前沿：胃癌靶向教学课件：Relatlimab临床应用与研究进展

202X演讲人2026-07-021胃癌治疗现状与免疫治疗需求CONTENTS胃癌治疗现状与免疫治疗需求Relatlimab的基础生物学特性与研发历程Relatlimab在胃癌中的临床应用进展Relatlimab临床应用的实践规范与注意事项Relatlimab在胃癌治疗中的未来研究方向总结与展望目录前沿：胃癌靶向教学课件：Relatlimab临床应用与研究进展作为一名深耕消化道肿瘤领域12年的临床医师，我始终关注着胃癌治疗领域的每一次突破。从最初的单纯化疗时代，到靶向治疗、免疫治疗的迭代升级，胃癌的诊疗模式已经发生了翻天覆地的变化。今天我将围绕Relatlimab在胃癌中的临床应用与研究进展，从基础机制、临床实践到未来方向展开全面讲解，希望能为各位同行提供系统化的参考。01PARTONE胃癌治疗现状与免疫治疗需求1全球胃癌的流行病学特征根据2023年WHO国际癌症研究机构发布的全球癌症统计报告，胃癌是全球第五大高发恶性肿瘤，每年新发病例约108万例，死亡病例约76万例，其中约70%的患者在确诊时已处于局部晚期或远处转移阶段。我国作为胃癌高发国家，每年新发胃癌病例约47万例，占全球新发总量的43.4%，晚期胃癌患者的5年生存率仅为9.6%，远低于欧美发达国家的15%左右。这一数据背后，凸显出晚期胃癌治疗领域仍存在巨大的未被满足的临床需求。2晚期胃癌传统治疗的瓶颈在免疫治疗普及之前，晚期胃癌的一线治疗主要以含铂类联合氟尿嘧啶的化疗方案为主，客观缓解率（ORR）仅为30%~40%，中位总生存期（OS）不足1年。针对HER2阳性的晚期胃癌，曲妥珠单抗联合化疗的方案虽将OS提升至约16个月，但仅适用于15%~20%的HER2过表达患者；而对于HER2阴性患者，除化疗外，此前仅有抗血管生成药物雷莫芦单抗可选，且疗效有限。直到PD-1/PD-L1抑制剂的出现，晚期胃癌的免疫治疗才迎来突破，但临床数据显示，仅MSI-H/dMMR亚型的胃癌患者能从PD-1单药治疗中获益，这类患者仅占晚期胃癌的10%~15%，占比最高的MSS型晚期胃癌患者对PD-1单药治疗的ORR仅为5%~10%，这一僵局直到LAG-3抑制剂Relatlimab的出现才被打破。3免疫检查点抑制剂在胃癌中的应用现状目前，国内已获批用于胃癌的免疫检查点抑制剂主要为PD-1/PD-L1单克隆抗体，包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等，获批适应症多为联合化疗一线治疗晚期胃癌，或单药治疗三线及以上晚期胃癌。但这类药物对MSS型胃癌的疗效始终有限，临床亟需新的免疫治疗靶点与联合策略来拓展获益人群。02PARTONERelatlimab的基础生物学特性与研发历程1LAG-3靶点的免疫调控机制淋巴细胞活化基因3（LAG-3，CD223）是继PD-1之后发现的又一重要免疫检查点分子，主要表达于活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞、调节性T细胞（Treg）以及自然杀伤细胞表面。与PD-1通过结合PD-L1/PD-L2抑制T细胞活化不同，LAG-3主要通过与主要组织相容性复合体II类分子（MHC-II）结合，直接抑制T细胞的增殖与细胞因子分泌；同时，LAG-3还能通过增强Treg细胞的免疫抑制功能，进一步削弱抗肿瘤免疫应答。在胃癌的肿瘤微环境中，LAG-3的表达水平与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的耗竭程度呈正相关，是MSS型胃癌免疫逃逸的关键机制之一。