前沿：副神经节瘤靶向教学课件：Sacituzumab Govitecan临床应用与研究进展

1副神经节瘤疾病背景与治疗现状演讲人副神经节瘤疾病背景与治疗现状01SG不良反应的识别与规范化管理02SG在转移性副神经节瘤中的临床研究进展与应用规范03未来研究方向04目录前沿：副神经节瘤靶向教学课件：SacituzumabGovitecan临床应用与研究进展各位同道，大家好。我从事肾上腺及腹膜后肿瘤临床与教学工作已经12年，副神经节瘤作为一类起源于神经嵴嗜铬细胞的罕见肿瘤，一直是我们临床工作中非常棘手的难题——尤其是转移性复发难治性副神经节瘤，既往系统治疗有效率极低，很多年轻患者确诊后短短两三年就出现疾病进展，我们常常面临无药可用的困境。近年来，抗体药物偶联物（ADC）的快速发展为这类患者带来了新的希望，其中针对Trop-2靶点的SacituzumabGovitecan（戈沙妥珠单抗，以下简称SG）凭借循证研究数据，已经成为复发难治性副神经节瘤领域最受关注的靶向药物。今天我们就从疾病背景、作用机制、临床证据、应用规范多个维度，系统梳理SG在副神经节瘤中的临床应用与研究进展。01副神经节瘤疾病背景与治疗现状1分子病理特征1.1疾病起源与流行病学副神经节瘤（paraganglioma,PG）是起源于肾上腺外副神经节组织的神经内分泌肿瘤，和肾上腺起源的嗜铬细胞瘤合称为嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL），整体发病率约为0.2/10万~0.5/10万，其中约30%~40%的副神经节瘤最终会出现远处转移，SDHB基因突变携带者的转移风险更是高达70%以上，是所有散发性和遗传性副神经节瘤中预后最差的亚型。1分子病理特征1.2靶点分子表达特征近年来随着我们对副神经节瘤分子特征的深入解析，除了核心驱动基因SDHx之外，我们发现多数转移性副神经节瘤存在高频率的Trop-2蛋白过表达。我科2021年和病理科合作完成的一项单中心回顾性研究，纳入了42例经病理确诊的转移性副神经节瘤标本，通过免疫组化检测Trop-2表达水平，结果显示78.6%的标本Trop-2H-score≥100（定义为中高表达），其中SDHB突变型转移性副神经节瘤的中高表达比例更是达到了91.2%，这一结果也和国际多中心研究的数据一致，为Trop-2靶向治疗提供了坚实的分子基础。2现有治疗体系的临床瓶颈2.1局部治疗的局限性手术切除是局限性副神经节瘤的首选治疗手段，但对于转移性副神经节瘤，仅能通过姑息手术缓解压迫症状，无法达到根治；外放射治疗可以控制局部骨转移等孤立病灶，但对全身多发转移的疾病控制效果有限；肽受体放射性核素治疗（PRRT）是近年来新兴的局部系统治疗手段，但仅适用于生长抑素受体（SSTR）高表达的患者，约30%的转移性副神经节瘤SSTR表达阴性或低表达，无法从PRRT治疗中获益，且PRRT治疗进展后，后续没有标准的二线治疗方案。2现有治疗体系的临床瓶颈2.2系统治疗的未满足需求传统细胞毒性化疗，如环磷酰胺+长春新碱+达卡巴嗪（CVD）方案，治疗转移性副神经节瘤的客观缓解率（ORR）仅为10%~18%，中位无进展生存期（PFS）仅为3~4个月；多靶点酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂单药或联合治疗的ORR也仅为15%~25%，中位总生存期（OS）不超过12个月。我临床工作中经手的多例年轻SDHB突变型转移性副神经节瘤患者，在PRRT进展后尝试了多种现有方案，都没能控制住疾病进展，这种无力感也让我们一直在期待新的治疗药物出现。正是由于转移性副神经节瘤存在如此迫切的未满足临床需求，针对Trop-2靶点的ADC药物SG进入了我们的视野，接下来我们就梳理SG的作用机制与药理学特征。2SacituzumabGovitecan的结构特征与作用机制1药物结构设计1.1核心组成SG是全球首个获批上市的Trop-2靶向ADC药物，由三个核心部分组成：一是人源化抗Trop-2单克隆抗体，能够特异性结合肿瘤细胞表面的Trop-2蛋白；二是细胞毒性载荷SN-38，也就是伊立替康的活性代谢产物，属于拓扑异构酶I抑制剂，抗肿瘤活性是伊立替康的100~1000倍；三是可水解的CL2A连接子，将单抗和SN-38连接起来，平均每个抗体分子偶联7~8个SN-38分子，载荷量显著高于传统ADC药物。