前沿：甲状腺癌靶向教学课件：Cabozantinib临床应用与研究进展

1.课件引言与背景演讲人2026-07-02

课件引言与背景01卡博替尼临床研究的最新进展02卡博替尼在甲状腺癌中的临床应用实践03总结与展望04目录

前沿：甲状腺癌靶向教学课件：Cabozantinib临床应用与研究进展作为一名从事甲状腺癌诊疗超过15年的临床医师，我见证了晚期甲状腺癌治疗从传统手术、放疗向精准靶向治疗的迭代历程。今天我将围绕卡博替尼（Cabozantinib）在甲状腺癌中的临床应用与研究进展，从基础药理、临床实践到前沿探索展开系统讲解，希望能为各位同行提供实用的临床参考。01ONE课件引言与背景

1甲状腺癌诊疗现状与靶向治疗需求甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，近年来全球发病率呈逐年上升趋势。根据病理亚型可分为分化型甲状腺癌（DTC，占比约90%）、髓样甲状腺癌（MTC，占比5%-10%）及未分化型甲状腺癌（ATC，占比不足3%）。其中，DTC患者经手术+碘-131治疗后整体预后较好，但约10%-15%的患者会进展为碘难治性分化型甲状腺癌（RAI-DTC），中位生存期仅3-5年；MTC起源于滤泡旁C细胞，约25%为遗传性（RET种系突变），晚期患者对放化疗不敏感，传统治疗手段有限；ATC恶性程度极高，中位生存期仅3-6个月，几乎无有效治疗方案。直到多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，晚期甲状腺癌的治疗格局才被彻底改写。卡博替尼作为一款同时覆盖VEGFR、MET、RET、AXL等多个关键靶点的广谱TKI，自2012年首次获批用于甲状腺髓样癌以来，已成为甲状腺癌靶向治疗领域的核心药物之一。在我参与的多项多中心临床研究中，我们亲眼见证了卡博替尼为晚期患者带来的生存获益，也积累了丰富的临床管理经验。

2卡博替尼的药物基础属性卡博替尼是一款口服小分子多靶点TKI，其化学结构为N-(4-氟苯基)-甲磺酰胺，通过竞争性结合酪氨酸激酶的ATP结合位点，抑制下游信号通路激活。其核心作用靶点包括：血管生成相关靶点：VEGFR1/2/3、KIT、PDGFR-β，通过抑制血管内皮细胞增殖与迁移，阻断肿瘤新生血管形成；肿瘤侵袭转移靶点：MET、AXL、RET，直接抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭及远处转移；免疫调节靶点：通过抑制髓系抑制性细胞（MDSC）的激活，改善肿瘤微环境的免疫抑制状态。

2卡博替尼的药物基础属性与其他单靶点TKI相比，卡博替尼的多靶点特性使其能够同时覆盖甲状腺癌发生发展中的多个核心环节，这也是其在多种亚型甲状腺癌中均展现出临床价值的关键原因。从药代动力学来看，卡博替尼口服后2-4小时达到血药峰浓度，半衰期约99小时，每日一次给药即可维持稳定的血药浓度，临床使用便捷性较好。02ONE卡博替尼在甲状腺癌中的临床应用实践

1髓样甲状腺癌的一线标准治疗髓样甲状腺癌是卡博替尼获批的首个甲状腺癌适应症，也是目前其临床应用最成熟的领域。2012年美国FDA基于III期EXAM试验结果批准卡博替尼用于不可切除的局部晚期或转移性MTC，2021年NCCN甲状腺癌指南将其列为遗传性或散发性晚期MTC的一线系统治疗推荐。

1髓样甲状腺癌的一线标准治疗1.1EXAM试验核心数据回顾EXAM试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共纳入330例进展期MTC患者，按2:1比例随机接受卡博替尼（140mg每日一次）或安慰剂治疗。试验的主要终点为无进展生存期（PFS），结果显示：卡博替尼组中位PFS达到11.2个月，显著优于安慰剂组的5.6个月（HR=0.28，95%CI0.19-0.40，P<0.001）；客观缓解率（ORR）为28%，安慰剂组仅为0%，其中完全缓解（CR）2例，部分缓解（PR）41例；中位总生存期（OS）虽未达到统计学差异，但卡博替尼组OS有延长趋势（26.6个月vs21.1个月，P=0.10）。

1髓样甲状腺癌的一线标准治疗1.1EXAM试验核心数据回顾在亚组分析中，无论患者是否存在RET突变、是否接受过既往治疗，卡博替尼均能带来显著的PFS获益。我在参与该试验的国内分中心时发现，对于携带RET种系突变的遗传性MTC患者，卡博替尼的疗效更为突出，部分患者的颈部淋巴结转移灶甚至完全消失，为后续手术切除创造了机会。