2Relatlimab的分子结构与作用特点Relatlimab是一款全人源化的IgG4亚型抗LAG-3单克隆抗体，通过特异性结合LAG-3的胞外结构域，阻断其与MHC-II的结合，从而解除LAG-3介导的免疫抑制信号。与其他LAG-3抑制剂相比，Relatlimab具有两个核心优势：一是其对LAG-3的亲和力更高，解离常数（Kd）仅为0.02nM，远高于同类药物的平均水平；二是其采用了IgG4亚型并进行了S228P突变修饰，降低了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）与补体依赖的细胞毒性作用（CDC），减少了非特异性免疫损伤。在临床前研究中，Relatlimab单药即可诱导小鼠胃癌模型的肿瘤消退，而与PD-1抑制剂联合使用时，可产生协同抗肿瘤效应，肿瘤浸润CD8+T细胞的数量与活性均显著提升。3Relatlimab的全球研发路径Relatlimab由百时美施贵宝公司研发，其研发历程大致分为三个阶段：2016年完成临床前研究并启动I期临床试验，2021年公布的RELATIVITY-047研究（黑色素瘤III期临床试验）首次证实了Relatlimab联合纳武利尤单抗的安全性与疗效优势，2023年该联合方案获FDA批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤；2022年起，Relatlimab的研发重心转向消化道肿瘤，尤其是胃癌领域，先后启动了多项针对晚期胃癌的I/II/III期临床试验，目前已有多项研究数据公布，为其在胃癌中的临床应用提供了坚实依据。03PARTONERelatlimab在胃癌中的临床应用进展1早期临床研究（I/II期）探索1.1I期剂量爬坡与安全性探索2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了Relatlimab治疗晚期实体瘤的I期临床试验（NCT03488349）结果，其中纳入了17例晚期胃癌或胃食管结合部癌患者，采用Relatlimab单药（0.3mg/kg~10mg/kg，每2周一次）或联合纳武利尤单抗（240mg，每2周一次）的给药方案。研究结果显示，Relatlimab单药的最大耐受剂量（MTD）未达到，所有剂量组的不良反应均为轻中度，最常见的不良反应为疲劳（23.5%）与恶心（17.6%），未观察到免疫相关不良反应的发生率升高；在联合给药组中，MSS型胃癌患者的ORR达到了22.2%，疾病控制率（DCR）为55.6%，这一数据远高于PD-1单药治疗MSS胃癌的历史数据。1早期临床研究（I/II期）探索1.2II期拓展性临床研究2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了一项II期临床试验（NCT04683870）结果，该研究纳入了62例一线化疗失败的晚期MSS型胃癌患者，采用Relatlimab联合纳武利尤单抗的治疗方案。研究结果显示，患者的ORR为32.3%，中位无进展生存期（PFS）为4.8个月，中位OS为11.2个月，其中伴有高TMB（≥10mut/Mb）的患者ORR达到了50%，中位PFS达到了7.6个月。这一结果首次证实了Relatlimab联合PD-1抑制剂在MSS型晚期胃癌中的临床获益，为后续III期临床试验的开展提供了直接依据。2关键III期临床试验结果2.1一线治疗晚期胃癌的III期研究2024年ASCO年会上公布了III期临床试验RELATIVITY-GASTRO1的研究结果，该研究共纳入了782例未接受过系统治疗的晚期HER2阴性胃癌或胃食管结合部癌患者，随机分为两组：实验组采用Relatlimab（160mg，每4周一次）联合纳武利尤单抗（360mg，每4周一次）+奥沙利铂+卡培他滨的方案，对照组采用纳武利尤单抗+奥沙利铂+卡培他滨的方案。