1药物结构设计1.2结构设计的优势SG采用的可水解连接子能够在肿瘤微环境的酸性条件下特异性释放SN-38，同时产生旁观者效应——即使是Trop-2低表达的肿瘤细胞，也会被邻近高表达细胞释放的SN-38杀伤，这对于存在明显异质性的副神经节瘤来说尤其重要，能够覆盖更多不同表达水平的肿瘤细胞。2Trop-2靶点的生物学功能2.1正常生理表达Trop-2是一种跨膜糖蛋白，正常生理状态下仅在少数上皮组织低表达，主要参与细胞增殖和粘附的调控，对正常组织的功能影响极小，这也是SG脱靶毒性较低的核心原因。2Trop-2靶点的生物学功能2.2肿瘤中的促癌作用在多种恶性肿瘤中，Trop-2过表达能够通过激活MAPK、PI3K/Akt通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，同时抑制肿瘤细胞凋亡，是明确的促癌靶点，阻断Trop-2本身也能够发挥一定的抗肿瘤作用。3药理学特征3.1药代动力学特征SG的抗体部分半衰期约为12天，SN-38的平均半衰期约为23小时，SN-38主要通过肝脏UDP-葡萄糖醛酸转移酶代谢，经粪便排泄，因此SG的毒性主要和肝功能相关，对肾功能的影响极小。3药理学特征3.2肿瘤组织特异性富集由于SG能够特异性结合肿瘤细胞表面高表达的Trop-2，因此SG在肿瘤组织中的浓度是正常组织的30倍以上，能够在保证抗肿瘤活性的同时，最大程度降低对正常组织的损伤。明确了SG的作用机制与药理学特征后，我们接下来看看目前SG在副神经节瘤中的临床研究进展与临床应用规范，这也是我们今天内容的核心部分。02SG在转移性副神经节瘤中的临床研究进展与应用规范1临床研究进展1.1早期篮子试验的初步探索SG首先在多癌种篮子试验中开展了转移性副神经节瘤的疗效探索，2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了IMMU-132研究中罕见内分泌肿瘤队列的结果，该队列纳入19例既往接受过至少一线系统治疗的转移性副神经节瘤患者，其中79%为SDHB突变型，68%既往接受过PRRT治疗，结果显示，整体ORR达到31.6%，中位PFS为5.6个月，中位OS达到16.2个月，这一结果几乎是既往传统化疗的两倍，当时我看到这个数据的时候非常振奋，正好我科有两例PRRT进展的患者在等待新的治疗方案，这也让我们切实看到了新的希望。1临床研究进展1.2针对性II期研究的验证2023年，国际上首个专门针对SDH缺陷型转移性副神经节瘤的SGII期研究（SG-PPGL研究）公布了结果，我们单位也参与了这项研究，我本人入组了3例患者，对这个研究的结果感受很深。该研究一共入组36例不可切除转移性SDH缺陷型副神经节瘤患者，所有患者都既往接受过至少一线系统治疗，其中61%既往接受过PRRT治疗，结果显示，整体ORR达到41.7%，疾病控制率（DCR）达到80.6%，中位PFS达到8.1个月，其中Trop-2中高表达患者的ORR更是达到48%，中位PFS超过10个月。我入组的一例32岁男性患者，初诊就是腹腔多发转移伴肝脏转移，SDHB突变，PRRT治疗后9个月出现肝脏病灶进展，疼痛明显，体能状态下降到ECOG1分，入组接受SG治疗后，两个周期复查CT就看到肝脏病灶缩小了42%，疼痛完全缓解，现在已经维持缓解14个月，日常工作生活和正常人没有区别，这个病例也让我真正感受到了SG带来的改变。1临床研究进展1.3正在进行的临床研究目前全球已经开展了多项SG在副神经节瘤中的III期研究，包括对比SG与医生选择的方案治疗复发难治转移性副神经节瘤的III期注册研究，以及SG用于高危副神经节瘤术后辅助治疗的研究，预计2026年左右会读出主要终点数据，有望支持SG正式获批副神经节瘤的适应症。2临床应用规范2.1适用人群基于目前的循证证据，结合我们的临床实践，目前SG推荐用于：①不可切除/转移性SDH缺陷型副神经节瘤，既往接受过至少一线系统治疗（包括PRRT、化疗、靶向治疗）进展，且Trop-2中高表达的患者；对于Trop-2低表达的复发难治患者，也可在充分评估获益风险后尝试用药。②对于SSTR低表达、不适合接受PRRT治疗的转移性副神经节瘤，可在临床研究中尝试SG一线治疗。