前沿：肾嫌色细胞癌靶向教学课件：Nivolumab临床应用与研究进展

1肾嫌色细胞癌的临床治疗背景演讲人01肾嫌色细胞癌的临床治疗背景02Nivolumab的作用机制与药理学基础03Nivolumab治疗ChRCC的临床研究进展04Nivolumab在ChRCC中的临床应用规范与实践经验05未来研究方向与待解决问题目录前沿：肾嫌色细胞癌靶向教学课件：Nivolumab临床应用与研究进展各位同道，我从事肾癌临床诊疗与教学工作近20年，对肾嫌色细胞癌（ChromophobeRenalCellCarcinoma,ChRCC）的治疗变迁感触极深。作为肾癌的第二常见非透明细胞亚型，ChRCC早期预后较好，但晚期转移性ChRCC长期缺乏标准治疗方案，我刚工作时遇到这类患者往往束手无策。近年来以Nivolumab为代表的PD-1抑制剂的研发与临床研究进展，彻底改变了这一困境。今天我们从疾病背景、药物基础、研究进展、临床实践到未来方向，逐步讲解Nivolumab在ChRCC中的应用，希望能给大家的临床工作带来参考。01肾嫌色细胞癌的临床治疗背景1ChRCC的流行病学与生物学特征ChRCC起源于肾集合管上皮，约占所有肾细胞癌的4%~10%，近年随着影像学和病理诊断技术的进步，临床检出率逐步提升。和透明细胞肾癌不同，ChRCC的核心分子特征为1号、9号和Y染色体缺失，无透明细胞肾癌常见的VHL基因突变，生物学行为相对惰性，约85%的患者确诊时为局限期，5年生存率可达90%以上。但我们在临床中发现，仍有10%~15%的患者确诊时已经出现远处转移，局限期ChRCC术后也有约10%的患者会出现复发转移；转移性ChRCC的中位总生存期（OS）仅为12~24个月，预后显著差于转移性透明细胞肾癌，是我们临床诊疗中的难点。我曾经统计过我中心2010-2020年收治的62例转移性ChRCC患者，确诊时约60%已经合并多个脏器转移，这个数据也印证了晚期ChRCC的诊疗需求迫切。2晚期ChRCC的传统治疗困境在免疫治疗问世前，晚期ChRCC的治疗完全参照透明细胞肾癌，一线推荐抗血管生成靶向药物，比如舒尼替尼、索拉非尼等。但大量真实世界数据显示，晚期ChRCC对传统抗血管靶向的客观缓解率（ORR）仅为8%~12%，中位无进展生存期（PFS）仅3个月左右，远低于透明细胞肾癌的疗效。化疗对晚期ChRCC的有效率不足5%，几乎没有临床获益。那时候我碰到一线靶向进展的患者，几乎没有可选的二线方案，很多患者短短几个月就出现疾病进展，这种无力感我至今印象深刻。正是这种未满足的临床需求，推动了免疫检查点抑制剂在ChRCC中的研究，而Nivolumab是第一个在ChRCC中展现出明确疗效的PD-1抑制剂。02Nivolumab的作用机制与药理学基础Nivolumab的作用机制与药理学基础了解药物的基本特征，是我们临床合理应用的基础，接下来我为大家梳理Nivolumab的核心特征。1Nivolumab的免疫调节作用机制Nivolumab是全球首个获批上市的全人源PD-1单克隆抗体，通过高亲和力结合T细胞表面的PD-1受体，阻断PD-1与肿瘤细胞表面PD-L1/PD-L2的结合，重新激活肿瘤浸润T细胞的抗肿瘤活性，发挥持久的免疫抗肿瘤作用。既往研究发现，ChRCC的肿瘤微环境具有更高的免疫原性：约30%~40%的ChRCC肿瘤细胞PD-L1表达≥1%，肿瘤浸润CD8+T细胞的密度显著高于其他非透明细胞肾癌亚型，这从机制上奠定了ChRCI对PD-1抑制剂敏感的生物学基础。我最早关注Nivolumab在ChRCC中的应用，就是2015年我有一例PD-L1表达40%的晚期ChRCC患者，当时入组了Nivolumab的compassionateuse项目，用药3个月后病灶缩小了42%，持续缓解了近3年，这个病例让我彻底改变了对晚期ChRCC治疗的认知。2Nivolumab的药代动力学特征Nivolumab的药代动力学特征非常稳定，半衰期约为26.7天，支持2周或3周的给药间隔，在3mg/kg至10mg/kg剂量范围内，药物暴露量随剂量成比例增加，稳态药物浓度在12周左右达到，无明显药物蓄积。