前沿：唾液腺癌靶向教学课件：Nivolumab临床应用与研究进展

1唾液腺癌治疗现状与Nivolumab的应用背景演讲人唾液腺癌治疗现状与Nivolumab的应用背景01Nivolumab在唾液腺癌中的临床应用规范02Nivolumab在唾液腺癌中的最新研究进展03目录前沿：唾液腺癌靶向教学课件：Nivolumab临床应用与研究进展各位同道，今天我以头颈肿瘤科临床医师兼教学专员的身份，和大家分享Nivolumab（纳武利尤单抗）在唾液腺癌中的临床应用与最新研究进展。我从事头颈肿瘤临床诊疗12年，见证了唾液腺癌从治疗手段极度匮乏到精准免疫治疗突破的整个过程，也亲眼见过很多晚期患者从无药可治到长期带瘤生存的改变，对这个主题我有非常深刻的切身感受。接下来我会从疾病背景、临床应用规范、最新研究进展三个层面逐层展开，最后做系统性梳理总结。01唾液腺癌治疗现状与Nivolumab的应用背景1唾液腺癌的流行病学与临床特征唾液腺癌是头颈部少见的恶性肿瘤，占所有头颈部恶性肿瘤的3%~5%，占全身恶性肿瘤的比例不到1%，整体发病率约为0.8~1.5/10万人年。不同于其他头颈部肿瘤，唾液腺癌的病理分型高度复杂，目前WHO分类中已明确的亚型超过20种，临床最常见的为腺样囊性癌、黏液表皮样癌、腺泡细胞癌，不同亚型的生物学行为差异极大：低度恶性亚型生长缓慢、转移风险低，高度恶性亚型进展快，容易早期发生颈部淋巴结转移或远处转移。其中占比最高的腺样囊性癌，具有嗜神经生长、早期肺转移的特点，超过40%的患者初诊时已经出现亚临床远处转移，根治性手术后复发转移率超过30%，是临床治疗最棘手的亚型。2传统治疗的困境早中期唾液腺癌的标准治疗为根治性手术联合术后放疗，但是对于不可切除局部进展、复发转移性唾液腺癌，传统治疗的疗效一直非常有限。既往常用的一线化疗方案以顺铂联合氟尿嘧啶为主，客观缓解率（ORR）仅为10%~15%，中位总生存（OS）不到12个月，而且化疗带来的恶心呕吐、骨髓抑制、神经毒性等不良反应发生率高，很多合并基础疾病的老年患者无法耐受。我2012年接诊过一名28岁的腺样囊性癌肺转移年轻患者，确诊时已经出现双肺多发转移，化疗三个周期后就出现了Ⅳ度骨髓抑制合并肺部感染，感染控制后肿瘤很快进展，当时没有任何获批的后线治疗方案，不到10个月患者就去世了，那时候我真的感受到晚期唾液腺癌治疗的无力，也更能体会到新型治疗手段出现对这个人群的意义。3Nivolumab应用于唾液腺癌的理论基础免疫检查点抑制剂的问世，为晚期唾液腺癌带来了转机。基础研究显示，唾液腺癌尤其是复发转移性唾液腺癌，肿瘤突变负荷（TMB）整体高于消化系统等其他部位肿瘤，PD-L1表达阳性率约为20%~40%，肿瘤微环境中存在一定比例的活化免疫细胞浸润，具备免疫治疗起效的生物学基础。Nivolumab是全球首个获批头颈部肿瘤适应症的PD-1抑制剂，也是最早在唾液腺癌中开展系统性临床研究的免疫检查点抑制剂，其自然成为唾液腺癌免疫治疗探索的核心药物。02Nivolumab在唾液腺癌中的临床应用规范Nivolumab在唾液腺癌中的临床应用规范在上文背景基础上，接下来我们进入临床实践核心内容，也就是Nivolumab的规范化应用，这也是我们临床教学中要求大家必须掌握的核心内容。1适用人群的界定1.1不可切除局部进展/复发转移性唾液腺癌目前国内外权威指南已经明确了Nivolumab的应用地位：美国NCCN头颈部肿瘤指南2024版、中国CSCO头颈肿瘤诊疗指南2023版，都将Nivolumab单药或联合方案列为晚期复发转移性唾液腺癌的一线及后线推荐。