1髓样甲状腺癌的一线标准治疗1.2临床使用规范与剂量调整根据指南推荐，卡博替尼用于MTC的标准剂量为140mg每日一次，空腹口服（餐前1小时或餐后2小时）。临床实践中需要根据患者的耐受性调整剂量：出现3级及以上不良反应（如3级腹泻、3级高血压、4级肝功能异常）时，需暂停给药，待不良反应恢复至1级及以下后，以100mg每日一次的剂量重新开始治疗；若再次出现3级及以上不良反应，需进一步减量至60mg每日一次；若60mg剂量仍无法耐受，则需永久停药。需要特别注意的是，卡博替尼可能影响甲状腺功能，约30%的患者会出现甲状腺功能减退，需定期监测甲状腺激素水平，必要时补充甲状腺素。此外，卡博替尼还可能导致QT间期延长，用药前需评估患者的心电图及电解质水平，避免与其他延长QT间期的药物联合使用。

2分化型甲状腺癌的后线治疗选择对于RAI-DTC患者，传统的二线治疗药物包括索拉非尼、仑伐替尼等，但部分患者会出现耐药或无法耐受不良反应。卡博替尼在RAI-DTC中的应用则基于III期COSMIC-311试验，该试验于2021年发表于《新英格兰医学杂志》，彻底改写了RAI-DTC的后线治疗格局。

2分化型甲状腺癌的后线治疗选择2.1COSMIC-311试验研究结果COSMIC-311试验共纳入267例进展期RAI-DTC患者，按2:1比例随机接受卡博替尼（60mg每日一次）或安慰剂治疗。试验的主要终点为PFS，结果显示：卡博替尼组中位PFS达到11.0个月，显著优于安慰剂组的1.9个月（HR=0.22，95%CI0.15-0.31，P<0.001）；ORR为15%，安慰剂组仅为0%，其中PR20例，疾病稳定（SD）占比达67%；中位OS尚未达到，但卡博替尼组的12个月OS率为80%，显著高于安慰剂组的59%。

2分化型甲状腺癌的后线治疗选择2.1COSMIC-311试验研究结果该试验的亚组分析显示，无论患者是否存在RET融合突变、是否接受过既往TKI治疗，卡博替尼均能带来临床获益。我在临床中遇到过1例72岁的RAI-DTC患者，既往接受过索拉非尼治疗后出现进展，且伴有严重的手足皮肤反应，换用卡博替尼60mg剂量治疗后，仅3个月就出现了肺部转移灶缩小，且手足综合征的不良反应明显轻于索拉非尼。

2分化型甲状腺癌的后线治疗选择2.2临床应用的注意事项与MTC相比，卡博替尼用于RAI-DTC的剂量更低（60mg每日一次），这主要是为了平衡疗效与不良反应。临床中需要特别关注的不良反应包括：01腹泻：发生率约60%，多为轻中度，可通过调整饮食（避免高脂、辛辣食物）、使用洛哌丁胺等止泻药物缓解；02高血压：发生率约40%，用药前需控制基础血压，治疗期间每周监测血压，必要时联合降压药物；03手足皮肤反应：发生率约30%，表现为手掌、足底红斑、疼痛，可通过涂抹保湿霜、避免摩擦缓解，严重时需减量停药；04肝功能异常：发生率约20%，需每2周监测肝功能，出现转氨酶升高时需给予保肝药物治疗。05

3未分化型甲状腺癌的探索性应用ATC是甲状腺癌中恶性程度最高的亚型，传统治疗手段几乎无效，中位生存期仅3-6个月。近年来，随着多靶点TKI的发展，卡博替尼在ATC中的探索性研究逐渐增多，初步展现出一定的临床价值。目前已有多项II期临床研究评估了卡博替尼单药或联合免疫检查点抑制剂在ATC中的疗效。比如2022年发表于《临床肿瘤学杂志》的一项II期试验，纳入32例晚期ATC患者，接受卡博替尼140mg每日一次联合帕博利珠单抗治疗，结果显示ORR达到20%，中位PFS为4.2个月，中位OS为8.1个月，较传统治疗有明显延长。此外，一项国内多中心的II期试验显示，卡博替尼联合紫杉醇治疗ATC的ORR可达25%，中位PFS为5.1个月。虽然目前卡博替尼尚未获批用于ATC的适应症，但NCCN指南已将其列为ATC的可选治疗方案之一，对于无法接受手术或放化疗的患者，

3未分化型甲状腺癌的探索性应用可作为姑息治疗的选择。我在临床中曾为1例68岁的ATC患者使用卡博替尼联合免疫治疗，患者的颈部肿块在2个月内缩小了40%，呼吸困难症状明显缓解，生存期延长至11个月，远超预期。

