规范6(TRPC6)通道突变已与足细胞损伤有关(Winn等人，Science源性(Ramsey等人，AnnuRevPhysiol68,619-6或更常见的在至少两个时刻升高的浓度(30mg/L至300mg/L)来诊断微量白蛋白尿。微量白[0266]局灶节段性肾小球硬化(FSGS)是一种攻击肾脏的过滤系统(肾小球)而导致严重[0271]糖尿病肾病，也称为金摩尔史迪尔-威尔逊(Kimmelstiel-Wilson)综合征和毛细[0276]基于免疫荧光显微镜存在两种主要类型的MPGN：免疫复合物介导型和补体介导浓度不排除补体介导的MPGN，并且在患有致密物沉积病(DDD)或C3肾小球肾炎(C3GN)的成[0277]C3肾小球肾炎(C3GN)在光学显微镜上(LM)显示肾小球肾炎，在免疫荧光显微镜氏综合征(Goodpasture'ssyndrome)、系统性红斑狼疮或韦格纳氏肉芽肿(Wegener[0285]高血压肾脏疾病(高血压肾硬化(HN或HNS)或高血压肾病(HN))是一种涉及由慢性[0289]微小病变疾病(也称为MCD、微小病变肾小球病和无疾病等)是一种影响肾脏的疾区肿胀并且在更严重的情况下全身水肿。在老年人中，患者还可能出现急性肾脏损伤染相关性肾小球肾炎或细菌感染相关性肾小球肾炎等术语。急性肾小球肾炎导致2013年[0295]薄基底膜病(TBMD，也称为良性家族性血尿和薄基底膜肾病或TBMN)与IgA肾病一视力障碍的存在应促使寻找遗传性肾炎，诸如奥尔波特综合征(Alportsyndrome)。一些细胞介素-10可能在动物模型中抑制它。[2]世界卫生组织(WHO)将其归类为II型狼疮性肾[0299]淀粉样变性是一组其中称为淀粉样原纤维的异常蛋白质在组织中积聚的疾病。2M)和遗传与老年相关的(ATTR)。原发性淀粉样变性是指其中未鉴定出相关临床病症的淀着不良后果，与MCD患者的有利后果相反。(Devasahayam等人，“C1qNephropathy:The通过血液的血浆细胞，GPS引起抗GBM抗体的异常产生。抗GBM抗体攻击肺泡和肾小球基底酐过多是人具有肾脏损害的迹象。医师可使用肌酐测量来估计肾脏如何有效地过滤血液。这种计算被称为估计肾小球滤过率或eGFR。当eGFR小于60毫升/分钟(mL/min)时存在慢性[0311]TRPC是动物中瞬时受体电位阳离子通道的一个家族。TRPC5是哺乳动物瞬时受体法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物(例如，结构式I的化合物)或包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物(例如，式I的化合物)或包含所述化状的受试者。蛋白尿的症状是本领域技术人员已知的并且包括但不限于尿液中大量蛋白实验室测试是在广泛的肾脏损害发生之前查明受试者尿液中是否存在蛋白[0331]4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯[0332]在室温下向4-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(400mg，[0334]在室温下向4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(110mg，0.27mmol，1当量)于DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1mL，将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH12:1)纯化，得到4-[4-氟-[0335]4-氯-5-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-[0336]在室温下向4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶[0337]4-氯-5-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-[0338]在室温下向4-氯-5-[4-[4-氟-将所得混合物在减压下浓缩。将粗产物(40mg)通过制备型HPLC经以下条件(柱：XBridge2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮[0342]在25℃下向4-溴-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(250mg，1.173mmol，1当量)于THF[0346]在25℃下向4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[0349]4-氯-5-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-基]-2,3-[0350]在25℃下向4-氯-5-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-基]-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(100mg，0.191mmol，1当量)于DCM(10mL，在25℃下搅拌2小时。将粗产物(150mg)通过制备型HPLC经以下条件(柱：XBridgeShield纯化，得到2-苄基-5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶(180mg，[0356]在室温下在氮气气氛下向2-苄基-5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,3,4-四[0358]在室温下向5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶(100mg，氯-5-[5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶-2-基]-2-(噁烷-2-基)-[0359]4-氯-5-[5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶-2-基]-2,3-[0360]在室温下向4-氯-5-[5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶-备型HPLC经以下条件(柱：XBridgePrepOBDC18柱30×150mm5um；流动相A：水(10mM[0364]在室温下在氮气气氛下向苯甲醛(8g，75.384mmol，1当量)和TEA(7.63g，[0368]在室温下在氮气气氛下向4-[苄基(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基]丁酸甲酯(8g，26.026mmol，1当量)于甲苯(100mL)中的搅拌溶液中分批添加t-BuOK(5.00g，[0370]在室温下在氮气气氛下向1-苄基-2-甲基-3-氧代哌啶-4-羧酸甲酯(6g，[0372]在氮气气氛下向7-苄基-8-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(5g，19.583mmol，1当量)于EtOH(60mL，1032.812mmol，52.74当量)中的溶液中添加Boc2O[0374]在室温下在氮气气氛下向4-羟基-8-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-于DCE(60mL，将混合[0376]在室温下在氮气气氛下向4-氯-8-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧[0378]在室温下在氮气气氛下向4-(2-氯-4-氟苯氧基)-8-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(4g，1当量)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中滴加/分批添加TFA浓缩，得到4-(2-氯-4-氟苯氧基)-8-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶(2.7g，[0380]在室温下在氮气气氛下向4-(2-氯-4-氟苯氧基)-8-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[0382]在室温下在氮气气氛下向4-氯-5-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2-(噁烷-2-基)-2,3-二[0384]将4-氯-5-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(250mg，1当量)通过制备型手性HPLC(柱：CHIRALPAKIG，20*[(8R)-4-(2-氯-4-氟苯氧基)-8-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-[0388]在80℃下在氮气气氛下向4-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯[0390]在室温下向4-[2-(二氟甲基)件纯化，得到4-[2-(二氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶(329mg，[0391]4-氯-5-[4-[2-(二氟甲基)苯氧基]1.183mmol，1当量)和4,5-二氯-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(169.05mg，氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒[0393]4-氯-5-[4-[2-(二氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基][0394]在室温下向4-氯-5-[4-[2-(二氟甲基)苯氧基]-5H得到4-氯-5-[4-[2-(二氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶反应通过添加H2O(400mL)在0℃下淬灭。