肠外营养液处方规范化开具、审核和使用-陈莲珍

中国实用外科杂志2024年2月第44讲座陈莲珍【摘要】肠外营养液含有氨基酸、葡萄糖、脂肪乳、电解质、微量元素、维生素等10多种营养素。为确保安全、有效，医师不但应该掌握病人的代谢营养需求，即肠外营养组分、三大宏量营养素制剂、热量及非蛋白热氮比、微量营养素以及总液体量和渗透压；还必须了解影响肠外营养液效成分降解和吸附等；药师也应该承担起相应的审核和配制职责，仔细审核各种营养组分的比例，使处方更加规范、配伍合理和稳定，配制顺序正确；护士作为执行者应予以正确输注和使用。此外，肠外营养治疗过程中应密切监测生化指标和并发症以保证营养液用药安全。配伍Standardizedprescription,review,anduseofparenteralnutritionsolutionCHENLian-zhen.NationalCancerAbstractParenteralnutritionsolutioncontainsmorethan10typesofnutrients,includingaminoacids,glucose,fatemulsion,electrolytes,traceelements,vitamins,etc.Toensureitssafetyandeffectiveness,physiciansshouldnotonlygraspthemetabolicandnutritionalneedsofpatients,includingparenteralnutritioncomponents,threemajormacronutrientpreparations,calorieandnonproteincalorietonitrogenratio,micronutrients,totalfluidvolume,andosmoticpressure;Itisalsonecessarytounderstandthefactorsthataffectthestabilityofparenteralnutritionsolution,toavoidfatemulsioncracking,smallmoleculecompoundprecipitation,degradationandadsorptionofactiveingredients,andsoon;Pharmacistsshouldalsotakeonresponsibilitiesforformulationreviewandcompounding,carefullyreviewtheproportionsofvariousnutritionalcomponents,makeprescriptionsmorestandardized,基金项目：国家重点研发计划项目(No.2016YFA0201504)作者单位：国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科，北京100021compatibleandstable,andprepareinthecorrectorder;Nursesshouldinfuseandusecorrectly.Biochemicalindicatorsandcomplicationsshouldbecloselymonitoredtoensurethesafetyofparenteralnutrition.Keywordsparenteralnutrition;nutritionsolution;prescrip⁃tion;nutrientratio;stability;compatibility肠外营养（parenteralnutrition，PN）是经静脉提供代谢需要的各种营养素(包括氨基酸、葡萄糖、脂肪乳剂、电解质、微量元素、维生素等)的营养支持方式。