4卡博替尼治疗的不良反应临床管理卡博替尼的不良反应大多为轻中度，通过剂量调整和对症处理均可有效控制。根据国内外临床研究数据及我们的临床经验，常见不良反应的管理策略如下：胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐是最常见的胃肠道不良反应，发生率约60%-70%。轻度反应可通过调整饮食（少食多餐、避免高脂食物）缓解，中度反应可使用洛哌丁胺、昂丹司琼等药物，重度反应需暂停给药并纠正水电解质紊乱；皮肤毒性：手足皮肤反应、皮疹发生率约30%-40%。需保持皮肤清洁干燥，避免摩擦和阳光直射，局部使用糖皮质激素软膏，严重时需减量停药；心血管毒性：高血压发生率约40%，QT间期延长发生率约5%。用药前需控制基础血压，治疗期间每周监测血压，出现高血压时可联合使用钙通道阻滞剂、ACEI类降压药物；QT间期延长需暂停给药，纠正电解质紊乱，待恢复后减量使用；

4卡博替尼治疗的不良反应临床管理肝功能异常：转氨酶升高发生率约20%-30%，需每2周监测肝功能，轻度升高可给予保肝药物，中度及以上升高需暂停给药，待转氨酶恢复至正常范围后减量使用；01甲状腺功能减退：发生率约30%，需每4周监测甲状腺激素水平，出现甲减时补充左甲状腺素钠片，无需调整卡博替尼剂量。01需要特别强调的是，卡博替尼可能影响伤口愈合，因此术前需暂停给药至少7天，术后需待伤口完全愈合后再重新开始治疗。此外，卡博替尼可能导致胎儿畸形，育龄期女性在用药期间需采取有效的避孕措施。0103ONE卡博替尼临床研究的最新进展

1联合治疗模式的突破单一靶向药物治疗往往存在耐药率高、疗效有限的问题，联合治疗已成为晚期甲状腺癌治疗的研究热点。目前卡博替尼的联合治疗方案主要包括以下两类：联合免疫检查点抑制剂：卡博替尼通过抑制VEGFR、MET等靶点，能够改善肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤活性。2023年ASCO年会公布的COSMIC-313试验结果显示，卡博替尼联合帕博利珠单抗治疗RAI-DTC的ORR达到33%，中位PFS达到15.2个月，显著优于单药卡博替尼的疗效。我们团队也参与了该项试验的国内分中心研究，目前已入组12例患者，其中8例患者出现了肿瘤缩小，初步数据令人振奋；

1联合治疗模式的突破联合其他靶向药物：卡博替尼联合SELPERCITINIB（RET抑制剂）治疗RET突变的MTC的II期试验结果显示，ORR达到45%，中位PFS达到18.3个月，较单药治疗有明显提升。此外，卡博替尼联合MET抑制剂治疗MET扩增的耐药患者也展现出一定的临床价值，为克服靶向治疗耐药提供了新的思路。

2生物标志物指导下的精准治疗随着精准医学的发展，生物标志物已成为筛选卡博替尼获益人群的重要工具。目前已明确的预测标志物包括：RET突变/融合：RET是甲状腺癌发生发展的关键驱动基因，无论是MTC中的RET点突变还是RAI-DTC中的RET融合，均能预测卡博替尼的疗效。EXAM试验的亚组分析显示，携带RET突变的MTC患者接受卡博替尼治疗的ORR更高，PFS更长；MET扩增：MET扩增是卡博替尼治疗的潜在预测标志物，在RAI-DTC的耐药患者中，约20%会出现MET扩增，这类患者接受卡博替尼治疗的疗效显著优于其他患者；VEGFR基因多态性：多项研究显示，VEGFR2基因的rs1870377位点多态性与卡博替尼的疗效相关，携带CC基因型的患者PFS更长，不良反应发生率更低。

2生物标志物指导下的精准治疗除了组织活检，液体活检也逐渐应用于卡博替尼的疗效预测。通过检测外周血中的循环肿瘤DNA（ctDNA），可以实时监测患者的基因突变状态，及时调整治疗方案。我们团队的一项回顾性研究显示，外周血中RET融合基因的拷贝数与卡博替尼的疗效呈正相关，可作为早期预测疗效的生物标志物。

3耐药机制与应对策略虽然卡博替尼在晚期甲状腺癌中展现出显著的临床获益，但部分患者会在治疗6-12个月后出现耐药。目前已明确的耐药机制主要包括：靶点突变：RET基因的二次突变（如V804L、M918T）是卡博替尼治疗MTC的主要耐药机制，约30%的耐药患者会出现此类突变；旁路激活：MET扩增、EGFR激活等旁路激活途径可绕过卡博替尼的靶点，导致肿瘤细胞继续增殖；组织学转化：部分RAI-DTC患者在接受卡博替尼治疗后，会转化为ATC，导致治疗失败。针对卡博替尼的耐药机制，目前已有多种应对策略：

3耐药机制与应对策略二代RET抑制剂：对于RET二次突变的患者，可使用塞尔帕替尼（Selpercatinib）、普拉替尼（Pralsetinib）等二代RET抑制剂，这类药物对RET二次突变的抑制活性更强；联合治疗：卡博替尼联合MET抑制剂或EGFR抑制剂，可有效克服旁路激活导致的耐药；免疫联合治疗：对于组织学转化为ATC的患者，可尝试卡博替尼联合免疫检查点抑制剂及化疗，部分患者可获得较好的疗效。我们团队在2022年收治