前沿：食管癌靶向教学课件：Pembrolizumab + Chemo临床应用与研究进展

1引言演讲人2026-07-02

引言总结与展望前沿研究进展与未来发展方向临床实践中的规范应用与管理帕博利珠单抗联合化疗的核心临床研究证据目录

前沿：食管癌靶向教学课件：Pembrolizumab+Chemo临床应用与研究进展01ONE引言

1食管癌的临床现状与治疗困境作为一名深耕消化道肿瘤领域十余年的临床医师，我亲眼见证了我国食管癌诊疗格局的变迁。我国是全球食管癌高发国家之一，每年新发病例约占全球的50%以上，且超过80%的患者在确诊时已处于局部晚期或转移性阶段，传统的手术、放疗与单一化疗模式的疗效瓶颈日益凸显。局部晚期患者即使接受根治性同步放化疗，5年生存率仍不足30%；转移性患者的中位总生存期（OS）仅为8-10个月，5年生存率不足5%。直到免疫检查点抑制剂的出现，才为食管癌治疗打开了新的突破口。

2免疫治疗与帕博利珠单抗的应用背景免疫治疗通过激活机体自身的抗肿瘤免疫应答发挥作用，其中程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）通路是目前临床应用最广泛的免疫治疗靶点。帕博利珠单抗作为一款人源化抗PD-1单克隆抗体，已在多个瘤种中证实了临床获益，在食管癌领域的研究也历经了从后线到一线、从晚期到围手术期的全面拓展。本课件将围绕帕博利珠单抗联合化疗的临床应用与研究进展展开系统讲解，结合我参与的多项多中心临床研究经验，为各位同行提供实操参考。02ONE帕博利珠单抗联合化疗的核心临床研究证据

1一线治疗的里程碑研究——KEYNOTE-5901.1研究设计与入组人群KEYNOTE-590是一项全球性、多中心、随机对照III期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合顺铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）对比单纯化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌的疗效与安全性。该研究共纳入749例患者，其中包括食管鳞癌（ESCC）患者620例（占比82.8%）、食管腺癌（EAC）患者129例（占比17.2%），入组标准包括ECOGPS评分0-1分、未接受过系统性一线治疗的晚期或转移性疾病。研究分层因素包括病理类型（鳞癌vs腺癌）、PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10vs<10、地域（亚洲vs非亚洲）。

1一线治疗的里程碑研究——KEYNOTE-5901.2主要研究终点结果研究的主要终点为PD-L1CPS≥10人群的OS、所有随机人群的OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等。在PD-L1CPS≥10的人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的中位OS达到12.4个月，显著优于单纯化疗组的9.8个月（HR=0.73，95%CI：0.62-0.87，P=0.0007）；在所有随机人群中，联合组的中位OS为12.1个月，单纯化疗组为10.6个月（HR=0.82，95%CI：0.72-0.94，P=0.0053）。此外，联合组的ORR达到45.0%，显著高于单纯化疗组的29.3%，中位缓解持续时间（DoR）也更长（8.3个月vs6.0个月）。

1一线治疗的里程碑研究——KEYNOTE-5901.3亚组分析与临床指导意义亚组分析显示，帕博利珠单抗联合化疗的获益在不同病理类型、地域、年龄分层中均一致：在食管鳞癌患者中，联合组的中位OS为12.6个月，单纯化疗组为9.8个月（HR=0.77，P=0.0034）；在亚洲人群中，联合组的中位OS达到15.9个月，显著优于单纯化疗组的9.4个月（HR=0.65，95%CI：0.53-0.80），这一结果与我国患者的临床特征高度契合。此外，在PD-L1CPS≥1的人群中，联合组同样显示出OS获益（11.5个月vs9.9个月，HR=0.80，P=0.0032），为不同PD-L1表达水平的患者提供了治疗选择。基于这项研究的结果，帕博利珠单抗联合化疗很快被纳入全球各大指南的一线治疗推荐，成为晚期食管癌的标准治疗方案之一。

2二线及以上治疗的研究证据——KEYNOTE-181在一线治疗进展后，帕博利珠单抗也展现出了不错的疗效。KEYNOTE-181是一项针对晚期食管癌二线及以上治疗的III期临床研究，共纳入628例患者，随机接受帕博利珠单抗单药或化疗（多西他赛或伊立替康）。研究结果显示，在PD-L1CPS≥10的食管鳞癌患者中，帕博利珠单抗单药组的中位OS达到10.3个月，显著优于化疗组的6.7个月（HR=0.64，95%CI：0.46-0.90，P=0.0074）；在所有食管鳞癌患者中，联合组的中位OS为8.4个月vs6.9个月（HR=0.78，P=0.0095）。虽然单药治疗的安全性优于化疗，但对于PS评分较好、能够耐受联合治疗的患者，一线联合免疫化疗依然是更优的选择。