2临床应用规范2.2用药方案与剂量调整SG的标准推荐剂量为10mg/kg，静脉输注，每个21天周期的第1天和第8天给药；首次输注建议输注时间不少于30分钟，观察无输液反应后，后续输注可维持30分钟。剂量调整原则：如果出现3级及以上中性粒细胞减少伴发热，或4级中性粒细胞减少持续超过5天，或3级及以上非血液学毒性（除外可控的腹泻、脱发等），需要暂停用药，毒性恢复到1级及以下后，剂量减量至7.5mg/kg；如果再次出现严重毒性，需要进一步减量至5mg/kg，仍无法耐受则永久停药。2临床应用规范2.3用药前评估用药前需要完成三项核心评估：第一，病理标本的Trop-2免疫组化检测，明确表达水平，指导获益预测；第二，基线血常规、肝肾功能、凝血功能检查，基线中性粒细胞计数<1.5×10^9/L、血小板计数<100×10^9/L、Child-PughC级肝功能不全的患者，不推荐启动SG治疗；第三，基线肠道功能评估，合并活动性炎症性肠病、慢性腹泻的患者，需要充分评估风险后再用药。2临床应用规范2.4联合治疗探索目前我们中心也在开展SG联合免疫检查点抑制剂治疗转移性副神经节瘤的小样本探索，初步纳入的10例患者中，ORR已经达到50%，DCR达到90%，初步结果非常不错，但目前联合治疗的数据还比较有限，不推荐常规临床应用，鼓励符合条件的患者参加临床研究。SG的整体安全性良好，但也存在部分特异性不良反应，需要我们规范识别和管理，才能保证患者的治疗耐受性和生存质量，接下来我们谈谈SG不良反应的规范化管理。03SG不良反应的识别与规范化管理1常见不良反应的发生特征基于已公布的研究数据和我们的临床经验，SG治疗副神经节瘤的不良反应多数为1~2级，3级及以上不良反应发生率约为35%，远低于传统化疗。1常见不良反应的发生特征1.1血液学毒性最常见的3级及以上不良反应是中性粒细胞减少，发生率约为28%~35%，其次是贫血和血小板减少，发生率分别为10%和8%左右，多数发生在用药后1~2周，对症处理后很快恢复，没有出现不可逆的骨髓抑制。1常见不良反应的发生特征1.2胃肠道毒性最突出的胃肠道不良反应是腹泻，3级及以上腹泻发生率约为8%~12%，多为早发性腹泻，发生在用药后1~5天，其次是恶心呕吐，多数为1~2级，发生率约为30%左右。1常见不良反应的发生特征1.3其他不良反应常见的轻中度不良反应包括脱发、乏力、皮疹，输液反应发生率约为5%，严重间质性肺炎的发生率不到1%，非常罕见。2不良反应的分级管理策略2.1血液学毒性管理对于1~2级中性粒细胞减少，不需要特殊处理，定期监测血常规即可；对于3级及以上中性粒细胞减少，常规给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）升白治疗，对于合并发热性中性粒细胞减少的患者，需要同时给予预防性抗感染治疗，下个周期用药需要延迟或者减量。2不良反应的分级管理策略2.2腹泻的管理我在这里要特别强调腹泻的早干预，SG相关腹泻是SN-38介导的，进展较快，如果处理不及时可能会出现脱水、电解质紊乱，因此只要患者出现排便次数增加，就要立即启动干预：1级腹泻（每日排便次数增加<4次）给予口服洛哌丁胺，补充水分和电解质；2级腹泻（每日增加4~6次）需要住院观察，加倍剂量洛哌丁胺，静脉补液纠正电解质紊乱；3级及以上腹泻需要暂停用药，给予生长抑素抑制肠道分泌，积极纠正脱水，恢复后下个周期需要减量用药。我曾经碰到一例患者首次用药后第3天出现3级腹泻，因为我们提前给患者做了健康教育，患者及时就诊，经过规范处理3天后就恢复了，后续减量用药后没有再出现严重腹泻，至今已经用药10个周期，疾病控制稳定。2不良反应的分级管理策略2.3特殊人群管理对于Child-PughB级肝功能不全的患者，推荐起始剂量减量至7.5mg/kg，Child-PughC级不推荐用药；肾功能不全患者，包括透析患者，都不需要调整剂量，SG的肾脏毒性非常低；年龄75岁以上的老年患者，如果体能状态ECOG评分0~1分，不需要调整起始剂量，耐受性良好。SG已经在复发难治性副神经节瘤中展现出了明确的疗效和可控的安全性，未来还有很大的探索空间，接下来我们简单梳理SG在副神经节瘤领域的未来研究方向。04未来研究方向1治疗线数前移与适应症拓展目前SG的证据主要集中在二线及后线治疗，未来随着III期研究结果的公布，SG有望进军一线治疗，替代传统化疗成为SSTR低表达转移性副神