慢性乙型肝炎治疗文档

慢性乙型肝炎治疗副本第一页，共33页。2慢乙肝防治指南不断更新22001200520072004200620082003APASL7AASLD10美国消化协会治疗规范11APASL12美国消化协会治疗规范9美国消化协会治疗规范5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL12009EASL13AASLD142010/2015中国指南8中国指南152第二页，共33页。流行病学1-59岁人群：HBsAg携带率7.18%慢性HBV感染者9300万；慢性乙型肝炎2000万1-4岁人群：HBsAg携带率0.32%5-14岁人群：HBsAg携带率0.94%15-29

岁人群

HBsAg

流行率为4.38%第三页，共33页。预防单用乙肝疫苗阻断母婴传播阻断率：87.8%出生后24小时内加HBIG，可提高阻断母婴传播阻断率出生后12小时内加HBIG和乙肝疫苗后，可接受HBsAg母亲的哺乳接种疫苗后普有抗体应答者的保护效果一般可达12年第四页，共33页。5治疗的总体目标2015年中国慢乙肝防治指南：

慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。对于治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、ALT复常和肝组织学的改善55第五页，共33页。治疗终点理想的终点：HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清学转换满意的终点：HBeAg阳性，停药后获得持久的病毒学应答，ALT复常，伴HBeAg血清学转换基本的终点：抗病毒治疗期间维持病毒学应答第六页，共33页。抗病毒治疗的一般适应证需同时满足以下条件：(1)HBVDNA≥105

拷贝/ml；HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应10×ULN，总胆红素水平应<2×ULN或：（1）肝组织学炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2；（2）存在肝硬化证据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议抗病毒治疗第七页，共33页。慢性乙肝的治疗药物（聚乙二醇）干扰素-

核苷(酸)类似物

免疫调节作用抗病毒作用有效的抗病毒作用新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略第八页，共33页。治疗乙型肝炎药物聚乙二醇干扰素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韦聚乙二醇干扰素-2a阿德福韦酯拉米夫定IFN-

FDASFDA替诺福韦第九页，共33页。目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化

干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。第十页，共33页。抗病毒治疗推荐意见无论是

HBeAg

阳性还是阴性患者，均优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗第十一页，共33页。关于干扰素治疗长效干扰素在

HBeAg

血清学转换，病毒抑制，生化应答方面优于普通干扰素。从经济学角度考虑，目前不推荐延长干扰素治疗疗程。2015指南增加了PegIFN-α与核苷和核苷酸类药物（NAs）联合或序贯治疗的研究进展，提出使用

NAs

降低病毒载量后联合或序贯

PegIFN-α的方案，较

NAs

单药在

HBeAg

血清学转换及

HBsAg

下降方面有一定的优势，但仍需从药物经济学角度进一步评估。

第十二页，共33页。干扰素治疗1、HBeAg阳性患者：聚乙二醇IFN-

2a治疗48周，停药后24周HBeAg血清学转换率32%-36%,停药后24周时HBsAg转换率2.3%-3%2、HBeAg阴性患者：聚乙二醇IFN-

2a治疗48周，停药后24周HBVDNA<2000u/L占43%；停药后24周时HBsAg消失率3%，停药随访至3年增加为8.7%,5年增加至12%。第十三页，共33页。HBeAg阳性患者：治疗前的预测因素

(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBVDNA<2

108IU／ml(3)HBV基因A型或B型；(4)基线HBsAg水平低；（5）肝组织炎症坏死较重，G2以上；第十四页，共33页。干扰素治疗中的预测因素1、HBeAg阳性患者：接受PegIFN-α者，24周HBsAg<1500IU/ml，继续治疗可获得较高的HBeAg转换率；若24周HBsAg>20000IU/ml，建议停止治疗，改用NAs治疗。2、HBeAg阴性患者：12周HBsAg未下降且HBVDNA下降<2lg，建议停止治疗，改用NAs治疗。第十五页，共33页。干扰素治疗的禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证妊娠精神病史(如严重抑郁症)未能控制的癫痫未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化心衰COPD伴有严重感染视网膜疾病甲状腺疾病既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的高血压中性粒细胞计数<1.0