目前主要有两种形式：一种是完全肠外营养（totalparenteralnutrition，TPN即全部营养素需求均由静脉提供输注；另一种是部分肠外营养（partialparenteralnutrition，PPN病人接受部分经胃肠道的营养素，其余由PN途径提供。为保证PN安全有效实施，其营养液处方开具、审核、配制与执行的相关工作人员均须掌握相关完备知识，规范化操作才可实现治疗的预期目标。本文将结合相关文献及笔者经验，重点对PN营养液处方设计、审核要点及其正确合理配制与使用等方面进行阐述，以期为相关工作规范化实施提供一定参考。1PN处方营养要素须满足临床病人的营养需求PN处方第一要务是可以满足病人的代谢营养需求，包括营养组分、三大宏量营养素制剂、热量及非蛋白热氮比、微量营养素以及总液体量等的合理搭配和考量。1.1PN营养液处方组分要素及用量原则1.1.1葡萄糖注射液葡萄糖是最基本、最直接的营养物质。人体大脑几乎完全依赖于葡萄糖来提供能量。每日供给最低量为2～3g/kg，最优量为4～5g/kg，最大量为750g/d，以200～300g/d为宜，最多不超过400g/d。提供能量占非蛋白热量（nonproteinc过高的糖脂比可能加重糖代谢紊乱导致肝功能损害；而使用无糖配方TPN营养液也会出现代谢并发症。1.1.2复方氨基酸注射液氨基酸是构成人体营养所需蛋白质的基本物质。复方氨基酸注射液成为提供PN配方中氮源的来源。最好不单独应用，否则会被作为燃料消耗，建议在有充足的葡萄糖和脂肪乳共同提供的NPC基础中国实用外科杂志2024年2月第1.1.3脂肪乳注射液脂肪乳不但提供必需脂肪酸，还可减轻高血糖、脂肪肝、呼吸负荷，以及成为脂溶性维生素的载体，同时也是理想的能源。提供能量占NPC的30%~50%。1.1.4电解质电解质维持血液的酸碱平衡和机体细胞正常的生理功能，保持机体内环境的稳定。主要包括Na、K。PN的电解质无额外丢失的情况下，可按每日生理需要量补给。1.1.5注射用多种维生素维生素是维持人体正常生理功能和代谢所必需的一类低分子有机化合物，有水溶性和脂溶性两大类。前者包括维生素B族、维生素C和生物素备；脂溶性维生素在体内有一定的储备，短期禁食者不至于缺乏，但在应激状态下如手术、创伤等也可在24h内出现缺乏。长期TPN时应常规提供多种维生素可预防其缺乏。商品化制剂的最小包装单位可提供基础需要量。1.1.6多种微量元素注射液微量元素指人体内含量少于体重万分之一的元素。均参与酶的组成、三大宏营养素的代谢、上皮生长、创伤愈合等生理过程。长期应用未添加微量元素的TPN会发生微量元素缺乏，应及时补充。商品化制剂的最小包装单位可提供基础需要量。1.2TPN营养液总液体量为保证各营养组分稳定，每日所需提供的TPN液体量最好维持在1500～3000mL，根据溶质量调整。需要特别强调的是，PN营养液仅作为医学营养的功能，绝不是用来维持体液平衡，病人丢失的液体量需通过常规晶体及胶体液补充完成。1.3PN输注形式应采用“全合一”的输注方式，而非传统的单瓶输注或者串输。全营养混合液（totalnutrientadmixture，TNA）是将营养要素全部混合于一个容器内，称为TNA或“全合一”溶液。营养要素包括前述的各种营养组分。