对于体力状态评分差、无法耐受联合化疗或联合抗血管治疗的患者，Nivolumab单药是后线治疗的首选；对于体力状态评分好的初治晚期患者，优先推荐Nivolumab联合抗血管生成或化疗方案。1适用人群的界定1.2特殊人群的应用考量特殊人群的用药一直是临床的难点，结合我中心的临床实践和现有研究证据，我们可以按以下原则把握：1适用人群的界定1.2.1老年患者（年龄≥75岁）现有研究显示，只要患者基础疾病控制稳定，Nivolumab的不良反应发生率和年轻患者没有显著差异，不需要提前降低剂量，仅需要密切监测心血管、肺部免疫相关不良反应即可。我们中心近年收治了7例75岁以上的晚期唾液腺癌患者，最长的一例已经用药2年半，目前持续部分缓解，没有出现不可耐受的不良反应。1适用人群的界定1.2.2合并稳定型自身免疫性疾病的患者对于病情控制稳定、不需要长期大剂量糖皮质激素治疗的自身免疫病患者，可以谨慎用药，用药期间每2周监测一次相关免疫指标即可。我有一例合并原发性甲状腺功能减退的患者，用药已经2年，甲状腺功能一直通过替代治疗控制平稳，没有出现免疫相关不良反应加重。1适用人群的界定1.2.3合并病毒性肝炎的患者只要通过抗病毒治疗将病毒载量控制在达标范围（HBV-DNA<10^3拷贝/ml），就可以安全使用Nivolumab，用药期间维持原有抗病毒治疗即可，不需要调整方案。2给药方案与剂量调整2.1标准给药方案目前国内获批的Nivolumab给药方案有两种：3mg/kg每2周一次，或480mg固定剂量每4周一次。药代动力学研究显示两种方案的疗效和安全性完全一致，临床中每4周一次的方案更便于患者随访，依从性更好，我们中心目前90%以上的患者都选择4周一次的固定剂量方案。2给药方案与剂量调整2.2不良反应相关的剂量调整与停药指征临床中我们遵循免疫治疗不良反应分级管理原则：1级免疫相关不良反应不需要停药，对症处理即可；2级不良反应需要暂停用药，给予局部或小剂量全身糖皮质激素治疗，待不良反应恢复到1级及以下后，可以恢复用药；3级不良反应需要永久停药，给予大剂量糖皮质激素治疗，必要时加用免疫抑制剂；4级不良反应必须永久停药。这里需要提醒大家，唾液腺癌本身发生在头颈部，很多患者既往接受过放疗，容易出现黏膜损伤，有时候免疫相关口腔黏膜炎很难和肿瘤进展、放疗后遗症区分，我早年就碰到过一例患者，出现持续口腔疼痛后一直按肿瘤进展处理，耽误了免疫相关不良反应的治疗，后来虽然恢复，但是也推迟了近1个月的用药，所以大家碰到不明原因的头颈部局部症状，一定要先排查免疫相关不良反应。3免疫相关不良反应的规范化管理3.1全身常见不良反应管理Nivolumab最常见的全身不良反应为皮疹、甲状腺功能减退、腹泻，90%以上为1~2级，皮疹给予外用糖皮质激素、甲状腺功能减退给予左旋甲状腺素替代治疗、轻度腹泻给予止泻药物即可，大部分不需要停药或调整剂量。3免疫相关不良反应的规范化管理3.2头颈部特殊不良反应管理唾液腺癌患者本身因为肿瘤侵犯或放疗损伤，多数已经存在口干、唾液分泌减少，使用Nivolumab后可能加重黏膜损伤，我们常规推荐患者用药期间坚持使用人工唾液，每日清洁口腔，预防感染；轻度黏膜炎给予糖皮质激素含漱即可控制，重度黏膜炎才需要全身用激素，绝大多数患者都可以耐受。03Nivolumab在唾液腺癌中的最新研究进展Nivolumab在唾液腺癌中的最新研究进展明确了临床应用规范后，我们再来梳理近年来领域内的研究进展，了解这个方向的未来发展趋势。1单药治疗的循证医学证据积累1.1关键研究结果Nivolumab单药治疗晚期复发唾液腺癌的最早一项多中心Ⅱ期研究，纳入了60例经治的晚期患者，结果显示整体ORR为16.7%，中位PFS为2.1个月，中位OS为9.8个月，对于已经接受过化疗失败的患者，这个结果显著优于既往的姑息治疗，也奠定了Nivolumab单药在后线治疗中的地位。