前沿：阴茎癌靶向教学课件：Relatlimab临床应用与研究进展

1阴茎癌系统治疗的现状与未满足需求演讲人2026-07-02阴茎癌系统治疗的现状与未满足需求01Relatlimab在阴茎癌中的临床研究进展02Relatlimab的作用机制与药理学基础03Relatlimab临床应用规范与未来研究展望04目录前沿：阴茎癌靶向教学课件：Relatlimab临床应用与研究进展作为从事泌尿肿瘤临床诊疗与教学工作十余年的医师，我亲眼见证了阴茎癌从化疗时代到免疫时代的诊疗变迁，也深刻体会到这个罕见瘤种长期存在的未满足治疗需求。今天我们将从临床现状、作用机制、研究进展到临床实践，逐步梳理Relatlimab在阴茎癌中的应用价值，具体内容展开如下。01阴茎癌系统治疗的现状与未满足需求ONE1阴茎癌的流行病学与临床治疗困境1.1疾病特征与晚期预后阴茎癌是罕见的泌尿生殖系统恶性肿瘤，我国发病率约0.5~2/10万，近年呈缓慢上升趋势，超过95%的病理类型为鳞状细胞癌，约50%患者确诊时已合并腹股沟区域淋巴结转移。根治性手术联合淋巴结清扫是局部晚期阴茎癌的标准治疗，但仍有30%~40%的患者会在术后出现复发转移。晚期转移性阴茎癌预后极差，一线铂类为基础的化疗失败后，中位总生存期仅为6~9个月，5年生存率不足5%。我在临床工作中接诊过大量这类患者，很多患者确诊时年纪尚轻，却在多线治疗进展后陷入无药可医的困境，这也是我长期关注这个领域新型治疗进展的核心原因。1阴茎癌的流行病学与临床治疗困境1.2免疫治疗的突破与局限过去十年，PD-1/PD-L1抑制剂的应用改写了晚期阴茎癌的治疗格局，多项临床研究显示，PD-1抑制剂单药用于经治晚期阴茎癌的客观缓解率约15%~25%，耐受性显著优于传统化疗，但仍有超过70%的患者无法从PD-1单药治疗中获益，原发耐药是限制疗效提升的核心问题。基础研究发现，多数PD-1抑制剂耐药患者的肿瘤浸润T细胞处于耗竭状态，会同时高表达多个免疫抑制性检查点，其中LAG-3是被证实的最关键共抑制分子之一，这为新一代免疫治疗的开发提供了明确靶点。2双免疫治疗的发展瓶颈与新方向2.1PD-1联合CTLA-4方案的临床局限PD-1联合CTLA-4抑制剂是最早探索的双免疫治疗方案，在黑色素瘤、肾癌等常见瘤种中已经证实了生存获益，但在阴茎癌中的研究数据显示，该方案的客观缓解率虽然提升至30%左右，但3级以上不良事件发生率超过50%，治疗相关死亡率达到5%~10%，多数老年、一般状况欠佳的患者无法耐受，临床应用受到极大限制。2双免疫治疗的发展瓶颈与新方向2.2LAG-3靶点的临床价值LAG-3通路的免疫抑制机制独立于CTLA-4与PD-1，阻断LAG-3的治疗毒性更低，和PD-1抑制剂的协同作用更强。Relatlimab作为全球首个获批上市的LAG-3抑制剂，是新一代双免疫治疗的代表药物，接下来我们首先明确其作用机制与药理学基础。02Relatlimab的作用机制与药理学基础ONE1LAG-3通路的免疫调控作用1.1LAG-3分子的表达与功能LAG-3全称为淋巴细胞活化基因3，主要表达于活化的CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、NK细胞以及调节性T细胞（Treg）。正常生理状态下，LAG-3参与免疫应答的负向调控，避免过度免疫激活造成自身组织损伤；但在肿瘤微环境中，持续的肿瘤抗原刺激会导致T细胞持续高表达LAG-3，LAG-3与抗原呈递过程中表达的MHCⅡ类分子结合后，会抑制T细胞的增殖与活化，减少IL-2、IFN-γ等效应细胞因子的分泌，诱导T细胞进入耗竭状态，最终丧失肿瘤杀伤能力。