在25℃下搅拌2小时。将反应通过添加H2O(400mL)在0℃下淬灭。将所得混合物用DCM(3×[0402]在0℃下向4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(1-苯基乙基)氨基]戊酸乙酯(57g，[0406]在氮气气氛下向6-甲基-7-(1-苯基乙基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-4[0408]在25℃下向4-羟基-6-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯3[0410]在25℃下向4-氯-6-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯[0412]将4-(2-氯-4-氟苯氧基)-6-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶(800mg，2.724mmol，1当量)和4,5-二氯-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(678.42mg，氟苯氧基)-6-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2-(噁烷-[0414]在25℃下向4-氯-5-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)-6-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(530mg，1.047mmol，1当量)于DCM将溶液在25℃下搅拌2小时。将所得混合物在减压下浓缩。将粗产物(600mg)通过制备型HPLC经以下条件(柱：XBridgeShieldRP18OBD柱30*150mm，5um；流动相A：水(10mM确定绝对取向。将在9.688min时得到的化合物指定为4-氯-5-[(6S)-4-(2-氯基)-6-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(60.9mg,氟苯氧基)-6-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮[0417]2-氯-4-[2-(二氟甲基)-4-氟将混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法经以下条件纯化：柱：Spherical[0419]4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,7-二羧酸[0420]在压力罐中向2-氯-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-在62％B下收集含有期望产物的级分并在减压下浓缩，得到4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯氧[0421]4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯氧[0422]在室温下向4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-时。向混合物中添加水(3mL)。将残余物通过反相快速色谱法经以下条件纯化：柱：80mL/[0426]在室温下向25mL圆底烧瓶中添加下收集含有期望产物的级分并在减压下浓缩，得到4-氯-5-[4-[2-(二8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(30mg)于DCM(5mL)中分别使用2-三氟甲基苯酚、4-氟-2-三氟甲基苯酚和4-氟[0433]在室温下在氮气气氛下向2,4-二氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔合物在减压下浓缩。将所得混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×[0434]4-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[0435]在室温下在氮气气氛下向2-氯-4-(2-氯-4-氟苯氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法经以下条件到4-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d][0436]4-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d][0437]在室温下向4-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(350mg，1当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中滴加[0438]4-氯-5-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)[0439]在室温下在氮气气氛下向50mL圆底烧瓶中添加4-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-[(4-甲二氯-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(156.11mg，0.627mmol，1.00当量)和DIEA[0440]5-[2-氨基-4-(2-氯-4-氟苯氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-4-[0441]向4-氯-5-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(200mg)于TFA(8mL，2SO4干燥4-(2-氯-4-氟苯氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-4-氯-2,3-二氢哒嗪-3-[0445]1-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯[0446]在室温下在氮气气氛下向2-氯-(1-乙氧基乙烯基)-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法经以下条件纯化：柱：80mL/期望产物的级分并在减压下浓缩，得到1-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-[0448]5-[2-乙酰基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧[0449]在室温下向50mL圆底烧瓶中添加1-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,[0451]在0℃下在氮气气氛下向5-[2-乙酰基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-4-氯-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(230mg，[0452]4-氯-5-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-[(1S)-1-羟基乙基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮和4-氯-5-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-[(1R)-1-羟基乙基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2,3-二氢哒嗪-[0453]在室温下向4-氯-5-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-(1-羟基乙基