侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南（2025版）解读

侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南（2025版）解读侵袭性肺真菌病（invasivediseases,IPFD)的临床重要性日益凸显，其相关的宿主危险因素范围亦呈扩展趋势。既往，该疾病主要发生于免疫功能受损个体，然而当前观察显示，尤其在新型冠状病毒肺炎流行期间，非中性粒细胞减少患者的发病比例有所上升，例如继发于新型冠状病毒感染后的曲霉感染病例显著增多

[1-2]。此外，环境暴露因素亦可能诱发急性侵袭性肺真菌病。与此同时，相关的诊断技术与治疗药物持续进展。基于上述情况，对现有指南进行了相应修订。环境因素也可导致IPFD的发生。一些包括多中心回顾性队列研究，以及加拿大和新加坡的研究均显示：PM2.5每多10μg/m³，IPA风险升高21%。COPD患者家庭环境与烟曲霉的定值或者感染密切相关。

[3-4]曲霉是IPFD的常见致病菌，近年来既往少见真菌在肺部检出率呈不断增加趋势。广州一项报告了肺部真菌感染的流行病学特征和趋势的研究显示：住院患者的PFIs中，曲霉、毛霉为IPFD的常见致病菌，值得注意的是，马尔尼菲蓝状菌病等既往认为少见疾病占比逐年增加。

[5]一项来自全球疾病负担研究（GBD）2021数据库研究，评估了1990年至2021年肺真菌感染在全球、区域和国家层面的负担，并对2044年的情况进行预测。结果显示，2021年，全球肺真菌感染的发病例数估计为562万例，死亡人数为45542人。年龄标准化死亡率为0.56人/每10万人（95%UI：0.48-0.64）。更严峻的是，基于现有数据预测，到2044年，全球肺真菌感染死亡人数将超过8.7万人，年龄标准化死亡率约为每10万人0.58人，未来疾病防控压力不容小觑。

[6]近几年，针对非粒缺和粒缺的患者发表了一系列真菌诊疗相关的指南，涉及范围也越来越广泛。例如淋巴瘤、血液系统疾病，包括骨髓移植病人等等。2024年发表了重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识。2025年颁布了《侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南》，全面汇总了IPFD相关问题。《侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南（2025年版）》聚焦非免疫抑制患者，全面且系统梳理了常见与少见IPFD的危险因素、临床表现、诊断方法、治疗方案及临床关键问题，并综合国内外最新流行病学与临床研究证据，提出循证意见，对临床诊治提供参考与实践指引

[7]。该指南是2025年由中华医学会呼吸病学分会《中华结核和呼吸杂志》颁布。一、从最新指南看IPFD的临床诊断特别需要强调，当患者出现相关临床表现时，一定要结合病人的危险因素和微生物学进行分级诊断。确诊，是由针吸或活检所获无菌组织病理学、细胞病理学或直接镜检，可见真菌特有的形态，且伴有相关组织损伤的证据和（或）以下任何一项证据：1、无菌术下取得的肺组织、胸腔积液或血液标本培养有真菌生长，但血液标本曲霉或青霉（马尔尼菲篮状菌除外）培养阳性时，需结合临床排除标本污染的可能；2、血隐球菌荚膜多糖抗原阳性，且临床与影像符合肺隐球菌病特点；3、肺组织、BALF或痰液用常规或免疫荧光染色方法发现肺孢子菌包囊或滋养体；4、无菌新鲜组织的PCR/mNGS/tNGS检出真菌或经甲醛固定石蜡包埋的组织中可见霉菌或酵母菌结合PCR/mNGS/tNGS辅助诊断。而达到临床诊断，须同时具备至少1项危险因素、1项临床特征及任何1项微生物学证据。拟诊指具备至少1项危险因素、1项临床特征，但无真菌感染的微生物学证据。

[7]新版指南通过整合宿主因素与环境因素进一步完善了IPFD的危险因素及新增了相关的环境因素。指南中特别强调需要关注人群，例如容易发生急性肺曲霉感染的人群包括粒细胞减少、实体肿瘤免疫低下、严重遗传免疫缺陷、慢阻肺病以及失代偿性肝硬化等。在肺隐球菌病中，最常见的病人是长期居住潮湿环境，接触鸽子及其排泄物等，这样的环境较容易出现，糖尿病病人等也会容易出现肺隐球菌病。重症流感、COVID-19以后，既可以继发曲霉，又可以出现毛霉，还可以出现肺孢子菌的肺炎。在肺毛霉菌中，大家特别要关注如控制不良的糖尿病（酮症酸中毒或高渗昏迷等）、实体器官移植、铁过载、AIDS、烧伤外伤、重度营养不良等。需要鉴别之处，可从上图中清晰地看到。