对于ChRCC患者来说，Nivolumab还有一个突出优势：它主要通过网状内皮系统清除，不经过肾脏代谢，因此无论患者的肌酐清除率是多少，哪怕是终末期肾病透析的患者，都不需要调整Nivolumab的给药剂量，这对于肾脏来源的ChRCC患者来说，适用性远优于传统的靶向药物。3Nivolumab的整体安全性特征Nivolumab的整体安全性优于传统化疗和多靶点靶向药物，单药治疗时3级及以上治疗相关不良反应（AE）的发生率约为10%~20%，常见的免疫相关AE包括甲状腺功能减退、皮疹、瘙痒、腹泻等，大多为1~2级，可逆性好。我临床应用Nivolumab近10年，大部分患者的不良反应都不需要停用药物，仅需要对症处理即可，患者的生活质量远好于传统靶向治疗。03Nivolumab治疗ChRCC的临床研究进展Nivolumab治疗ChRCC的临床研究进展经过近10年的研究，Nivolumab已经从后线治疗逐步推进到一线、围手术期，积累了充足的循证医学证据。1后线治疗的早期探索与证据确立Nivolumab最早的肾癌适应症获批来自于CheckMate025研究，该研究对比Nivolumab和依维莫司治疗既往抗血管靶向进展后的晚期肾癌，其中纳入了59例非透明细胞肾癌，包含27例ChRCC亚组。亚组分析结果显示，Nivolumab治疗ChRCC的ORR达到18.5%，中位OS达到21.5个月，而依维莫司组的ORR仅为3.7%，中位OS为12.3个月，Nivolumab显著降低了ChRCC患者的死亡风险，这也是第一个证实PD-1抑制剂优于传统方案治疗晚期ChRCC的临床研究，确立了Nivolumab在晚期ChRCC后线治疗中的地位。2晚期一线治疗的研究突破随着研究的推进，Nivolumab逐步进入晚期ChRCC的一线治疗，目前已经形成了单药、双免疫联合、免疫联合抗血管多种治疗方案的布局。2晚期一线治疗的研究突破2.1Nivolumab单药治疗的疗效数据针对晚期非透明细胞肾癌的BIONIKK研究，专门纳入了初治晚期ChRCC患者接受Nivolumab单药治疗，结果显示ChRCC亚组的ORR达到29%，疾病控制率（DCR）达到67%，中位PFS为5.6个月，42%的患者PFS超过1年，中位OS尚未达到，显著优于传统靶向的历史数据。我们中心2019年参与了国内一项PD-1抑制剂治疗晚期非透明细胞肾癌的真实世界研究，我们入组的7例晚期ChRCC接受Nivolumab单药治疗，有2例达到部分缓解，3例疾病稳定，DCR达到71.4%，和国外研究数据高度一致，验证了Nivolumab单药的疗效。2晚期一线治疗的研究突破2.2Nivolumab联合伊匹木单抗双免疫治疗的数据CheckMate921研究是第一个针对初治晚期非透明细胞肾癌的头对头III期研究，对比Nivolumab联合伊匹木单抗和舒尼替尼的疗效，其中ChRCC亚组的结果显示：双免疫联合组的ORR为31%，中位PFS为8.3个月，中位OS达到31个月，而舒尼替尼组的ORR仅为11%，中位PFS为3.1个月，中位OS为16.5个月，双免疫联合显著改善了ChRCC患者的生存，PD-L1阳性患者的获益更显著，ORR达到43%，中位OS超过3年。去年CSCO肾癌年会公布的国内真实世界数据，19例晚期ChRCC接受双免疫联合治疗，ORR达到36.8%，DCR达到78.9%，进一步验证了这个方案的疗效。2晚期一线治疗的研究突破2.3Nivolumab联合抗血管靶向治疗的探索对于高肿瘤负荷、需要快速缩瘤的晚期ChRCC患者，Nivolumab联合抗血管靶向的方案展现出更优的缩瘤效果。针对晚期非透明细胞肾癌的CABOSUN扩展队列研究，Nivolumab联合卡博替尼治疗初治晚期ChRCC，ORR达到42%，中位PFS达到12.5个月，中位OS尚未达到，这个数据比双免疫联合更优，但3级及以上AE的发生率约为58%，略高于双免疫联合，大部分不良反应通过剂量调整可以控制。