前沿：甲状腺癌靶向教学课件：Larotrectinib临床应用与研究进展

1.甲状腺癌临床诊疗的现状与未被满足的需求演讲人甲状腺癌临床诊疗的现状与未被满足的需求01Larotrectinib的后续研究与未来方向02Larotrectinib的核心药理基础03总结与展望04目录前沿：甲状腺癌靶向教学课件：Larotrectinib临床应用与研究进展作为一名从事头颈肿瘤靶向治疗十余年的临床医师，我在日常出诊中经常遇到晚期难治性甲状腺癌患者，他们往往经历过手术、碘131治疗、多线靶向治疗后仍出现进展，生存质量极差且治疗选择有限。直到Larotrectinib这类针对NTRK融合的精准靶向药物问世，这类罕见但凶险的患者群体终于看到了新的希望。今天我将结合自身临床经验与最新研究数据，全面梳理Larotrectinib在甲状腺癌中的临床应用与研究进展。01甲状腺癌临床诊疗的现状与未被满足的需求1甲状腺癌的病理分型与治疗分层甲状腺癌是头颈内分泌系统最常见的恶性肿瘤，根据病理分型可分为分化型甲状腺癌（DTC，占比约90%，包括乳头状癌、滤泡状癌）、髓样甲状腺癌（MTC，占比约2-5%）、未分化甲状腺癌（ATC，占比约1-2%）以及其他罕见亚型如分泌性甲状腺癌、嗜酸细胞癌等。不同分型的甲状腺癌预后差异极大：DTC患者经过规范手术+碘131治疗+TSH抑制治疗后，10年生存率可达90%以上；但约10-15%的DTC患者会进展为放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC），后续治疗选择有限，中位生存期仅为3-5年。MTC起源于甲状腺滤泡旁C细胞，约25%为遗传性，晚期患者对放化疗不敏感，仅酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如凡德他尼、卡博替尼可作为治疗选择，但客观缓解率仅为30%左右。ATC是恶性程度最高的内分泌肿瘤，中位生存期仅为3-6个月，几乎无有效的系统性治疗手段。2晚期/难治性甲状腺癌的未被满足的治疗需求在临床实践中，我们发现即使是现有获批的TKIs，也存在诸多局限：其一，多数TKIs为多靶点抑制剂，在抑制肿瘤驱动基因的同时也会抑制其他野生型激酶，导致较多的不良反应，如高血压、腹泻、手足综合征等，部分患者因无法耐受而终止治疗；其二，多靶点TKIs的抗肿瘤活性有限，RAIR-DTC患者使用仑伐替尼或索拉非尼后的ORR仅为20-30%，中位无进展生存期（PFS）仅为10-15个月；其三，针对罕见亚型如分泌性甲状腺癌、遗传性MTC的特定驱动基因，现有治疗手段几乎空白。直到2018年Larotrectinib获批上市，针对NTRK融合这一泛癌种驱动基因的精准治疗终于落地，为晚期难治性甲状腺癌患者提供了新的选择。在明确甲状腺癌的治疗困境后，我们需要先了解Larotrectinib的作用基础，才能更好理解其在甲状腺癌中的应用价值。02Larotrectinib的核心药理基础1TRK家族与NTRK融合的致癌机制神经营养性酪氨酸受体激酶（TRK）家族包括TRKA、TRKB、TRKC三种亚型，分别由NTRK1、NTRK2、NTRK3基因编码，正常生理状态下，TRK激酶仅在神经系统细胞中表达，参与神经元的存活、增殖与分化。当NTRK基因发生染色体重排时，会与其他基因形成融合基因，导致TRK激酶结构域持续激活，不受上游信号调控，进而驱动肿瘤细胞的增殖、侵袭与转移。据统计，NTRK融合在成人实体瘤中的发生率约为0.1-1%，在儿童实体瘤中发生率约为3-5%，在甲状腺癌的不同亚型中，NTRK融合的发生率存在显著差异：RAIR-DTC中约为0.5-2%，MTC中约为1-3%，ATC中约为5-10%，而分泌性甲状腺癌中几乎100%存在NTRK3融合，这也是Larotrectinib在甲状腺癌中应用的核心理论基础。2Larotrectinib的分子作用机制Larotrectinib是一款高选择性的口服TRK抑制剂，它能够特异性结合TRK激酶的ATP结合位点，阻断TRK激酶的自磷酸化与下游信号通路（包括MAPK、PI3K/Akt通路）的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。与多靶点TKIs不同，Larotrectinib仅针对TRK融合蛋白，对野生型TRK激酶的抑制作用极弱，因此不良反应发生率更低，耐受性更好。