【1138】胆碱受体激动药

胆碱受体激动药——药理学主讲人：医学生文献学习一、药物通用定义直接作用拟胆碱药别名直接激动胆碱受体，产生和内源性乙酰胆碱（ACh）一致的生理效应。作用机制胆碱受体激动药正式名称二、内源性ACh作用靶点及受体分布ACh可同时激动两类胆碱受体：M胆碱受体（毒蕈碱型）分布：副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜。N胆碱受体（烟碱型）NM​受体：神经肌肉接头处；NN受体：自主神经节、中枢神经系统。三、胆碱受体激动药分类（按受体选择性划分）M胆碱受体激动药：仅选择性激动M受体；N胆碱受体激动药：仅选择性激动N受体；M、N胆碱受体激动药：可同时激动M、N两类胆碱受体。第一节|M胆碱受体激动药M胆碱受体激动药总分类胆碱酯类大多同时激动M、N受体，以M作用占优势；天然拟胆碱生物碱选择性主要激动M受体。一、酯类胆碱酯类药物包含品种内源性：乙酰胆碱（ACh）人工合成、临床可用：醋甲胆碱、卡巴胆碱、氯贝胆碱乙酰胆碱基础特点身份：胆碱能神经内源性递质；理化/代谢缺陷：性质极不稳定，快速被AChE水解；作用靶点广泛、无受体选择性；应用：无临床治疗价值，仅科研工具药；意义：体内分布广泛，承担多种核心生理功能。乙酰胆碱药理作用：心血管系统1.舒张血管核心机制：激动血管内皮M₃受体，释放NO（EDRF），松弛血管平滑肌；补充机制：激动交感末梢突触前膜M₁受体，抑制NA释放，间接舒张血管；特殊情况：血管内皮损伤后，该舒血管效应消失，反而诱发血管收缩；适用血管：肺血管、冠状血管等全身血管，小剂量静注即可起效。乙酰胆碱药理作用：心血管系统

2.减弱心肌收缩力（负性肌力作用）胆碱能神经分布特点：丰富分布于窦房结、房室结、浦肯野纤维、心房；心室支配极少；直接作用：仅显著抑制心房收缩；间接作用：激动交感神经突触前膜M受体，抑制NA释放，减弱心室收缩；表现：基础状态下心室抑制作用微弱，交感神经高度兴奋时抑制效应明显。乙酰胆碱药理作用：心血管系统