109/L血小板计数<50109/L第十六页，共33页。拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦核苷（酸）类似物治疗第十七页，共33页。CHB的主要抗病毒药物比较恩替卡韦替比夫定拉米夫定阿德福韦PegIFN病毒抑制

┼┼┼

┼┼┼

┼┼

┼

┼ALT复常

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┼

┼

耐药率

低

高+

极高+

中+

无

副作用

轻微轻微轻微

肾毒性

┼┼┼第十八页，共33页。NAs治疗疗程HBeAg

阳性患者

NAs

治疗总疗程建议

4

年以上

HBeAg

阴性患者除

HBVDNA

检测不到外，还要求

HBsAg

消失，再巩固治疗

1年半（经过至少

3

次复查，每次间隔

6

个月）仍保持不变时，可考虑停药肝硬化患者：对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯。IFN-α有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用第十九页，共33页。一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4严格掌握治疗适应证1谨慎选择核苷（酸）类药物2治疗中密切监测3尽量避免单药序贯治疗5核苷（酸）类似物治疗的基本原则)第二十页，共33页。严格掌握治疗适应证1对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者，特别是当这些患者＜30岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。注意:无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人!!!第二十一页，共33页。谨慎选择核苷（酸）类药物2无论是

HBeAg

阳性还是阴性患者，均优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯第二十二页，共33页。核苷(酸)类似物初始治疗患者耐药发生率第二十三页，共33页。抗病毒耐药的表现时间HBVDNA(log10

拷贝/毫升)ALT(IU/L)基因型耐药病毒学突破病毒学反弹2468ULN生化学突破肝炎复燃第二十四页，共33页。治疗中密切监测31、治疗基线指标监测：定期检测肝脏生化指标、HBV–M、根据病情需要监测肾功能、CK、血磷、乳酸等；无创肝纤维化监测等2、密切监测治疗依从性3、不良反应的处理：如肾功能（主要见于ADV治疗）、低磷性骨病（ADV和TDF）、横纹肌溶解（主要见于LTD）、乳酸酸中毒等4、耐药监测第二十五页，共33页。一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4

拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。第二十六页，共33页。耐药药物

中国指南拉米夫定加用ADV；换用TDF替比夫定加用ADV；换用TDF恩替卡韦加用ADV；换用TDF阿德福韦酯多药耐药突变之前未用LAM之前用过LAM/LTD换用ETV或TDF换用TDF；或ETV+ADVETV+LTD,或ETV+ADV核苷类似物耐药挽救治疗的建议第二十七页，共33页。尽量避免单药序贯治疗5有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。第二十八页，共33页。特殊人群抗病毒治疗1.

对应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者：根据引起

HBV

再激活可能性大小，将免疫抑制药物分为高、中、低风险三类，结

HBsAg、抗

-HBc

状态进行预防性抗病毒治疗的推荐，不再推荐拉米夫定等高耐药药物，而直接建议选用强效低耐药的

ETV

或

TDF

治疗。2.HBV

合并

HCV：对

HCV

RNA

和

HBV

DNA

均可检出，

PegIFN

治疗下

HBV

DNA

下降不理想时，建议加用

ETV或

TDF

治疗；或换用抗

HCV

直接作用抗病毒药物并加用

ETV或

TDF

治疗第二十九页，共33页。特殊人群抗病毒治疗3.

对于

HBsAg

阳性或

HBV

DNA阳性的急性、亚急性肝衰竭：建议尽早抗病毒治疗。对于慢加急亚急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要

HBV

DNA

阳性就应抗病毒治疗，药物选择建议为

ETV

或

TDF4.

对肝移植患者：推荐尽早使用抑制

HBV

作用强且耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗，以获得尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感染。根据移植肝

HBV

再感染风险确定术后是否联合HBIG第三十页，共33页。特殊人群抗病毒治疗5.妊娠相关情况处理:如果妊娠中后期

HBV

DNA

载量大于2×10*6IU/ml，可于妊娠第

24-28

周开始给予

TDF、LDT

或

LAM

治疗，以减少母婴传播。建议于产后

1-3

个月停药，停药后可以母乳喂养指南还提到了男性抗病毒治疗患者的生育问题，应用干扰素治疗的男性患者，应在停药后

6

个月方可考虑生育；应用

NAs

抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明

NAs

治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。第三十一页，共33页。特殊人群抗病毒治疗