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(120mg，4-氯-5-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-[(1S)-1-羟基乙基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,合物指定为4-氯-5-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-[(1R)-1-羟基乙基]-5H,6H,7H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7[0458]2-氯-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯[0459]在室温下向2,4-二氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(2g，浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc10:1)纯化，得到2-氯-4-[2-(三氟甲基)苯氧5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4[0461]在室温下在氮气气氛下向2-氯-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[0463]在室温下向2-([2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]氨基)-4-[2-(三氟甲[0464]4-氯-5-[2-[(2-羟基乙基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶在减压下浓缩，得到4-氯-5-[2-[(2-羟基乙基)氨基]-4[0466]4-氯-5-[2-[(2-羟基乙基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2,3-二氢哒[0467]在室温下向4-氯-5-[2-[(2-羟基乙基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(200mg，下浓缩。将残余物通过制备型HPLC经以下条件(柱：XBridgePrepOBDC18柱30×150mm将混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法经以下条件纯化：柱：Spherical[0472]7-苄基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H,2H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧[0473]将7-苄基-2-氯-4-[4-氟-2-(余物通过制备型TLC(PE/EA1/1)纯化，得到7-苄基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H,[0475]在氮气气氛下向7-苄基-4-[4-氟[0476]4-氯-5-[4-[[0477]将4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H,2H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-气氛下搅拌2小时。将残余物通过制备型TLC(PE/EA1/1)纯化，得到4-氯-5-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-氧代-1H,2H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-[0478]4-氯-5-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基-2-氧代-1H,2H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮和4-氯-5-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-[0479]在0℃下在氮气气氛下向4-氯-5-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-氧代-1H,2H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(90mg，氯-5-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基-2-氧代-1H,2H,5H,6H,7[0480]4-氯-5-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基-2-氧代-1H,2H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2[0481]在25℃下向4-氯-5-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基-2-氧代-1H,2H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(60mg，0.108mmol，1当量)于DCM(10mL，157.300mmol，1457.41当量)中的溶液中添加TFA型HPLC经以下条件(柱：XBridgeShieldRP18OBD柱30*150mm，5um；流动相A：水(10mM[0482]4-氯-5-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-[0483]在25℃下向4-氯-5-[4-[4-氟所得混合物在减压下浓缩。将粗产物(20mg)通过制备型HPLC经以下条件(柱：XBridge60mL/甲基)苯氧基]-2-甲氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮[0486]2-氯-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯[0487]在室温下向2,4-二氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(2g，浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc10:1)纯化，得到2-氯-4-[2-(三氟甲基)苯氧[0488]2-甲氧基-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸[0489]在25℃下向2-氯-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-[0491]在25℃下向2-甲氧基-4-[2-([0495]在25℃下向4-氯-5-[2-甲氧基-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并所得混合物在减压下浓缩。将粗产物(150mg)通过制备型HPLC经以下条件(柱：XBridge60mL/(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮期望产物的级分并在减压下浓缩。这产生4-(3-溴-2-氯苯氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,[0501]向4-(3-溴-2-氯苯氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯[0503]向4-(2-氯-3-氰基苯氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯至60％B；254nm)。在45％B下收集含有期望产物的级分并在减压下浓缩。这产生2-氯-3-[0505]向4-(2-氯-3-氰基苯氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯氯-3-([7-[5-氯-1-(噁烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,[0506]2-氯-3-[[7-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5H,6H[0507]向2-氯-3-([7-[5-氯-1-(噁烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基]-5H,6H,7H,代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基]苄腈(14.5mg，[0510]4-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯[0511]在室温下在氮气气氛下向4-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯[0512]4-[3-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔[0513]在室温下在氮气气氛下向4-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[0515]在室温下向4-[3-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧溶液)碱化至pH＝8。