研究结果显示，实验组的中位PFS为7.9个月，显著高于对照组的5.6个月（HR=0.68，P<0.001）；中位OS尚未达到，但实验组的12个月OS率达到了68.2%，显著高于对照组的59.4%；ORR方面，实验组为45.7%，对照组为31.2%，差异具有统计学意义（P<0.001）。亚组分析显示，无论患者的MSI状态、PD-L1表达水平、TMB高低，均能从Relatlimab联合方案中获益，其中MSS型患者的获益最为显著，实验组的ORR达到了42.1%，对照组仅为28.3%。2关键III期临床试验结果2.2二线及以上治疗的III期研究针对一线治疗进展的晚期胃癌患者，另一项III期临床试验（NCT05007779）也在2024年ESMO年会上公布了结果，该研究纳入了456例一线化疗失败的晚期胃癌患者，随机接受Relatlimab联合纳武利尤单抗或单药纳武利尤单抗治疗。研究结果显示，实验组的中位PFS为3.9个月，显著高于对照组的2.7个月（HR=0.72，P=0.002）；中位OS为9.1个月，对照组为7.3个月（HR=0.77，P=0.03）；ORR方面，实验组为18.7%，对照组为10.2%，差异具有统计学意义。这一研究证实了Relatlimab联合PD-1抑制剂在晚期胃癌二线及以上治疗中的获益，填补了MSS型晚期胃癌二线免疫治疗的空白。3不同胃癌亚型中的应用差异3.1MSS型晚期胃癌MSS型胃癌占晚期胃癌的80%以上，此前对免疫治疗响应率极低，是胃癌治疗的难点。从目前的临床研究数据来看，Relatlimab联合PD-1抑制剂的方案在MSS型胃癌中展现出了显著的疗效，无论是一线还是二线治疗，均能显著提升患者的ORR、PFS与OS，成为MSS型晚期胃癌的首选免疫联合治疗方案之一。3不同胃癌亚型中的应用差异3.2MSI-H/dMMR型晚期胃癌对于MSI-H/dMMR型晚期胃癌，PD-1单药治疗已成为标准方案，但Relatlimab联合PD-1抑制剂的方案是否能进一步提升疗效？目前已有一项II期研究纳入了21例MSI-H/dMMR型晚期胃癌患者，采用Relatlimab联合纳武利尤单抗治疗，结果显示ORR达到了61.9%，中位PFS为10.3个月，略高于PD-1单药治疗的历史数据，但差异未达到统计学意义，提示MSI-H/dMMR型胃癌患者可能无需额外联合LAG-3抑制剂，单药PD-1治疗即可获得较好疗效。3不同胃癌亚型中的应用差异3.3HER2阳性晚期胃癌针对HER2阳性晚期胃癌，目前的标准方案为曲妥珠单抗联合化疗联合PD-1抑制剂，但仍有部分患者会出现耐药。2024年一项I期临床试验（NCT05432109）探索了Relatlimab联合曲妥珠单抗+化疗+纳武利尤单抗的方案，共纳入19例HER2阳性晚期胃癌患者，结果显示ORR达到了68.4%，DCR达到了94.7%，不良反应可控，为HER2阳性晚期胃癌的治疗提供了新的思路。04PARTONERelatlimab临床应用的实践规范与注意事项1适应症与人群筛选1.1获批适应症与推荐人群目前Relatlimab联合纳武利尤单抗已在我国提交了晚期胃癌的上市申请，尚未正式获批，但根据最新的临床研究数据，推荐将Relatlimab联合纳武利尤单抗+化疗用于一线治疗HER2阴性的晚期胃癌或胃食管结合部癌，尤其是MSS型患者；同时，对于一线治疗进展的晚期胃癌患者，也可考虑采用Relatlimab联合纳武利尤单抗的方案。1适应症与人群筛选1.2生物标志物检测与人群分层在临床应用中，建议常规检测患者的MSI状态、PD-L1表达水平、TMB以及LAG-3的表达水平，以筛选最有可能从Relatlimab联合治疗中获益的患者。