[7]新版指南同时汇总了少见IPFD的相关危险因素。指南指出：肺念珠菌病主要经血源播散至肺部，或由定植的口咽或胃内容物吸入而发生内源性感染；因此，定植、误吸等是肺念珠菌病相关危险因素

[8]。其它少见IPFD呈显著的区域性流行，如组织胞浆菌病、球孢子菌病等主要流行于北美，马尔尼菲篮状菌病则在我国南方地区常见；因此，诊断少见IPFD时应重视患者的旅居史

[7]。危险因素+临床表现有助于早期识别IPFD人群。新版指南明确了常见及少见IPFD患者的临床特征。这是在临床中一定要强调的。指南指出：非免疫抑制患者的肺曲霉病初期以气道侵袭常见，多表现为支气管壁增厚；随病情进展出现特征性的晕轮征、空气新月征等。反晕征是肺毛霉病特征性表现，但临床中常以肺部结节、楔形实变等非特征性改变为主，导致诊断困难。肺隐球菌病影像学表现主要为不规则结节影，空洞少见。

新版指南还明确了常见及少见IPFD患者的临床特征。指出：少见IPFD的临床表现缺乏特异性，易与其它感染疾病混淆，导致诊断更为困难

[7]。因此，在指南中特别强调了不同真菌感染的临床表现，有时可能是“同病异影”或者“异病同影”，而最核心、最重要的就是病原学诊断。对于IPFD的诊断：微生物学检测有助于进一步明确诊断IPFD。新版指南明确指出：尽快在抗真菌治疗前采集血清、BALF、痰液等标本进行检查。

[7]新版指南还强调了BALF的GM检测的重要性，同时提升了PCR、NGS等分子生物学检测在诊断IPFD中的地位。

[7]同时指出，对于非免疫抑制患者，BALFGM1.0检测更有诊断价值；对于危重症患者，BALFGM0.5时能够获得最佳敏感性。

[9-10]一项前瞻性研究纳入74例疑似IPA的非中性粒细胞减少患者，其中32例确诊IPA，42例非IPA，结果显示：mp-tNGS在诊断非中性粒细胞减少患者IPA方面表现优异，敏感性高达87.5%（95%CI:71.0–96.5%），特异性为90.5%（77.4–97.3%），AUC达到0.89，显著优于传统方法及GM试验。因此，得到的结论是：针对非粒缺患者，mp-tNGS敏感性高达87.5%，特异性为90.5%，显著优于传统方法及GM试验。

[11]而传统方法与分子生物学检测的联合应用，有助于进一步提高诊断敏感性及特异性。这项回顾性研究：纳入2021年6月至2023年12月期间，中国医学科学院血液病医院患者经mNGS检出毛霉目真菌的66例患者共计72份样本（血液59份、肺泡灌洗液9份、痰液3份、胸水1份），与此同时选取同期病原学明确的非毛霉（细菌、病毒）肺部感染的39例患者共计42份样本（包括血液33份、肺泡灌洗液9份）作为阴性对照进行毛霉PCR检测。结论是：血液毛霉PCR检测灵敏度为89.7%，特异度为91.2%；非血液样本灵敏度为76.9%，特异度为100%；非血液样本中传统检测联合毛霉PCR检测灵敏度可达84.6%，特异度为100%。

[12]诊断方面有哪些新进展呢？这项研究的核心目标是验证新型侧向流装置（TG11-LFD）的临床性能。该装置通过特异性结合毛霉菌属分泌的胞外多糖抗原（EPS），实现支气管肺泡灌洗液（BAL）中毛霉菌抗原的快速检测，旨在提供一种符合“可负担、易操作、快速”标准的诊断工具。检测能力：灵敏度优于传统真菌培养，且阴性预测值高达92.5%，可用于快速排除毛霉菌感染，减少不必要的抗真菌治疗。临床实用性：操作无需专业设备，检出时间30分钟，适合基层医院或资源有限地区。

[13]MycoMEIA™，这是一种用于检测含半乳呋喃糖基抗原的尿液免疫酶联微孔板检测方法，基于CRISPR开发的真菌诊断技术，其诊断效能不劣于传统PCR技术和培养。该研究回顾性分析2016至2024年在Koç大学医院接受allo-HSCT的139例18岁以上血液系统恶性肿瘤患者的临床资料。根据EORTC/MSG标准确定可能、很可能和确诊IFD的定义。评估影响100d内发生IFDs的因素。在未接受过IFD治疗的患者（n=111）中评估了在再生障碍性疾病阶段开始的初级真菌预防的影响。这项研究前瞻性地从尿液样本库中收集尿液样本，研究显示：与血清GM相比，MycoMEIA™检测的敏感性高了一倍，特异性升高50%（22.4%vs42.0%；42.8%vs62.6%）。MycoMEIA™检测的阴性预测值（NPV）较高，可达95%左右。