3.减慢心率（负性频率作用）ACh延缓窦房结舒张期自动除极、增加复极化电流，延长达阈电位时间，心率下降。

4.减慢房室结、浦肯野纤维传导（负性传导作用）延长房室结与浦肯野纤维有效不应期，传导速度降低。

5.缩短心房不应期不改变心房传导速度，缩短心房动作电位时程与不应期，是迷走神经兴奋典型表现。乙酰胆碱药理作用：胃肠道兴奋胃肠道平滑肌，提升平滑肌张力、收缩幅度、蠕动频率；促进胃肠道腺体分泌；临床表现：恶心、嗳气、呕吐、腹痛、排便。乙酰胆碱药理作用：泌尿道增强泌尿道平滑肌蠕动；收缩膀胱逼尿肌，升高膀胱排空压力、缩小膀胱容积；舒张膀胱三角区、尿道外括约肌；最终效应：促进膀胱排空、排尿。乙酰胆碱其他系统药理作用腺体：激动腺体M受体，促进多腺体分泌：泪腺、气管支气管腺体、唾液腺、消化腺、汗腺。眼部（局部滴眼）瞳孔括约肌收缩→缩瞳；睫状肌收缩→视近物清晰（调节近视）。神经节与骨骼肌（激动N受体）激动自主神经节NN受体：交感、副交感神经节同时兴奋；激动神经肌肉接头NM受体：骨骼肌收缩；激动肾上腺髓质NN受体，促进肾上腺素释放。支气管：收缩支气管平滑肌，气道变窄。中枢神经系统脑内存在胆碱受体；ACh难以穿透血脑屏障；外周给药几乎无中枢药理效应。直接作用于胆碱受体药物的主要效应器官效应眼瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小睫状肌收缩，适于看近物心脏窦房结减慢心率（负性频率）心房降低收缩力（负性肌力），缩短不应期房室结减慢传导速度（负性传导），延长不应期心室略降低收缩力血管动脉舒张（通过EDRF），收缩（血管内皮细胞受损）静脉舒张（通过EDRF），收缩（血管内皮细胞受损）器官效应肺支气管平滑肌支气管收缩支气管腺体促分泌胃肠道运动增加括约肌舒张分泌增加泌尿道逼尿肌收缩三角括约肌舒张腺体汗腺、唾液腺、泪腺、鼻咽腺分泌直接作用于胆碱受体药物的主要效应（续表）醋甲胆碱（乙酰甲胆碱/甲基胆碱）结构特点：分子含甲基，抵抗胆碱酯酶水解，代谢慢、作用时长久于ACh。受体选择性：相对选择性激动M受体，心血管系统作用突出。临床用途：口腔黏膜干燥症。禁忌人群：支气管哮喘、冠脉缺血、消化性溃疡患者禁用。卡巴胆碱（氯化氨甲酰胆碱）代谢特点：化学稳定，不易被胆碱酯酶水解，作用持久。作用谱：同时激动M、N受体，作用特点与ACh相近；对肠道、膀胱平滑肌作用强。临床应用皮下注射：术后腹气胀、尿潴留；严禁静脉注射；眼部局部滴眼：青光眼。缺点：全身给药不良反应多；阿托品解救效果差。禁忌证：与醋甲胆碱一致。氯贝胆碱（氨甲酰甲胆碱）代谢特点：结构稳定，不易被胆碱酯酶水解。作用特点：强效兴奋胃肠道、泌尿道平滑肌；对心血管作用微弱，M受体选择性优于卡巴胆碱。给药途径：口服、注射均可起效。临床用途：术后腹气胀、胃张力低下、胃潴留。禁忌证：同醋甲胆碱。二、生物碱类药物分类天然生物碱：毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱人工合成类似物：震颤素作用：激动基底神经节M受体，诱发肌震颤、共济失调、肌强直等帕金森样表现用途：仅作药理学研究工具药，无临床治疗价值毛果芸香碱（匹鲁卡品）来源从毛果芸香属植物中提取的天然生物碱。体内过程理化特性：兼具水溶性、脂溶性，眼部滴眼液穿透性好；眼部给药时效（1%滴眼液）缩瞳：10～30min起效，维持4～8h以上；降眼压：75min达药效峰值，作用持续4～14h；全身缓解口干：20min起效，单次维持3～5h，多次用药可达10h以上；代谢排泄：母体半衰期0.76～1.35h，原形与代谢产物经尿液排出。毛果芸香碱（匹鲁卡品）药理作用作用机制：直接激动副交感节后纤维（含支配汗腺的交感节后纤维）效应器上M受体，对眼、腺体作用最强。毛果芸香碱（匹鲁卡品）药理作用——眼部三大效应缩瞳虹膜两种平滑肌：瞳孔括约肌（胆碱能支配，收缩缩瞳）、瞳孔开大肌（去甲肾上腺素能支配，收缩扩瞳）；药物激动瞳孔括约肌M受体，肌肉向中心收缩，瞳孔缩小，局部药效可持续数小时至1天。降低眼内压房水循环路径：睫状体分泌→瞳孔→前房→前房角滤帘→巩膜静脉窦→血液；机制：缩瞳牵拉虹膜向中心，虹膜根部变薄，前房角间隙扩大，房水回流通畅，眼压下降。调节痉挛基础状态：睫状肌环状纤维松弛，悬韧带拉紧，晶状体扁平，适合视远；用药后：睫状肌环状肌收缩，悬韧带松弛，晶状体依靠自身弹性变凸、屈光度升高；效果：仅能看清近物、视远模糊，称为调节痉挛，药效维持约2h；补充：眼部调节以胆碱能神经为主，肾上腺素能神经影响极小。毛果芸香碱（匹鲁卡品）药理作用——腺体分泌兴奋（大剂量皮下注射10～15mg）强效促分泌腺体：汗腺、唾液腺；轻度增加分泌：泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺、呼吸道黏膜腺体。毛果芸香碱（匹鲁卡品）临床应用1.青光眼适用类型闭角型青光眼：首选1%～2%低浓度滴眼液；缩瞳扩大前房角间隙，促进房水回流，降低眼压；高浓度会加重病情，禁止使用。开角型青光眼早期：具备一定疗效，作用机制尚不明确。起效与维持：易穿透角膜，数分钟眼压开始下降，药效维持4～8h。疾病危害：病理性眼压升高造成视神经萎缩、视野缺损，严重可失明。2.口腔干燥症适用人群：头颈部放疗后口干、舍格伦（Sjögren）综合征口干；可显著促进唾液分泌，同时伴随出汗增多。3.阿托品中毒解救直接激动M受体，对抗阿托品阻断M受体引发的全部中毒症状。毛果芸香碱（匹鲁卡品）不良反应及注意事项过量中毒表现：全身M受体过度兴奋的一系列症状；解救药物：阿托品可对抗过量引发的中毒反应；滴眼操作要点：滴药后按压内眦，防止药液经鼻黏膜大量吸收入血，减少全身不良反应。毒蕈碱来源：从捕蝇蕈分离得到；捕蝇蕈中毒蕈碱含量低，丝盖伞属、杯伞属野生蘑菇含量更高。药物定位：经典M胆碱受体激动药，无临床治疗价值，仅作药理研究对照工具药；作用效果等同于副交感神经节后纤维兴奋。中毒特点诱因：误食高含量野生蘑菇；潜伏期：食用后30～60分钟发病；中毒表现（全身M受体过度兴奋）：流涎、流泪、恶心呕吐、头痛、视物异常、腹绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降，严重可休克。特效解救方案：阿托品拮抗中毒症状；给药方案：每30分钟肌内注射1～2mg。胆碱酯类和天然生物碱的药理作用强度比较M胆碱受体激动剂对胆碱酯酶敏感性心血管胃肠道泌尿平滑肌眼（局部）阿托品拮抗作用烟碱样作用乙酰胆碱+++++++++++++++醋甲胆碱+++++++++++++卡巴胆碱–+++++++++++++氯贝胆碱–+/-+++++++++++–毒蕈碱–+++++++++++++–毛果芸香碱–++++++++++++–第二节|N胆碱受体激动药一、N胆碱受体亚型及分布NM受体：分布于骨骼肌神经肌肉接头NN​受体：分布于交感神经节、副交感神经节、肾上腺髓质二、常用N胆碱受体激动药烟碱（尼古丁）洛贝林（山梗菜碱）四甲铵（TMA）二甲基苯哌嗪等合成化合物三、烟碱来源