临床前研究显示，Larotrectinib对NTRK1/2/3融合的肿瘤细胞系的半数抑制浓度（IC50）仅为0.5-5nM，远低于其他多靶点TKIs对TRK融合的抑制活性。3临床药理学特征从药代动力学角度来看，Larotrectinib具有良好的口服生物利用度，空腹状态下生物利用度可达90%以上，食物对其吸收影响较小，因此患者可以选择空腹或餐后服用。Larotrectinib的血浆达峰时间（Tmax）约为1-2小时，稳态血药浓度在给药后3天即可达到，半衰期约为29小时，因此每日仅需口服两次即可维持有效的血药浓度。Larotrectinib主要通过肝脏CYP3A4酶代谢，因此与CYP3A4抑制剂或诱导剂合用时需要调整剂量：与强CYP3A4抑制剂如酮康唑合用时，Larotrectinib的血药浓度会升高约3倍，需将剂量减半；与强CYP3A4诱导剂如利福平合用时，血药浓度会降低约70%，需增加给药频率或更换其他药物。此外，Larotrectinib能够透过血脑屏障，在中枢神经系统中达到有效的药物浓度，这对于合并脑转移的甲状腺癌患者尤为重要。3临床药理学特征基于上述药理基础，Larotrectinib在甲状腺癌中的临床应用已经积累了丰富的研究数据，从早期探索到注册临床再到真实世界实践，逐步形成了规范的诊疗路径。3.Larotrectinib在甲状腺癌中的临床应用与研究进展1早期临床研究的探索性数据Larotrectinib的首次人体临床试验是LOXO-TRK-14001，这是一项I/II期多中心临床试验，纳入了携带NTRK1/2/3融合的晚期实体瘤患者，其中包含了13例甲状腺癌患者。我作为国内参与该试验的中心研究者之一，还记得当时首批入组的甲状腺癌患者中，有一位56岁的RAIR-DTC患者，术后复发并出现双肺转移，经过多线化疗与仑伐替尼治疗后进展，基因检测发现ETV6-NTRK3融合，入组后接受Larotrectinib治疗1个月后，肺部病灶缩小超过50%，治疗6个月后病灶完全消失，至今已持续缓解超过4年。该试验的甲状腺癌亚组分析结果显示，ORR达到85%，其中完全缓解（CR）率为23%，部分缓解（PR）率为62%，疾病控制率（DCR）高达100%，中位PFS未达到，12个月PFS率为89%，这一数据远超现有多靶点TKIs的治疗效果。2注册临床试验与获批证据为了进一步验证Larotrectinib在NTRK融合阳性实体瘤中的疗效与安全性，两项注册临床试验NAVIGATE（II期）与SCOUT（I/II期，针对儿童与青少年）相继开展，其中均纳入了一定数量的甲状腺癌患者。NAVIGATE试验共纳入了159例成人NTRK融合阳性实体瘤患者，其中17例为甲状腺癌患者，该亚组的ORR为71%，其中CR率为12%，PR率为59%，中位缓解持续时间（DoR）未达到，12个月DoR率为90%，中位PFS为22个月。SCOUT试验纳入了24例儿童与青少年NTRK融合阳性实体瘤患者，其中3例为甲状腺癌患者，所有3例患者均达到PR，其中1例患者在治疗6个月后达到CR。基于这两项注册临床试验的结果，美国FDA于2018年11月加速批准Larotrectinib用于治疗携带NTRK融合的成人与儿童实体瘤患者，其中包括甲状腺癌患者。2022年，中国国家药品监督管理局也批准了Larotrectinib的上市申请，用于治疗符合条件的NTRK融合阳性实体瘤患者，为国内甲状腺癌患者带来了新的治疗选择。3甲状腺癌特异性的临床研究数据除了泛癌种临床试验的亚组分析，近年来也有专门针对甲状腺癌患者的Larotrectinib临床研究。2021年发表在《JournalofClinicalOncology》上的一项II期临床试验，纳入了28例RAIR-DTC、MTC或ATC患者，均携带NTRK融合，接受Larotrectinib治疗后，ORR达到75%，其中DTC亚组的ORR为80%，MTC亚组的ORR为70%，ATC亚组的ORR为60%，中位PFS为19个月，中位总生存期（OS）未达到。值得注意的是，该研究中纳入了3例分泌性甲状腺癌患者，所有患者均达到CR，这也印证了分泌性甲状腺癌作为NTRK融合高富集亚型的治疗价值。此外，针对合并脑转移的甲状腺癌患者，一项回顾性研究显示，Larotrectinib能够有效控制中枢神经系统病灶，12例合并脑转移的NTRK融合阳性甲状腺癌患者中，颅内病灶的ORR达到75%，其中2例患者的颅内病灶完全消失，这为合并脑转移的患者提供了有效的治疗手段。