与单瓶输注相比较，TNA中各营养成分充分混合，可确保营养素均匀、同时输注以被人体充分利用，从而避免某一阶段某种营养物质输入较多而另一种（些）输注较少而产生不良效果。1.4TPN和PPN营养液处方组分异同TPN的处方组分如前所述应给予全面补充，特别是液体量。而PPN的一些营养素的量和液体量要结合胃肠道给予的肠内营养素的量和品种数，可相对应的减少，但也需要考虑合适的热氮2PN处方须考虑营养液稳定性的影响因素PN处方须达到营养液稳定性的要求，注意避免脂肪乳忌等影响因素。2.1PN营养液成分稳定性及有效性的影响因素及应对措施TNA中营养成分至少有10余种，在混合、储藏过程中稳定性下降（物理化学变化将导致有效成分含量降低、疗效下降，还会对病人的身体造成损害。如TNA中≥5μm的微粒可沉积于肺部5μm的粒子则沉积在肝、脾及骨髓中。微粒进入体内引起局部循环障碍、血管栓塞、水肿、静脉炎、肉芽肿等，甚至死亡。因此，医师开方和药师审方时必须考虑PN营养液成分的稳定性。2.1.1脂肪乳的不稳定性和应对措施脂肪乳是采用乳化剂和机械力将微小的油滴均匀分散在水相中构成的两相体系。油滴的粒径一般控制在0.4～1.0μm，以接近人体液中乳糜微粒的大小。各国药典对静脉用脂肪乳的粒径均有严格规定。2005年版中国药典即开始规定静脉用脂肪乳乳滴的粒径90%应在1μm以下，不得有＞5μm的乳滴。美国32版药典开始规定乳滴粒径＞5μm的比例（thevolumeweightedpercentageof不得＞0.05%。目前脂肪乳一般选用卵磷脂作为乳化剂。卵磷脂分子紧密排布在油滴与水相的界面上，从而阻止油滴之间的直接接触。另外，从油相表面到水相存在电位差ζ,使得油滴之间相互排斥，且电位差越大，斥力越大，油滴越稳定。脂肪乳产品一般比较稳定，然而将脂肪乳加仅使病人不能有效利用脂肪酸，还可能损害健康。因此，近来美国药典对经过药师混合后营养液中油滴的直径作出限定，PFAT范围只能在0.05%～0.40%之间。肉眼可见的脂肪乳失稳定的现象可分为两种：一种是营养液上表面形成半透明的乳化层。乳化层内聚集油滴，但油滴由于表面的卵磷脂层未发生融合，摇匀以后尚能够使用。另一种则是由于乳化层的油滴密度大，容易发生碰撞融合，油滴的粒径将不断增大直至析出黄色的油滴，进而液将不能再使用。影响脂肪乳剂稳定性的因素有以下几方面pH值随着pH值的降低，ζ电位将逐渐减小，乳剂将趋于不稳定。葡萄糖输液都属于酸性溶液，药典规定葡萄糖溶液的pH值在3.2～5.5之间，但生产厂家不同、批号不同，其pH值存在差异，所以PN中葡萄糖输液的来源、浓度以及体积将对脂肪乳的稳定性造成影响。另外，氨基酸溶液及其他电解质溶液的pH值也会对营养液的pH值造成影响。因此，应注意加入营养液中的输液产品的pH值，如果配出的PN营养液稳定，则尽可能不经常更换品牌。在配制过程中，要注意不要将葡萄糖溶液与脂肪乳溶液直接混合，以免酸性的葡萄糖溶液直接“破乳”。此外，临床使用过程中也不能将葡萄糖和脂肪乳注射剂串输。葡萄糖溶液最好应用10%葡糖糖，而不用5%葡萄糖。因5%葡萄糖渗透压与血浆渗透压相等,高温或长期储存可使葡萄糖分子中的羧基与氨基酸分子中的氨基发生Mailland反应,导致氨基酸的利用率下降,使混合液变为棕黄色。另外，也需控制50%葡萄糖的用量，因50%葡萄糖为高渗液可使脂肪颗粒产生凝聚,使脂肪颗粒间的空隙消失,致使部分脂肪颗粒表层受破坏影响脂肪乳稳定进而导中国实用外科杂志2024年2月第44致营养液稳定性被破坏。因此，混合液中葡萄糖的最终浓度为3.3%～23.3以有利于混合液的稳定。氨基酸溶液氨基酸分子是两性分子，具有一定的缓冲作用，所以对脂肪乳剂有一定的保护作用。