新药期临床耐受性试验期月

新药期临床耐受性试验期年月第一页，共52页。（优选）新药期临床耐受性试验期年月第二页，共52页。Ⅰ期临床试验设计与实施人体耐受性试验

(tolerancetrial)人体药代动力学试验

(pharmacokineticstrial)第三页，共52页。Ⅰ期临床试验方案程序

1）单次给药耐受性试验（随机分组，逐组进行，有主观或其它因素影响时设安慰剂对照）；

2）单次给药药代动力学研究（设高、中、低三个剂组，三向交叉拉丁方设计，确定临床有效量和给药量，每组均有三个剂量，每次均有三个剂量，以排除仪器、个体差异）；

3）连续给药耐受性与药代动力学研究，要求达稳态后再继续二天，一般连续七至十天）。第四页，共52页。健康志愿者耐受性试验

步骤和方法

第五页，共52页。试验前

1.获取药品监督管理局同意进行试验的批文；

2.获得药品检验合格证；

3.获得临床前或/和临床研究的各种资料，并详细阅读分析研究；

4.在上述基础上制定耐受性试验方案；

5.向所属单位伦理委员会提出申请，填写申请表，上报资料包括：申请表、药品监督管理局批文、药品检验合格证、试验方案、志愿者记录表、知情情意书；

第六页，共52页。试验前6.试验用仪器设备的详细名称、型号、目前状态、检验负责人；

7.检查试验现场抢救措施、并呈良好状态；

8.检查试验样品、包装、规格、批号、生产日期、保存条件及期限、并指定专人管理；

9.绘制试验流程图；

第七页，共52页。试验前

10.筛选试验：

1）询问过去史和现在史，近期是否参加过新药研究的志愿者与用药史；

2）是否有烟酒嗜好和量；

3）体检：身高、体重、主要体征、呼吸、心率、血压、体温；

4）血尿常规；

5）血生化；

6）特殊检查；

7）签署知情同意书。第八页，共52页。试验中

1.严格按照试验方案，标准操作规程及流程图执行；

2.再次检查核对药品、编号、随机号、剂量，研究者和药品管理者保持密切联系；

3.记录完整、准确、无误、不能随意涂改或抹去原始记录；

4.给药前24小时，再次复查筛选试验时的所有检查；

5.给药前，晚8时入住病房；

6.给药当天8点，100ml温水服药，在病房观察；第九页，共52页。试验中7.服药后24小时、48小时、72小时、复查全部指标；

8.服药当天只能吃标准早、中、晚餐，不另加其它食物和饮料；

9.试验期间禁烟酒；

10.所有结果，研究者要立即检查核对填表；

11.所有临床研究工作，严格遵守GCP，根据方案进行，并接受申办者或药政当局的检查和监督。第十页，共52页。试验后

1.试验总结交申办单位和研究单位各保存一份；

2.总结报告由申办单位报送药审中心；

3.准备参加审评，并回答药审委员的提问；

4.根据需要作必要的修改。

第十一页，共52页。人体耐受性试验研究目的首次观察人体对新药的耐受程度；不良反应的发生情况剂量与不良反应发生的关系实验室指标异常与剂量间的关系得到人体对新药耐受的剂量范围；为人体药代动力学和Ⅱ期临床试验提供参考的给药剂量范围。第十二页，共52页。内容提要

一如何选择受试者二起始剂量如何确定三

最大耐受剂量的估计四终止试验标准的可操作性五剂量递增的设计六耐受性和药动学试验的先后顺序七耐受性试验的结果分析第十三页，共52页。耐受性试验中的关注要点如何选择受试者第十四页，共52页。健康受试者（1）

参照指导原则来建立入选和排除标准；男女各半；男科和妇科用药特殊处理。第十五页，共52页。

国外多选择男性作为受试者：

1、女性为弱势，有自身生理特点，从伦理学方面考虑不宜纳入；

2、女性在临床试验实际实施过程较容易受到心理暗示，在知情同意书中所告知的的不良反应，有可能在女性患者中较易出现；

3、如果试验疗程超过4周，难以避开女性月经周期，则女性作为受试者也不适宜参加。健康受试者（2）第十六页，共52页。农民或民工

也是弱势人群，选择他们进行人体耐受性试验是否有违赫尔辛基原则?