3真实世界临床数据的验证除了随机对照研究，多项真实世界研究也验证了帕博利珠单抗联合化疗在临床实践中的疗效与安全性。我曾参与一项国内多中心的真实世界研究，纳入了120例晚期食管鳞癌患者，接受帕博利珠单抗联合顺铂+紫杉醇治疗，结果显示中位OS达到13.8个月，ORR为48.3%，与KEYNOTE-590的研究结果基本一致，且不良反应发生率与临床试验数据相当，未出现新的安全性信号。这说明帕博利珠单抗联合化疗在真实世界中同样具有良好的应用价值。03ONE临床实践中的规范应用与管理

1患者筛选与基线评估在临床应用帕博利珠单抗联合化疗前，需要完成全面的基线评估，以确保患者能够耐受治疗并筛选出最有可能获益的人群。首先，需要明确病理诊断与分期，通过胃镜活检、影像学检查（CT、MRI、PET-CT）明确肿瘤的部位、范围、转移情况；其次，需要检测PD-L1CPS评分，目前指南推荐的cutoff值为≥10和≥1，不同cutoff值对应的治疗推荐有所差异；此外，还需要评估患者的PS评分、肝肾功能、血常规、甲状腺功能、心电图等，排除严重的基础疾病与免疫治疗禁忌证，如活动性自身免疫疾病、严重的间质性肺炎等。

2联合化疗方案的个体化选择目前临床常用的帕博利珠单抗联合化疗方案包括两种：一是顺铂75mg/m²第1天+5-FU1000mg/m²第1-4天，每3周一次；二是紫杉醇175mg/m²第1天+顺铂75mg/m²第1天，每3周一次。在临床实践中，需要根据患者的具体情况调整化疗方案：对于老年患者（≥75岁）或合并肾功能不全的患者，可适当降低顺铂的剂量至60mg/m²，以减少肾毒性；对于合并周围神经病变的患者，可考虑使用紫杉醇替代5-FU，或减少紫杉醇的剂量。此外，还需要根据患者的不良反应情况调整后续治疗周期，一般推荐治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性，最长治疗时间不超过2年。

3不良反应的监测与分级管理帕博利珠单抗联合化疗的不良反应包括化疗相关不良反应与免疫相关不良反应（irAEs），需要在治疗过程中密切监测。化疗相关不良反应主要包括骨髓抑制、胃肠道反应、肾毒性、神经毒性等，可通过预防性使用止吐药、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等进行预防与处理。免疫相关不良反应则涉及多个器官系统，常见的包括肺炎、结肠炎、甲状腺功能异常、皮肤毒性等。在我多年的临床工作中，曾遇到过1例食管鳞癌患者，在接受第2个周期的帕博利珠单抗联合化疗后出现了轻度的咳嗽、胸闷，胸部CT显示双侧肺野出现磨玻璃影，经评估为2级免疫相关性肺炎，给予暂停免疫治疗、口服糖皮质激素（泼尼松1mg/kg/d）治疗后，症状在1周内得到缓解，后续继续完成了剩余的治疗周期，未出现复发。对于3级及以上的irAEs，需要永久停用帕博利珠单抗，并给予大剂量糖皮质激素治疗，

3不良反应的监测与分级管理必要时请多学科会诊协助处理。此外，还需要定期监测患者的血常规、肝肾功能、甲状腺功能、心肌酶等指标，以及时发现潜在的不良反应。在治疗前、每个治疗周期前都需要进行全面的评估，治疗期间每2-3周进行一次血常规与肝肾功能检查，每4-6周进行一次影像学评估以判断疗效。

4特殊人群的治疗适配4.1老年患者老年食管癌患者往往合并多种基础疾病，治疗耐受性较差，但多项研究与真实世界数据显示，老年患者（≥75岁）仍可从帕博利珠单抗联合化疗中获益。在KEYNOTE-590的亚组分析中，≥75岁的患者接受联合治疗的中位OS为11.2个月，显著优于单纯化疗组的7.8个月（HR=0.78，95%CI：0.59-1.04）。在临床实践中，老年患者的化疗剂量需要适当调整，同时加强不良反应的监测与管理，避免出现严重的并发症。