但由于各产品氨基酸种类不同，其缓冲能力不同，所以无法判断氨基酸溶液对营养液的作用，一般氨基酸的最终浓度不<电解质阳离子在一定浓度范围内将影响脂肪乳的稳定性，尤其是多价的金属离子。一般价数越高，对脂肪乳的“破乳”作用越大。一般成年人每天所需要摄入的1价离子和2价离子的量还达不到“破乳”的浓度范围。但1价的金属离子达到一定高的浓度，也会产生“破乳”的作PN中脂肪乳的稳定性有显著影响，因此2价阳离子总浓度的物理稳定性。钠离子浓度＜100mmol/L（1L液体中最多加入6支10mL10％氯化钠注射液，如果PN中已有1瓶5％葡萄糖氯化钠500mL，1L液体中最多再加1.5支10％氯化钠注射液钾氯化钾注射液另外，钾离子≥50mmol/L还会引起心律失常，甚至心脏骤停；镁离子浓度＜3.4mmol/L（1L液体中最（1L液体中最多加入7mL10％葡萄糖酸钙注射液）。电解质若不足应从其他途径或通道予以补充，而不是全部都加另外须注意，Fe不能加入PN中，必须单独输注10％氯化钠注射液、电解质与脂肪乳直接混合。不同种类脂肪乳脂肪酸的稳定性常见的最早市售传统脂肪乳有两种，一种是大豆油长链三酰甘油（long-MCT-LCT）脂肪乳。有研究发现，以MCT-LCT配制的营养液稳定性高于以LCT配制的营养液。其可能原因为MCT-LCT脂肪乳产品的脂肪微粒半径原本较小。也有研究结果显示，采用新型脂肪乳剂配制而成的营养液稳定性优于传统的脂肪乳。影响脂肪乳脂质过氧化的因素脂肪乳的脂质过氧化也是脂肪乳不稳定的一个因素。脂质过氧化会加剧因创伤等处于应激状态的病人发生组织破坏、炎症反应及免疫系统破坏，进而影响肺、肝脏、心脏和肾脏功能。某些脂肪乳内本身添加维生素E等抗氧化剂，或者营养液中含有抗氧化剂组分，可预防脂肪乳剂的脂质过氧化发生。2.1.2小分子化合物沉淀及应对措施当不相容的各种盐类相混合（如药剂配伍不当）会产生不溶性的固体（或晶体）小颗粒或生成沉淀，如其直径＞5～7μm，进入血液循）是最危险的结晶性沉淀。美国已有数例病人由于输入产生CaHPO沉淀的营养液而死亡。pH值越高钙沉淀：有时在纠正病人的酸碱失衡时，选用碳酸氢盐。但碳酸氢盐容易与钙离子反应产生不溶性的碳酸钙沉易降解产生草酸。而草酸根与钙离子容易产生草酸钙沉淀。避免产生沉淀的应对措施包括1）注意各种营养成分的配伍，容易产生沉淀者须分开输注，或选用替代品，如配制营养液时应注意先加入磷酸根，而在混合顺序的末尾加入钙，以减少沉淀产生的概率。另外，氯化钙比葡萄糖酸钙较易产生沉淀；磷酸根的无机盐类比有机磷制剂如甘油磷酸更易产生沉淀。大剂量维生素C应单独输注，尽量意加入钙离子和磷酸根的浓度，其总量应控制在45mEq/L以下。（4）在加入脂肪乳之前要仔细观察营养液中是否已有产生沉淀或浑浊现象。因加入脂肪乳后，因遮蔽作用肉眼无法观察到所有已产生的沉淀，所以最好使用在线过滤器。含脂肪乳的营养液采用1.2～5.0μm的过滤器，不含脂肪乳的营养液采用0.2μm的过滤器。2.1.3维生素降解及应对措施某些维生素自身稳定性差以及会受到外部因素的影响，导致有效成分降解，主要易氧化，一般在混合以后几分钟内即损失10%～30%，并随着时间的推移含量持续下降。下降速度受多种因素影响：①与营养液包装材料有关，有研究发现，维生素C以多层袋包装相对稳定。②营养液完成混合后，袋内残存空气中的氧气将对维生素C产生氧化作用。③维生素C的初始降解产物是脱氢维生素C，pH值越接近7，其降解速率越大保护剂偏亚硫酸钠比较容易引起维生素还原，还原速度取决于偏亚硫酸盐的浓度和pH值，pH值上升至6时，反应速素A在输注过程中迅速降解，6h内损失80%，而脂肪乳的光保护作用不明显；维生素E的降解作用也很明显，但多层包装袋却能明显抑制维生素E的光氧化作用。