其地域和人群代表性问题?

健康受试者（3）第十七页，共52页。适应症患者受试者当毒性较大应选择符合药物治疗指征的患者作为对象；耐受性在正常人与患者间差异较大时宜选择符合药物治疗指征患者；烧伤患者某些高血压、心律失常、精神科的患者在正常人试验的基础上实施第十八页，共52页。受试者例数（1）

按照法规，试验的最低受试者例数要求20-30例；试验例数往往是预先难以确定的，仅满足法规要求是不够的，应根据临床试验实际情况进行调整。一个严谨而周密的试验结束时的最终例数往往超过30例。第十九页，共52页。受试者例数（2）

原则是在尽可能少的受试者中尽快的发现不良反应出现的剂量；从最小剂量到最大剂量之间设若干（3-7）组，低剂量组可用2-4例，随着剂量的增加，则受试者数量可逐渐递增，接近治疗量时，每组可增至6-8人。第二十页，共52页。起始剂量如何确定第二十一页，共52页。有同样药物临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量；有同类药物临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量；同类药物临床治疗量的1/10。参考临床应用资料第二十二页，共52页。由动物试验结果估算改良Blachwell法(考虑安全性)：

两种动物急毒试验LD50的1/600

两种动物长毒的有毒量的1/60

以其中最低者为起始剂量，是目前常用的方案Dollry法(考虑有效性）：

最敏感动物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)：

小鼠急毒LD10的1/100

或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30变化幅度太大，难取合适的值第二十三页，共52页。FDA推荐的药物安全起始剂量估计NOAEL(noobservedadverseeffectlevel)：相关动物研究得到的无明显不良反应最高剂量2.换算系数：依据体表面积标准化(mg/m2)在不同种属间的比例3.HED(humanequivalentdose)：成人等效剂量的1/104.MRSD(maximumrecommendedstartingdose)：临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量5.SF(safetyfactor)根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量或浓度缩小一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称为安全系数。

将NOAEL乘以标准系数等于HED，再根据科学判断,从最合适动物得到的HED除以SF得出MRSD第二十四页，共52页。确定起始剂量应注意的问题（1）最合适的动物种属不一定是最敏感动物，应选择与评价人类危险度最相关的动物。注意选择相关的适应症参考第二十五页，共52页。耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例第二十六页，共52页。耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例试验组6名志愿者在药物注射后90分钟内都出现严重的全身炎症反应在输注药物12~16小时内出现多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血而全部被转入ICU在接受药物注射24小时内志愿者们出现意想不到的淋巴细胞和单核细胞耗竭经抢救6名志愿者无1例死亡反应最严重的Ryan

Wilson,在ICU住院治疗3个多月后,因药物不良反应导致脚趾和手指缺血坏死而接受全部足趾切除术和3个手指部分切除术安慰剂组的2名志愿者没有出现任何不良反应第二十七页，共52页。耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例没有证据提示TGN1412在药物生产、储存等过程存在问题。临床试验药物稀释和输注过程不存在差错。储存于冰箱内的药物没有检测到污染。TGN1412

50

mg/kg应用于猕猴也未观察到不良反应,而本次临床试验的剂量低于该剂量的1/500。在灵长类动物试验中,TGN1412导致CD4+

和CD8+

T细胞一过性升高,血清IL-2、IL-5、IL-6中度升高,但没有出现细胞因子释放综合征。第二十八页，共52页。耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例志愿者的血清检测发现,在用药后1~4小时,多种前炎性细胞因子TNF-α、IFN、IL-10、IL-6、IL-4、IL-2水平显著上升,变化最显著的TNF-α