[14]二、从最新指南看IPFD的综合治疗管理对于IPFD的治疗，新版指南建议基于患者检测结果及时启动适当的抗真菌治疗。指南明确提出：根据诊断检测结果对IPFD患者的抗真菌治疗进行分层管理；为了避免过度诊治，免疫功能正常的非重症患者建议在确诊和临床诊断后再启动抗真菌治疗，而异基因造血干细胞移植、实体器官移植、CART治疗、血液肿瘤患者拟诊可启动治疗。

[7]新版指南强调，IPFD病原体构成复杂，其中85%为霉菌；因此，治疗需依据可能的感染病原体选择适当方案。

[15]新版指南依据不同菌种所致IPFD特点给予不同推荐建议。对于常见IPFD，艾沙康唑、伏立康唑是治疗IPA的首选

[7]；基于良好的PK/PD特性及安全性，危重症IPA患者更倾向初始选择艾沙康唑治疗

[16]。对于少见IPFD的推荐建议是：对于念珠菌、赛多孢子菌应区分定植和感染，并根据病情严重程度、宿主免疫状况、念珠菌体外药敏结果选择药物；镰刀菌、节荚孢霉以及赛多孢子菌存在耐药情况，因此在进行抗真菌治疗时应优先考虑联合用药。

[7]对于呼吸科医生而言，需要非常清晰地了解常用的抗真菌药物的抗菌谱及抗菌活性，这至关重要。在这张图表中还可以清晰地看到，氟康唑的覆盖菌抗菌谱与抗真菌的抗菌谱不同。值得注意的还有毒性副作用，以及哪些抗真菌药物针对哪类真菌效果好。

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]与其它抗真菌药物相比，初始单药艾沙康唑治疗有助于降低IA患者死亡风险。这项对1997至2020年间发表的12项研究进行网状荟萃分析显示：初始单药治疗IA时，艾沙康唑表现出最优的临床结局，其临床应答率相对最高、患者病死率相对最低；其次为伏立康唑和泊沙康唑。

[18]在选择抗霉菌药物时应综合考虑多种因素，包括药物适用范围及剂型的便捷性。比如，与其他抗霉菌药物相比，艾沙康唑能够有效覆盖曲霉及毛霉，且其抗霉菌活性相对较高。

[19]这些因素中还包括PK/PD及安全性。与其他抗霉菌药物相比：艾沙康唑为线性药代动力学，口服生物利用度达98%，方便静脉口服给药，维持剂量一天一次，临床使用更方便；艾沙康唑对脏器功能影响小，肾功能不全患者和轻度或中度患者肝损伤患者均无需调整剂量。

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20]要结合患者基线情况特点与药物的脏器功能影响选择适当方案治疗。比如侵袭性肺曲霉病，初始建议选择艾沙康唑或伏立康唑治疗；若患者存在肝肾功能异常时，应考虑艾沙康唑治疗。又比如肺毛霉病，初始建议选择L-AmB治疗；若患者存在肾功能损伤时，则建议考虑艾沙康唑或泊沙康唑治疗。还有肺隐球菌病，氟康唑或两性霉素B是首选方案；若患者肾功能不全时，应考虑氟康唑治疗。

[21-24]选择抗霉菌药物时还要考虑DDI及TDM管理。艾沙康唑药物相互作用少，且无需常规TDM监测，临床使用及随访更方便。伏立康唑的治疗目标谷浓度：1-5.5mg/L（用药后第3-5天）；毒性谷浓度：4-5.5mg/L；泊沙康唑的治疗目标谷浓度：>1mg/L（用药后5-7天）；毒性谷浓度：＞3-3.75mg/L；艾沙康唑不推荐常规TDM，97%以上的患者谷浓度1-7mg/L（用药后5-7天）可达到有效治疗浓度。

[25-28]侵袭性肺真菌病其他治疗还有哪些呢？对于坏死物阻塞气道、大咯血的侵袭性曲霉病患者，可经支气管行介入治疗。新版指南【推荐意见3】建议临床疑似IPA，尤其是侵袭性气管支气管曲霉病（ITBA）的患者，尽早行气管支气管镜检查以明确诊断（证据等级：3）。【推荐意见4】对于坏死物阻塞了气道的ITBA患者，可经支气管镜行局部清创治疗；合并大咯血时，可采用支气管镜下球囊封堵、支气管动脉栓塞等介入治疗技术（证据等级：4）。