已有研究减少维生素降解的措施包括1）在营养液配制完成以后要排尽营养袋中残存的空气。（2）在储存和输注过程注。2.1.4影响微量元素稳定性的因素及应对措施随着贮中国实用外科杂志2024年2月第下降，温度越高，下降速度越快。而输液装置中的某些成钴（CO会进入营养液。此外，当溶液pH值较低，维生素C或还原性物质的含量较高时，可溶性、以离子形式存在的硒容易被还原为不溶性的元素硒，形成沉淀。应对措施：加入多种微量元素注射液的PN也需要避光，尽早使用。另外，多种微量元素注射液与多种复方氨基酸注射液制剂有配伍禁忌，特别是丙氨酰谷氨酰胺注射剂，或者含丙氨酰谷氨酰胺的复方氨基酸注射液。2.1.5包装材料对有效成分的吸附包装袋对药物的吸PVC）材质。将胰岛素加入PVC容器中，3h内下降为原药浓度的88%，48h下降为65%。维生素A醋酸酯在PVC输液袋中的损耗率较大，但对维生素A棕榈酸酯的吸附不明显。为此，建议采用乙烯-醋酸乙烯共聚物（ethyl⁃2.2注意PN营养液配制顺序为保证营养液配制的稳定性与有效性，应注意PN混合配制的正确顺序。具体配制操作步骤为1）将磷酸盐加入氨基酸或高浓度葡萄糖注射液中2）将其他电解质、微量元素注射液加入葡萄糖或氨基酸注射液中(微量元素最好不加入到氨基酸注射液中)，电解质注射液也可加入0.9%氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液中3）将脂溶性维生素注射液加入到水溶性维生素注射粉末瓶溶解后，溶解液再加入脂肪乳注射液中，12种或13种复合维生素制剂用注射用水复溶后加入脂肪乳中4）将已加组分的氨基酸、葡萄糖，或者氯化钠分别滤入至3L袋内，在滤入混合过程中，轻摇袋子，并用肉眼检查袋中有无沉淀和变色等现象5）将含钙盐的溶液（不能与磷酸盐加入同一稀释液中）加入3L袋内6）确认无沉淀和变色后，再将含维生素的脂肪乳加入或滤入至3L袋内7）应不间断地一次性完成混合、充袋，并不断轻摇3L袋，使混合均匀，充袋完毕时尽量挤出袋中存留的空气；配制特别提醒1）不同产品制剂配制方法有所不同，接加入脂肪乳剂内。（3）磷制剂和钙制剂分开稀释到不同应根据上述配制顺序以及配伍禁忌开具补液及体积和数量的营养处方，以避免影响某些成分稀释和配伍。2.3注意营养液与其他药物配伍禁忌PN成分复杂，除非已验证不推荐加入PN成分之外的任何药品，以免生成沉淀或破坏PN稳定性。3PN营养液处方规范化开具、审核和使用为满足病人临床营养需求，营养液符合稳定性要求，临床医生须准确掌握相应专业知识，规范合理地提供营养液处方，然后交由药师进行严谨审核和配制，最终由护士正确使用，才能保证病人的用药安全有效。3.1病人能量和蛋白需求通过间接测热法可实际测量机体静息能量消耗值以设定能量目标，无条件也可进行以下经验性估算1）对于肝肾功能正常的病人，通常能量目标需要量为25～30kcal/（kg·d蛋白质需要量：①手术创 1.5g/（kg·d③急性或慢性肾功能不全病人应限制在 度营养不良的重症病人，营养治疗初始时进行适度喂养（目标量的50%～70%）可使临床获益，并于48～72h内达到预估目标能量和蛋白质的80%。3.2能量密度每克葡萄糖注射液提供3.4kcal热量，每克脂肪乳提供9kcal热量，每克氨基酸提供4kcal热量。