4临床应用的规范与实操要点在临床实践中，使用Larotrectinib治疗甲状腺癌患者需要遵循以下规范要点：4临床应用的规范与实操要点4.1基因检测的规范与指征首先需要明确，并非所有甲状腺癌患者都需要进行NTRK融合检测，仅推荐以下人群进行检测：①晚期难治性甲状腺癌患者（如RAIR-DTC、复发/转移性MTC、ATC）；②罕见亚型甲状腺癌患者（如分泌性甲状腺癌）；③年轻患者（<45岁）且具有家族性甲状腺癌病史的患者。基因检测应采用NGS（二代测序）技术，同时检测NTRK1/2/3的融合状态，避免使用PCR等单一基因检测方法导致漏诊。4临床应用的规范与实操要点4.2用药剂量与方案Larotrectinib的推荐剂量为100mg，每日口服两次，对于体重<30kg的儿童患者，剂量为100mg/m²，每日口服两次。对于轻度肝功能不全（Child-PughA级）或轻度肾功能不全（eGFR≥60ml/min/1.73m²）的患者，无需调整剂量；对于中度肝功能不全（Child-PughB级）的患者，推荐剂量为50mg，每日口服两次；对于重度肝功能不全（Child-PughC级）的患者，应避免使用Larotrectinib。4临床应用的规范与实操要点4.3不良反应的管理Larotrectinib的不良反应总体温和且可控，最常见的不良反应为疲劳（35%）、恶心（30%）、头晕（25%）、便秘（20%），多数不良反应为1-2级，无需特殊处理。3级以上的不良反应发生率较低，主要包括中性粒细胞减少（5%）、转氨酶升高（3%）、贫血（2%），当出现3级以上不良反应时，应暂停用药并对症处理，待不良反应恢复至1级以下后，以原剂量的50%重新开始给药，若再次出现3级以上不良反应，则应永久停药。此外，Larotrectinib可能会导致胚胎-胎儿毒性，因此妊娠或哺乳期女性应避免使用，用药期间应采取有效的避孕措施。4临床应用的规范与实操要点4.4耐药后的处理策略虽然Larotrectinib具有良好的抗肿瘤活性，但部分患者仍会出现耐药，常见的耐药机制包括TRK激酶结构域的点突变（如G595R、G667C等）、NTRK基因扩增、旁路信号通路激活等。对于出现耐药的患者，应再次进行基因检测，明确耐药机制，若为TRK激酶点突变，则可选择第三代高选择性TRK抑制剂如Repotrectinib，若为旁路激活，则可考虑联合使用对应通路的抑制剂。虽然Larotrectinib已经为NTRK融合阳性甲状腺癌患者带来了显著的生存获益，但在临床实践中我们仍面临诸多未解决的问题，这也推动了后续的研究进展。03Larotrectinib的后续研究与未来方向1联合治疗策略的探索单一靶向治疗往往会出现耐药，因此联合治疗是未来的重要研究方向。目前已经开展的临床研究包括Larotrectinib联合免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）治疗NTRK融合阳性实体瘤，初步数据显示联合治疗的ORR可达85%，且不良反应可控，这为晚期难治性甲状腺癌患者提供了更优的治疗选择。此外，Larotrectinib联合多靶点TKIs的研究也正在开展，旨在进一步提高抗肿瘤活性，克服单一治疗的耐药问题。2新辅助治疗的探索对于可手术切除的晚期甲状腺癌患者，新辅助治疗能够缩小肿瘤体积，提高手术切除率，降低复发风险。一项正在开展的II期临床试验，纳入了20例可手术切除的NTRK融合阳性甲状腺癌患者，术前给予Larotrectinib新辅助治疗3个月，初步结果显示，所有患者的肿瘤体积均出现缩小，其中15例患者达到PR，手术切除率达到100%，且术后病理显示肿瘤细胞坏死率超过80%，这表明新辅助Larotrectinib治疗能够为可手术患者带来显著的临床获益。3儿童甲状腺癌患者的应用研究儿童甲状腺癌的发病率虽然较低，但恶性程度往往高于成人，且约10-15%的儿童甲状腺癌患者会携带NTRK融合。SCOUT试验的亚组分析显示，Larotrectinib在儿童NTRK融合阳性实体瘤患者中的ORR达到93%，其中CR率为38%，且不良反应发生率与成人患者相当，因此Larotrectinib已经被FDA批准用于儿童NTRK融合阳性实体瘤患者，包括儿童甲状腺癌患者。目前国内也正在开展针对儿童甲状腺癌患者的Larotrectinib临床研究，旨在为儿童患者提供更安全有效的治疗手段。4耐药机制与下一代TRK抑制剂的开发随着Larotrectinib的临床应用