将所得混合物用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×220nm)纯化，得到3-[5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-2-(三氟甲基)苄腈[0516]3-([7-[5-氯-1-(噁烷-2-基)-6-氧[0517]在室温下在氮气气氛下向25mL圆底烧瓶中添加3-[5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d][0519]在室温下向3-([7-[5-氯-1-(噁烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基)-2-(三氟甲基)苄腈(50mg)于DCM(10mL)中的搅拌减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC经以下条件(柱：XBridgePrepOBDC18柱30×产物的级分并在减压下浓缩，得到N-[(1E)-1-[4-氟-2-(三氟甲基[0524]4-[1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-[0525]在室温下在氮气气氛下向4-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯和[0526]4-[1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(150mg)于30mLMeOH中的溶液中添加Pd/并在减压下浓缩。这产生4-[1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,[0529]在室温下向4-[1-[4-氟-2-(嘧啶-7-羧酸叔丁酯(150mg)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中滴加TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物用饱和[0531]在室温下在氮气气氛下向50mL圆底烧瓶中添加4-[1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基][0532]4-氯-5-[4-[(1S)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮和4-氯-5-[4-[(1R)-1-[4-氟基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2,3-二氢哒嗪-[0533]在室温下向4-氯-5-(4-[1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(200mg)于DC1.819min时得到的化合物指定为4-氯-5-[4-[(1S)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙基]-在2.470min时得到的化合物指定为4-氯-5-[4-[(1R)-1-[4-氟-2-[0536]4-[甲基[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-[0537]在室温下向25mL圆底烧瓶中添加(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶0.011mmol，1.50当量)和4-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(2g，4R)-4-甲基哌啶-3-基]氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(670mg,[0538](3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基-N-[5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌啶-[0539]在0℃下向4-[[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基](甲基)氨基]-5H,6H,7H,8H-反应。将溶液在减压下浓缩。将粗产物(362mg)通过制备型HPLC经以下条件(柱：XBridge[0540]5-(4-[[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基](甲基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[0541]在室温下向25mL圆底烧瓶中添加(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基-N-[5H,6H,7H,8H-基-4-甲基哌啶-3-基](甲基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-4-氯-2[0542]5-(4-[[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基](甲基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[0543]在0℃下向5-(4-[[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基](甲基)氨基]-5H,6H,7H,搅拌2小时。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法经以下条件纯化：柱：产物的级分并在减压下浓缩，得到5-(4-[[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基](甲基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-4-氯-2,3-二氢哒嗪-3-酮(33.5mg，[0544]化合物133a通过本实施例中描述的方法和方案，通过使用二甲基哌啶-3-胺代替(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶[0547]4-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸[0549]4-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基[0550]在室温下在氮气气氛下向4-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(3g，7.275mmol，1当量)和2-溴乙酸甲酯(2.23g，14.578mmol，2.00当量)于DMF(30mL)中的搅拌混合物中分批添加Cs2CO3(4.74g，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法经以下条件纯化：柱：产物的级分并在减压下浓缩，得到4-[[4-氟-[0551]4-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基][0552]在-30℃下在氮气气氛下向4-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基](2-甲氧基-2-氧代乙[0554]在室温下向4-[1-[4-氟-2-(嘧啶-7-羧酸叔丁酯(150mg)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中滴加TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物用饱和[0556]在室温下在氮气气氛下向50mL圆底烧瓶中添加2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]二氯-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(55.92mg，0.224mmol，2.00当量)和DIEA45mL/基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮并[3,4-d]嘧啶-7-基)-2,3-二氢哒[0558]在室温下向4-氯-5-(4-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基](2-羟基乙基)氨基]7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(50mg)于DCM