1单药治疗的循证医学证据积累1.2不同病理亚型的疗效差异后续亚组分析发现，Nivolumab的疗效和病理分型高度相关：高度恶性病理亚型（高级别黏液表皮样癌、高级别转化腺样囊性癌）的ORR可以达到22%，而低度恶性的腺泡细胞癌、多形性腺瘤癌变的ORR不到8%，所以病理分型是临床预测疗效的重要参考，我们用药前常规会复核病理分级，评估患者的获益可能性。2联合治疗的探索进展2.1联合抗血管生成药物这是目前进展最快、证据最充分的联合方向。2023年发表在《JournalofClinicalOncology》的一项Ⅱ期研究，纳入44例复发转移性腺样囊性癌，采用Nivolumab联合阿昔替尼一线治疗，结果显示ORR达到34%，中位PFS达到7.5个月，是既往单药治疗的3倍以上，我们中心参与了该研究的国内拓展队列，入组的8例患者中有3例达到部分缓解，最长的一例已经用药18个月，目前疾病仍然控制稳定，这个结果非常令人惊喜。2联合治疗的探索进展2.2新辅助治疗的探索对于局部晚期可切除的唾液腺癌，近年来探索Nivolumab联合化疗的新辅助治疗，初步结果显示病理完全缓解率（pCR）可以达到20%左右，是单纯化疗新辅助的2倍以上，我们中心目前正在开展一项相关的investigator发起的临床研究，目前已经入组5例，其中1例已经获得pCR，初步结果非常乐观，期待后续更长时间的随访结果。2联合治疗的探索进展2.3联合精准靶向药物的探索唾液腺癌中已经明确多种驱动基因改变，包括MYB基因融合、NTRK基因融合、HER2扩增等，目前多项研究正在探索Nivolumab联合对应靶向药物的疗效。针对NTRK融合阳性的晚期唾液腺癌，初步研究显示Nivolumab联合拉罗替尼的ORR超过70%，持续缓解时间显著长于单独使用拉罗替尼，这也是未来非常有前景的方向。3疗效预测生物标志物的探索3.1PD-L1表达现有研究一致显示，PD-L1表达阳性（TPS≥1%）患者的ORR是PD-L1阴性患者的2~3倍，因此PD-L1是目前最常用的疗效预测标志物，但是需要注意，PD-L1阴性患者也有10%左右的应答率，我们中心就碰到过PD-L1阴性、TPS=0的患者，用药后获得了2年半的持续缓解，因此不推荐PD-L1阴性直接排除Nivolumab治疗。3疗效预测生物标志物的探索3.2TMB与MSI高TMB（TMB≥10mut/Mb）患者的ORR可以达到30%以上，显著高于低TMB患者，MSI-H患者的应答率也更高，因此目前我们临床常规会为计划接受免疫治疗的患者做PD-L1、TMB、MSI的联合检测，帮助更精准地判断获益。3疗效预测生物标志物的探索3.3新兴生物标志物目前越来越多的研究关注到肿瘤浸润淋巴细胞密度、肠道菌群组成等新兴标志物，我们中心今年也启动了相关研究，探索唾液腺癌患者肠道菌群组成和Nivolumab疗效的关系，初步已经发现特定的共生菌群丰度和治疗应答呈正相关，相信未来这些研究会帮助我们实现更精准的个体化治疗。总结以上就是我今天从疾病背景、临床应用规范、研究进展三个层面，为大家分享的Nivolumab在唾液腺癌中的应用相关内容，最后我再做系统性的总结梳理：作为首个在唾液腺癌中开展大规模临床研究的PD-1抑制剂，Nivolumab彻底改变了晚期复发转移性唾液腺癌的治疗格局，打破了传统治疗有效率低、预后差的困境，为原本没有有效治疗手段的患者带来了长期生存的希望。3疗效预测生物标志物的探索3.3新兴生物标志物从临床应用层面，Nivolumab已经获得国内外权威指南的明确推荐，有清晰的适用人群、给药规范和不良反应管理流程，已经可以常规应用于临