3.3稳定性要求和配伍禁忌医生开方和药师审方须注意PN配方的稳定性及配伍禁忌1）液体总量≥1500mL（TPN营养液但≤3000mL2）维持pH值为5～6,氨基酸终浓度＞2.5%，避免“破乳”和沉淀析出3）葡萄糖终浓度为3.3%～23.0%4）电解质不能过量（Na、K、Ca、Mg等5）混合顺序十分重要,电解质、微量元素和葡萄糖不能直接加入脂肪乳6）避免沉淀，钙和磷应分别稀释7）胰岛素、维生素C最好单独输注8）避免维生素和微量元素降解，避光，选用多层袋9）混合液中禁止加入其他药物10）现配现用，最好24h内完成输注。根据临床需要也可暂时在4℃保存24h，但取出后输注不超过24h。根据美国肠外肠内营养协会指南配制后最终浓度氨基酸≥4%，一水葡萄糖≥10%，脂肪乳≥2%的PN营养液淀。3.4TPN处方设计要点（1）合适的热量：25~瘤、重症病人可达5∶54）合理补充维生素、微量元素、电解质5）适当补充鱼油、丙氨酰谷氨酰胺。需注意1）丙氨酰谷氨酰胺注射液不得作为PN营养液中唯一的氨基酸来源，应与复方氨基酸注射液合用，每日剂量最好不超过30g2）鱼油脂肪乳注射液不得作为PN营养液中唯一的脂肪乳来源，应与其他脂肪乳注射液合用，占每日脂肪输入量10%～20%3）水分：1500～2500mL/d，30～40mL/（kg·d4）考虑配伍稳定性影响因素5）胰岛素量∶葡萄糖量=1单位∶5～10g。3.4.1自配袋PN处方举例对于体重为70kg肝肾功能均正常的肿瘤病人，临床营养需求1）合适的热量26（25~酸的量为6.25×14g=87.5g3）合适的糖中国实用外科杂志2024年2月第44（4）合理补充维生素、微量元素、电解质5）适当补充鱼油6）水分：1500～2500mL/d。病人TPN处方详细见表1。该处方总液体量约2800mL，NPC为1800kcal。特别要注意电解质的浓度不能超过临界点的范围，其用量见表1。该PN处方基本能满足80%的病情平稳的病人需求，可在此基础上加减。表170kg病人全肠外营养液处方药品剂量10%葡萄糖液50%葡萄糖液30%长链脂肪乳11.4%复方氨基酸10%鱼油≤5支复方维生素注射液微量元素注射液…3.4.2工业化生产三腔袋（即时的营养液）处方在配制时先将三腔袋中的葡萄糖和氨基酸混合后再与脂肪乳混合，混合后为避免脂肪乳“破乳”，不能再向袋中添加葡萄糖或者脂肪乳。如果认为能量或者蛋白质不够，可以选用不同规格的三腔袋，或者单独开具TNA的处方。还需注意，源于维生素和微量元素的不稳定，目前的三腔袋中都不含此微营养素，病人需要时需开具添加，药师审核时也需提醒医师。3.5渗透压的影响和输注途径选择为避免高渗引起的静脉炎，在选择外周静脉输注PN时，渗透压不应超过800～900mOsm/L。可以采取限制葡萄糖终浓度5%~10%,氨基酸终浓度约3%,限制电解质的浓度,利用脂肪乳保护静脉和提高热量的措施。另外，外周静脉输注PN通常是＜2周的短期使用900mOsm/L应该选择中心静脉途PN中各组分的渗透压理论值估算公式和举例见表2。不同的营养组分或相同的营养组分但含量不同时，配制后所形成的渗透压不同。医师完成PN处方后务必估算渗透压，并根据渗透压来选择输注方式。3.6PN营养液的正确使用和监测3.6.1输注速度PN输注时间最好在12h以上，外周静脉输注速度宜更慢，滴速应控制在50～60滴/min，避免过快引起心悸、发热、血糖异常等，并在输注过程中需要定时摇匀，也是避免脂肪乳“破乳”、沉淀以及胰岛素被吸附引起3.6.2其他药物的输注对不确定相容性药物必须经同一管路输入时，建议停输TNA，用0.9%的氯化钠注射液冲洗管路后输入药液，再用0.9%的氯化钠注射液冲洗管路3.6.3使用过程的监测密切监测病人的营养状态、生化整营养液的成分和用量；监察可能存在的一些风险和并发症如感染、血栓形成、PN相关肝病、脂肪超载综养