过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC经以下条件(柱：XBridgePrep羟基乙基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(6.2mg)，[0561]4-[1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]环丙基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-[0562]在40℃下在氮气气氛下向t-BuONa(226.97mg，2.362mmol，2.00当量)于DMSO氟甲基)苯基]乙烯基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(500mg，[0564]在室温下向4-[1-[4-氟-2-(d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(240mg，0.549mmol，1当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中滴加TFA[0566]在室温下在氮气气氛下向50mL圆底烧瓶中添加4-[1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]的级分并在减压下浓缩，得到4-氯-5-[0568]在室温下向4-氯-5-(4-[1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]环丙基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(200mg)[0574]向4-(2-溴-3-氟苯氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯[0576]向4-(2-乙烯基-3-氟苯氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯[0578]向4-(2-乙基-3-氟苯氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯[0579]4-氯-5-[4-(2-乙基-3-氟苯氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2-[0580]向4-(2-乙基-3-氟苯氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶(120mg，0.439mmol，1当量)和4,5-二氯-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(109.37mg，4-氯-5-[4-(2-乙基-3-氟苯氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2-(噁烷-2-[0581]4-氯-5-[4-(2-乙基-3-氟苯氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2,[0582]向4-氯-5-[4-(2-乙基-3-氟苯氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-60mL/苯氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(41.6mg，将[0588]在室温下向3-(甲基氨基)吡啶-4-羧酸甲酯(9g，54.158mmol，1当量)于DCM(100mL)中的搅拌溶液中滴加吡啶(21.42g，270.791mmol，5当量)和乙酰氯(6.38g，80mL/min；28.816mmol，1当量)于无水1,4-二噁烷(100mL)中的搅拌溶液中添加t-BuOK(6.47g，[0594]在室温下在氮气气氛下向4-氯-1-甲基-1,2-二氢-1,7-萘啶-2-酮(0.8g，4.111mmol，1当量)于无水1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(2.68g，2[0596]在室温下在氮气气氛下向4-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-甲基-1,2-二氢-1,7-萘啶-2-酮(1g，2.965mmol，1当量)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加PtO2苯基]氨基]-1-甲基-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-2[0598]在室温下向4-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-甲基-1,2,5,6,7,8-六氢-1,的级分并在减压下浓缩，得到7-[5-氯-1-(噁烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基]-4-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-甲基-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-2-酮(1g，苯基](甲基)氨基]-1-甲基-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-2[0600]在室温下向7-[5-氯-1-(噁烷-2的级分并在减压下浓缩，得到7-[5-氯-1-(噁烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基]-4-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基](甲基)氨基]-1-甲基-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-2-酮[0601]7-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢基]-1-甲基-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-[0602]在室温下向7-[5-氯-1-(噁烷-2(三氟甲基)苯基](甲基)氨基]-1-甲基-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-2-酮(80mg，1,6-二氢哒嗪-4-基)-4-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基](甲基)氨基]-1-甲基-1,2,5,6,7,8-[0606]在室温下向2,4-二氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(5g，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法经以下条件纯化(柱：Spherical[0608]向2-氯-4-[4-氟-2-(三氟甲基酸叔丁酯(500mg，1.12mmol)于二噁烷(1,3,2-二氧杂环戊硼烷(344mg，2.23mmol)和H2O(0.5mL，27.75mmol)、K2CO3(309mg，2-乙烯基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-[0610]在室温下向2-乙烯基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶[0614]在室温下向2-[5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]苯甲醛(180mg，0.71mmol)于DIEA(0.5mL)中的搅拌溶液中添6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基]-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(150mg，得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法经以下条件纯化：柱：Spherical[0619]4-[[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸[0620]在室温下在氮气气氛下向4-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯将粗产物通过反相快速色谱法经以下条件纯化(柱：C18，120g；流动相A：水/0.05%[0621]4-[甲基[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-[0622]在0℃下在氮气气氛下向4-[4HCO3[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯[0624]在室温下在氮气气氛下向4-[甲基[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基]-5H,6H,7H,余物通过制备型TLC(DCM/MeOH12:1)纯化，得到N-甲基-N-[5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d][0626]在室温下向N-甲基-N-[5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-4-(三氟甲基)过制备型TLC(DCM/MeOH12:1)纯化，得到4-氯-5-(4-[甲基[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮[0628]在室温下向4-氯-5-(4-[甲基[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基]-5H,6H,7H,8H-吡合物在减压下浓缩。