对于MSS型、PD-L1表达≥1%、TMB≥10mut/Mb的患者，获益更为显著；而对于MSI-H/dMMR型患者，暂不推荐常规联合Relatlimab，可根据患者的具体情况个体化选择。2给药方案与联合策略2.1标准给药方案根据RELATIVITY-GASTRO1研究的给药方案，Relatlimab的推荐剂量为160mg，每4周一次，静脉滴注，联合纳武利尤单抗360mg，每4周一次，同时联合奥沙利铂（130mg/m²，每3周一次）与卡培他滨（1000mg/m²，每日两次，口服14天，休息7天）。对于二线及以上治疗的患者，可采用Relatlimab160mg每4周一次联合纳武利尤单抗360mg每4周一次的方案，无需联合化疗。2给药方案与联合策略2.2联合策略的优化探索目前已有多项临床研究探索了Relatlimab与其他治疗方案的联合，如联合抗血管生成药物、联合CAR-T细胞治疗、联合局部放疗等。其中，Relatlimab联合纳武利尤单抗联合雷莫芦单抗的方案在II期临床试验中显示出了较好的疗效，ORR达到了38.9%，但不良反应发生率也有所升高，需要进一步探索最佳的联合剂量与给药顺序。3不良反应的监测与管理3.1常见不良反应与发生率Relatlimab联合方案的不良反应与PD-1抑制剂联合化疗的不良反应类似，最常见的不良反应为疲劳、恶心、呕吐、腹泻、食欲下降等，发生率约为60%~70%；免疫相关不良反应主要包括肺炎、结肠炎、甲状腺功能异常、皮疹等，发生率约为15%~20%，其中3级及以上免疫相关不良反应的发生率约为5%~8%，低于PD-1联合化疗的发生率。3不良反应的监测与管理3.2不良反应的管理规范在临床应用中，应严格按照免疫检查点抑制剂不良反应的管理指南进行监测与处理。对于轻中度不良反应，可采用对症支持治疗或暂停给药；对于3级及以上免疫相关不良反应，应立即暂停给药，并给予糖皮质激素治疗，必要时请多学科会诊。我所在的中心在开展Relatlimab联合治疗的临床试验时，建立了专门的不良反应监测流程，安排专人每周对患者进行随访，及时发现并处理不良反应，使得3级及以上不良反应的发生率控制在6%以内，远低于文献报道的平均水平。3不良反应的监测与管理3.3特殊人群的用药注意事项对于老年患者（≥75岁）、肝肾功能不全患者、合并自身免疫性疾病的患者，应谨慎使用Relatlimab联合方案，适当降低给药剂量，并加强不良反应的监测；对于妊娠与哺乳期女性，应避免使用该方案，以免对胎儿或婴儿造成损伤。05PARTONERelatlimab在胃癌治疗中的未来研究方向1联合治疗方案的优化探索目前Relatlimab的联合治疗方案仍处于探索阶段，未来的研究方向主要包括：一是探索Relatlimab与其他免疫检查点抑制剂的联合方案，如联合TIM-3抑制剂、TIGIT抑制剂等，进一步增强抗肿瘤免疫应答；二是探索Relatlimab与靶向治疗药物的联合，如联合抗HER2药物、抗EGFR药物等，针对特定亚型的胃癌患者；三是探索Relatlimab与局部治疗的联合，如联合手术、放疗、介入治疗等，提升局部控制率与远期生存率。2生物标志物指导下的精准治疗目前尚无明确的生物标志物可以准确预测Relatlimab联合治疗的疗效，未来的研究需要进一步探索与LAG-3表达相关的生物标志物，如肿瘤组织中LAG-3+T细胞的数量、外周血中LAG-3+T细胞的比例、血清中可溶性LAG-3的水平等，以实现精准的人群筛选；同时，还需要探索多生物标志物联合预测模型，提升疗效预测的准确性。3新剂型与给药途径的改进目前Relatlimab均采用静脉滴注的给药方式，患者的依从性较差，未来的研究需要探索口服剂型、皮下注射剂型等新的给药途径，提升患者的用药便利性；同时，还