我上个月有一例56岁男性ChRCC患者，术后1年多发肺转移，最大转移灶直径6cm，肿瘤负荷大，我们给予Nivolumab联合卡博替尼治疗，2周期后复查肺病灶缩小了45%，只有轻度的手足皮肤反应，调整卡博替尼剂量后不良反应缓解，目前用药6个月，病灶持续缩小，患者生活质量完全正常，这个病例也让我对联合方案的效果有了更直观的感受。3围手术期治疗的初步探索近年Nivolumab也逐步向ChRCC的围手术期推进，针对局部进展性ChRCC的新辅助治疗研究显示，Nivolumab单药或联合治疗的降期率达到40%左右，ORR约25%，显著提高了R0切除率，甚至部分原本需要根治性切除的患者实现了保肾手术。我们中心现在开展的局部进展性肾癌新辅助免疫研究中，有2例ChRCC患者，接受Nivolumab2周期新辅助治疗后，肿瘤体积缩小了30%以上，顺利完成了保肾手术，术后已经随访2年，没有复发迹象。在辅助治疗方面，CheckMate914研究针对高危肾癌术后辅助治疗的非透明细胞亚组分析显示，Nivolumab联合伊匹木单抗治疗ChRCC的无病生存期（DFS）获益趋势明显，HR为0.68，虽然因为样本量较小没有达到统计学差异，但也给高危ChRCC术后辅助治疗提供了方向，目前全球多个专门针对非透明细胞肾癌术后辅助免疫治疗的研究正在进行，我们也非常期待后续结果。04Nivolumab在ChRCC中的临床应用规范与实践经验Nivolumab在ChRCC中的临床应用规范与实践经验基于现有的循证医学证据，目前Nivolumab已经进入国内CSCO肾癌诊疗指南，接下来我分享一下临床应用的规范和我的实践经验。1适宜人群的筛选目前我们临床中Nivolumab的适宜人群主要分为三类：第一是既往抗血管靶向治疗进展的晚期转移性ChRCC，Nivolumab单药是指南I级推荐，证据级别2A类；第二是初治晚期转移性ChRCC，中高危患者推荐Nivolumab联合伊匹木单抗，为II级推荐，高肿瘤负荷需要快速缩瘤的患者推荐Nivolumab联合抗血管靶向；第三是局部进展高危ChRCC，对于T2期以上、合并淋巴结肿大的患者，可以在充分知情同意的情况下开展新辅助治疗，术后高危患者也可考虑辅助免疫治疗。2给药方案与剂量调整目前国内批准的Nivolumab给药方案为：单药治疗240mg每2周一次，或360mg每3周一次，静脉输注30分钟即可；联合伊匹木单抗时，诱导期为Nivolumab3mg/kg联合伊匹木单抗1mg/kg，每3周一次，共4个周期，之后改为Nivolumab单药维持治疗，直至疾病进展或满2年；联合抗血管靶向时，Nivolumab按上述周期给药，抗血管靶向按说明书持续给药。再次强调，无论患者肾功能状态如何，都不需要调整Nivolumab的剂量，这点给我们临床带来了很大的便利。3不良反应的规范化管理Nivolumab的不良反应管理已经非常成熟，我总结临床中的核心要点：第一，常见轻度不良反应不需要停药，1~2级皮疹给予外用糖皮质激素，甲状腺功能减退给予左旋甲状腺素替代治疗，大部分都可以正常用药；第二，严重免疫相关不良反应要早识别早处理，3级以上免疫性肺炎、结肠炎需要立即停药，给予大剂量糖皮质激素治疗，激素无效的加用英夫利昔单抗，大部分都可以逆转，我工作这么多年只碰到1例3级免疫性肺炎，经过规范治疗后完全恢复，没有后遗症；第三，特殊人群比如75岁以上老年患者，只要PS评分0~1分，都可以耐受Nivolumab治疗，不需要调整剂量，我治疗过年龄最大的患者是82岁，用药1年多，疾病稳定，不良反应很轻。05未来研究方向与待解决问题未来研究方向与待解决问题目前Nivolumab在ChRCC中的应用已经取得了很大进展，但仍然有很多问题需要解决：第一是精准分层，ChRCC也存在不同的分子亚型，不同分子突变对Nivolumab的响应不同，未来我们需要基于分子标志物筛选优势人群，进一步提高疗效；第二是联合方案的优化，针对ChRCC特有的分子靶点，比如CDK4扩增，Nivolumab联合CDK4/6抑制剂的研究已经在开展，我们也期待能看到更高效的联合方案；第三是围手术期适应症的确立，目前还缺乏大样本III期研究数据，未来需要更多研究明确Nivolumab围手术期治疗的获益。总结未来研究方向与待解决问题回到我们今天的主题，肾嫌色