将粗产物(100mg)通过制备型HPLC经以下条件(柱：XBridgePrep60mL/甲基)吡啶-3-基]氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮[0633]在25℃下向5-氟-2-羟基苯甲醛(10g，71.371mmol，1当量)于吡啶(100mL，[0635]在0℃下向4-氟-2-甲酰基苯基乙酸酯(12g，65.880mmol，1当量)于DCM(200mL，[0639]向2-溴-5-氟苯甲醛(10g，49.26mmol，1当量)中的溶液中添加AcOK(27.04g，275[0643]在0℃下向2-[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]-4,4,5,5层用3×200mL的饱和NaCl(水溶液)洗涤。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，在减压下浓[0646]1-[1-(2-溴吡啶-3-基)乙基]-1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-中分批添加1-叠氮基-4-硝基苯(576.6mg，3.51mmol，1.40当量)和Zn(OAc)2(460.5mg，使混合物冷却至室温。将残余物通过反相快速色谱法经以下条件(柱：XBridgeShield[0649]在室温下在氮气气氛下向1PE/EtOAc(30/1至5/1)洗脱，得到1-[1-(2[0653]在室温下向1-[1-(2-乙基吡啶-3-基)乙基]-1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(260mg，0.73mmol，1当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中滴加TFA混合物在减压下浓缩。将残余物用饱和NH4HCO3(水溶液)碱化至pH＝8。将所得混合物用[0654]4-氯-5-[1-[1-(2-乙基吡啶-3-基)乙[0655]在室温下在氮气气氛下向25mL圆底烧瓶中添加2-乙基-3-(1-[1H,4H,5H,6H,7H-2.00当量)。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌16h。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到4-氯-5-[1-[1-(2-乙基吡啶-3-基)乙基]-1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,[0656]4-氯-5-[1-[(1R)-1-(2-乙基吡啶-3[4,5-c]吡啶-5-基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮和4-氯-5-[1-[(1S)-1-(2-乙基吡啶-3-基)乙基]-1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2,3-二氢哒嗪-液)碱化至pH＝8。将所得混合物用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×在1.832min时得到4-氯-5-[1-[(1S)-1-(2-乙基吡[0660](4R)-4-甲基-1-[1-[2-(三氟甲基)[2-(三氟甲基)苯基]乙基]-1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯[0662](4R)-4-甲基-1-[1-[2-(三氟甲基)[0664]4-氯-5-[(6R)-6-甲基-1-[1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基]-1H,4H,5H,6H,7H-[1,甲基-1-[1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基]-1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-[0666]4-氯-5-[(6R)-6-甲基-1-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基]-1H,4H,5H,6H,[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮和4-氯-5-[(6R)-6-甲基-1-[0667]向4-氯-5-[(6R)-6-甲基-1-[1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基]-1H,4H,5H,6H,7H-甲基)苯基]乙基]-1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2,3-二氢哒嗪-3-基]乙基]-1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮[0670]3-(1-氯乙基)-2-乙基吡啶通过针对3-(1-氯丙基)-2-乙基吡啶描述的方法和方[0674]步骤1.[0676]在室温下在氮气气氛下向4-氯-2-(噁烷-2-基)-5于ACN(10mL)中的搅拌混合物中分批添加K2CO3(92.5mg，0.67mmol，2.0当量)和KI[0677]步骤2.[0679]4-氯-5-[4-[(1S)-1-(2-乙基吡啶-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮[0680]在室温下向4-氯-5-[4-[1-(2-乙基吡啶-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(120mg，0.28mmol，1当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中滴加TFA混合物在减压下浓缩。将残余物用饱和NH4HCO3(水溶液)碱化至pH＝8。将所得混合物用后，将滤液在减压下浓缩。将残余物(70mg)通过手性制备型HPLC经以下条件(柱：体。在2.984min时得到4-氯-5-[4-[(1R)-1-(2-乙基吡啶-3-基)乙基][0683]步骤1.[0685]在0℃下在氮气气氛下向2-溴吡啶-3-胺(600mgLCMS可检测到期望的产物。将反应通过添加水(40mL)在0℃下淬灭。将水层用CH2Cl2(2×30mL)萃取。将有机层在减压下浓缩，得到4-[(2-溴吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[0686]步骤2.[0689]步骤3.[0691]在氮气气氛下在250mL圆底烧瓶中，向4-[(2-乙烯基吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧[0692]步骤4.[0694]在0℃下在氮气气氛下向4-[(2-乙基吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[0695]步骤5.得到4-氯-5-[4-[(2-乙基吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(20mg)，为白色固体，和5-氯-4-[4-[(2-乙基吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(7mg)，[0699]步骤6.[0701]在0℃下在氮气气氛下向4-[(2-乙基吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯将有机层在减压下浓缩，得到4-[乙基(2-乙基吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[0702]步骤8.[0704]在0℃下在氮气气氛下向4-[乙基(2-乙基吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[0705]步骤8.[0708]在室温下在氮气气氛下向N,2-二乙基-N-(哌啶-4-基)吡啶-3-胺(60mg，[0710]化合物OM通过针对化合物OK描述的方法和方案，通过使用对应[0713]2-[[2-(二