[7]对于坏死物阻塞气道的ITBA，经支气管镜行电凝、冷冻、钳夹、球囊扩张及支架植入等局部介入治疗，可有效清除坏死组织，改善气道狭窄，是实现紧急气道廓清、纠正呼吸衰竭的重要手段

[29-32]。若合并大咯血且药物干预无效时，可经支气管镜球囊封堵或支气管动脉栓塞进行干预

[33-34]。对持续严重咯血患者进行支气管栓塞可改善咯血症状

[33]。药物联合手术治疗肺毛霉病（PM）可使病死率降低41%，且早期手术干预可降低咯血风险。新版指南【推荐意见11】：肺毛霉病的手术治疗应遵循“早期评估、个体化决策、多学科协作”的原则。对于局限性病变，应早期积极评估手术时机；多发病变或手术高风险患者则需在治疗过程中动态评估手术必要性与可行性（证据级别：4）。早期手术干预还可降低致死性大咯血风险，减少后续急诊手术需求；即使双肺有多发病灶或存在大咯血风险的患者，切除主要病灶仍可降低病死率。

[35-40]毛霉常累及支气管，形成白色黏稠新生物（肺毛霉菌丝体）阻塞支气管管腔，组织病理可见大量坏死组织及毛霉菌丝。建议有经验的团队在全麻下建立有效人工气道的基础上行支气管镜介入清创治疗，出血风险高的患者需预置球囊，必要时可先行支气管动脉栓塞术。PM患者术前或无法手术时，可经支气管镜行局部清创治疗，有效率近100%。新版指南【推荐意见13】：确诊的肺毛霉病患者在术前或无法手术时，有经验的团队可经支气管镜行局部清创治疗（证据等级：4）。

[41-43]除抗真菌治疗措施外，IPFD患者还需重视免疫功能恢复及环境因素管理。免疫功能恢复方面，非血液病患者多数存在免疫功能失调，且持续时间可达1年以上

[44-46]；免疫功能失调导致真菌可在肺部持续存在多年，影响患者预后

[47]。针对并发曲霉感染的囊性纤维化患者的研究发现：随访4.5年时，患者体内烟曲霉持续存在4；曲霉长期存活，与患者肺功能（P<0.00001）和体质指数（P<0.00001）的长期下降显著相关

[48]。因此，早期诊断、免疫增强策略及有效的首选抗真菌药物可能改善预后

[49]。但在免疫功能恢复过程中，机体可能对潜伏或持续存在的病原体抗原产生剧烈、失调的炎症反应，即免疫重建炎症综合征（IRIS），使患者因炎症反应过度而导致的病情恶化。

[7]针对25例患者的前瞻性研究显示：88%的非HIVCM患者在接受静脉注射鞘内药物治疗后出现了炎症反应综合征

[50]。一项综述显示：隐球菌脑膜炎并发症死亡患者中，多达20%-30%的患者死因是并发IRIS

[51]。环境因素管理方面，针对曲霉相关环境防控措施，第一步：考虑患者风险因素，并分配至正确的风险组；第二步：评估活动并明确A1、A2、B、C或D等活动类型；第三步：确定施工现场预防措施并指定等级（0-III级）；第四步：通过检查矩阵表来验证风险评估。针对毛霉相关环境防控措施：存在高危因素的患者应避免接触被毛霉污染的食物、生活用品及医疗护理物品，积极改善居住环境，避免潮湿、通风不良，做好防霉菌措施。总体而言，目标就是改善患者预后，减少疾病复发。

[52-53]三、从最新指南看IPFD的疗效评估和疗程真菌侵袭更强、组织损伤严重、机体修复/清除困难，需定期评估，以及时调整治疗。新版指南明确提出了IPFD的疗效评估标准。强侵袭性真菌一旦定植，菌丝可迅速延伸至真皮全层、皮下组织，甚至侵犯血管，引起血行播散和组织栓塞，导致肌肉进行性坏死或广泛的皮肤出血、坏死曲霉常侵犯肺部血管、深部组织，引发侵袭性肺曲霉病，可导致肺组织坏死、空洞形成，治疗需兼顾抗真菌与修复受损组织。因此，新版指南明确指出：侵袭性肺真菌病的疗效需要结合临床症状、体征、实验室检查及影像学结果进行综合评估；抗真菌治疗通常较抗细菌起效慢，有效者多在1-2周后临床症状和体征才开始改善，此时可初