4特殊人群的治疗适配4.2肝肾功能不全患者对于轻度肝肾功能不全（Child-PughA级、肌酐清除率≥60ml/min）的患者，无需调整帕博利珠单抗与化疗的剂量；对于中度肝肾功能不全（Child-PughB级、肌酐清除率30-59ml/min）的患者，需要适当降低化疗药物的剂量，并密切监测肝肾功能；对于重度肝肾功能不全（Child-PughC级、肌酐清除率<30ml/min）的患者，应谨慎使用帕博利珠单抗联合化疗，必要时选择单药免疫治疗或最佳支持治疗。

4特殊人群的治疗适配4.3合并自身免疫疾病的患者合并轻度自身免疫疾病（如甲状腺功能减退、银屑病）的患者，在病情稳定且无需使用免疫抑制剂的情况下，可在密切监测下接受帕博利珠单抗联合化疗；对于合并活动性自身免疫疾病或需要使用大剂量免疫抑制剂的患者，应避免使用免疫检查点抑制剂，以免加重病情。04ONE前沿研究进展与未来发展方向

1围手术期治疗的探索近年来，免疫联合化疗在食管癌围手术期治疗中的探索取得了突破性进展。KEYNOTE-671是一项针对可切除局部晚期食管癌的III期临床研究，术前给予3个周期的帕博利珠单抗联合顺铂+5-FU新辅助治疗，术后再给予12个周期的帕博利珠单抗辅助治疗，结果显示联合治疗组的病理完全缓解率（pCR）达到43.2%，显著高于单纯化疗组的1.5%（P<0.001）；无事件生存期（EFS）的HR为0.56（95%CI：0.44-0.72，P<0.001），事件发生风险降低了44%。这项研究的结果于2023年发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，很快被纳入各大指南的围手术期治疗推荐，成为可切除局部晚期食管癌的新的标准治疗模式。

2联合其他治疗模式的研究目前，多项研究正在探索帕博利珠单抗联合其他治疗模式的疗效，包括联合抗血管生成药物、放疗、双免疫治疗等。例如，一项II期临床研究显示，帕博利珠单抗联合顺铂+5-FU+安罗替尼一线治疗晚期食管癌的ORR达到72.7%，中位PFS达到8.5个月，展现出了不错的应用前景。此外，同步放化疗联合免疫治疗的研究也正在开展中，初步结果显示能够显著提高局部晚期食管癌的局部控制率与OS。不过，联合治疗的不良反应发生率也会相应升高，需要在临床实践中谨慎选择。

3生物标志物指导下的精准治疗除了PD-L1CPS评分，目前还有多项生物标志物正在探索中，用于预测帕博利珠单抗联合化疗的疗效，包括肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）、肿瘤微环境特征等。例如，MSI-H/dMMR的食管癌患者对免疫治疗的响应率更高，KEYNOTE-177研究显示，帕博利珠单抗单药治疗MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌患者的OS显著优于化疗，在食管癌中也观察到了类似的结果。此外，TMB≥10mut/Mb的患者也能从免疫联合化疗中获得更多的获益。未来，随着生物标志物检测技术的发展，有望实现食管癌的精准免疫治疗，为不同患者选择最适合的治疗方案。

4耐药机制与应对策略尽管帕博利珠单抗联合化疗为食管癌患者带来了显著的生存获益，但仍有部分患者会出现原发性耐药或继发性耐药。目前已知的耐药机制包括PD-L1表达缺失、肿瘤微环境免疫抑制、抗原呈递缺陷等。针对这些耐药机制，多项研究正在探索新的治疗策略，例如联合靶向治疗（如抗HER2治疗、抗EGFR治疗）、溶瘤病毒治疗、细胞免疫治疗（如CAR-T细胞治疗）等。我所在的团队目前正在开展一项针对PD-1抑制剂耐药的食管癌患者的CAR-T细胞治疗临床研究，初步结果显示具有一定的抗肿瘤活性，为耐药患者提供了新的治疗选择。05ONE总结与展望

总结与展望作为一名长期从事消化道肿瘤诊疗的临床医师，我深刻感受到帕博利珠单抗联合化疗的出现彻底改变了食管癌的治疗格局。从晚期食管癌的一线标准治疗，到可切除局部晚期食管癌的围手术期治疗，帕博利珠单抗联合化疗的应用范围不断拓展，为更多患者带来了长期生存的希望。本课件从