、IFN升高超过5000U。所有志愿者的外周血淋巴细胞在用药后8~16小时几乎耗竭。典型的细胞因子释放综合征。第二十九页，共52页。耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例2007年1月25日,来自英国伦敦帝国学院、伦敦国王学院和Babraham研究所的学者在法国一个移植会议上提出：人体的记忆T细胞（实验动物体内不存在）可能是造成TGN1412I期临床试验志愿者多器官功能衰竭的关键因素。CD28是激发T细胞反应的重要分子,而TGN1412就具有强烈激发CD28的能力。第三十页，共52页。耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例英国的独立专家小组(ESG)总结的经验教训：虽然临床前动物实验没有发现严重不良反应,但不能因此估测出一个TGN1412用于人类的安全剂量,药物的安全性未得到充分论证。实施临床试验的研究者没有受到良好培训。志愿者对可能发生的危险了解不足。英国MHRA为了吸引医药公司到英国进行临床研究而放宽了药物临床研究的审批。第三十一页，共52页。耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例ESG根据调查结果并广泛征询了专家意见后提出22条关于如何改善首次用于人体药物的I期临床试验安全性建议：主要关注如何计算首次应用的药物剂量、如何给药;不同研究组织和医药公司应共享有关药物临床试验不良反应(特别是未发表的)、失败的药物试验等资料;特殊药物,例如作用于人体生理过程的生物药物,在进行研究之前应征求独立专家的意见等。

第三十二页，共52页。确定起始剂量应注意的问题（2）单次给药量可在一天之内分次给予注意体重、体表面积与药物剂量间关系第三十三页，共52页。最大耐受剂量的估计第三十四页，共52页。确定最大耐受剂量的基本原则同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量；动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10；动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2；最大剂量范围内应包括预期的有效剂量；第三十五页，共52页。估计最大给药剂量须关注的问题不宜从假想的II期临床试验拟用的给药剂量来反推耐受性试验设计的最大给药剂量应注意选择相关的适应症作参考第三十六页，共52页。终止试验标准的可操作性第三十七页，共52页。终止试验的标准

在剂量递增过程中出现了下列不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作学习，生活等）半数受试者（如3/6,4/8）出现轻度不良反应抗癌药半数（如3/6,4/8）出现较重的不良反应

在达到最大剂量时，虽无不良反应，亦应终止试验。第三十八页，共52页。不良反应程度的判断标准（1）不良反应的程度可按下列标准划分

轻度不良反应：略有不适，可耐受，不影响日常活动，不必处理。如恶心，思睡

中度不良反应：有不适，较难耐受，影响日常活动，需对应处理。如呕吐，哮喘

重度不良反应：严重不适，难耐受，应停药并进行及时处理或抢救。第三十九页，共52页。不良反应程度的判断标准（2）也可参照《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》：四级分级标准试验有1/2受试者发生分级标准中的2级或2级以上不良反应则为终止试验标准。第四十页，共52页。不良反应程度的判断标准（3）

细胞毒类抗肿瘤药：多采用WHO急性或亚急性毒性分级标准

剂量限制性毒性-DLT：按WHO的分级标准：受试者接受治疗后出现与药物有关的达到一定程度的毒性反应

细胞毒类药物试验：有1/3受试者发生DLT时，此剂量的前一剂量视为最大耐受剂量（MTD）第四十一页，共52页。

生命指征、临床症状体征及不良事件应处于监护状态下，观察24~48小时。个别药物可观察2~5天，应根据药物代谢的规律制定详细的观察时点，出现不良反应者应追踪随访，直到恢复。采集试验前和服药24、72小时临床和实验室指标。必要时，7~10天对某些指标进行复查。观察时间的界定第四十二页，共52页。剂量递增的设计第四十三页，共52页。剂量递增的基本原则递增系数过小，会增加不必要的试验例数；递增系数过大，会增加受试者的危险性。安全性大的药物剂量递增幅度大，有的可成倍增量；安全性小的药物剂量递增幅度应小些。递增的原则：初期递增幅度可较大，后期则渐小。第四十四页，共52页。决定剂量递增的相关因素（1）起始剂量剂量－毒性曲线的陡峭程度起始