1LAG-3通路的免疫调控作用1.2LAG-3与PD-1的协同抑制作用多项基础研究证实，在多种实体瘤的肿瘤浸润耗竭T细胞中，PD-1和LAG-3会共表达，两者通过完全不同的信号通路发挥免疫抑制作用，同时阻断两个通路可以产生显著的协同抗肿瘤效应，逆转T细胞耗竭，效果明显优于单一通路阻断。我中心前期的基础研究数据也显示，超过60%的PD-1抑制剂治疗进展的阴茎癌组织中，肿瘤浸润T细胞LAG-3阳性表达率超过1%，远高于治疗前原发肿瘤，这直接证实了LAG-3是阴茎癌PD-1耐药后的关键治疗靶点。2Relatlimab的药理学特征2.1分子结构与作用特异性Relatlimab是一种全人源化的IgG4型抗LAG-3单克隆抗体，通过噬菌体展示技术筛选获得，能够特异性结合LAG-3分子，亲和力达到纳摩尔级别，可完全阻断LAG-3与MHCⅡ的结合，不会结合其他免疫球蛋白超家族分子，作用特异性极强，脱靶效应发生率极低。2Relatlimab的药理学特征2.2药代动力学特征Relatlimab的药代动力学呈现线性特征，每4周给药160mg即可维持稳定的有效血药浓度，稳态谷浓度可持续高于最低有效抑制浓度，不需要根据体重、轻度肝肾功能异常调整剂量，临床使用便捷。和纳武利尤单抗联合用药时，两种药物不会发生药代动力学相互作用，不需要调整各自的给药剂量，进一步提升了临床应用的便利性。明确了Relatlimab的基础特征后，我们接下来结合全球公开研究数据以及我中心的临床实践经验，梳理其在阴茎癌中的临床研究进展。03Relatlimab在阴茎癌中的临床研究进展ONE1早期探索性研究的初步结果1.1单药治疗的活性验证早期Ⅰ期研究首先评估了Relatlimab单药用于经治晚期实体瘤的安全性与疗效，结果显示Relatlimab单药治疗的耐受性极佳，3级以上不良事件发生率不足10%，但单药的抗肿瘤活性有限，在纳入的6例阴茎癌患者中仅1例达到疾病稳定，未观察到客观缓解，这一结果直接证实了LAG-3抑制剂单药疗效有限，需要与PD-1抑制剂联合应用才能发挥最大抗肿瘤效应。1早期探索性研究的初步结果1.2联合方案的初步探索随后的Ⅰ期剂量递增研究评估了Relatlimab联合纳武利尤单抗的安全性与活性，纳入的8例经治晚期阴茎癌患者中，2例达到部分缓解，3例疾病稳定，疾病控制率达到62.5%，且3级以上不良事件发生率仅为25%，未发生治疗相关死亡。这一初步结果让学界看到了该方案在阴茎癌中的应用前景，直接推动了后续大样本量临床研究的开展。1早期探索性研究的初步结果2.1整体疗效数据RELATIVITY-103研究是一项针对罕见泌尿生殖系统肿瘤的全球多中心Ⅱ期研究，其中阴茎癌亚组纳入了28例既往至少一线系统治疗失败的不可切除/转移性阴茎鳞癌患者，给予Relatlimab160mg每4周一次联合纳武利尤单抗480mg每4周一次治疗。2023年ASCO大会公布的中位随访12.6个月的数据显示，整体客观缓解率（ORR）为32.1%，其中完全缓解（CR）2例，部分缓解（PR）7例，疾病控制率（DCR）为60.7%，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位总生存期（OS）达到14.8个月。这一数据相比既往PD-1单药治疗的历史数据（ORR18%，中位OS9个月），生存获益提升超过50%，是近年来阴茎癌领域最显著的疗效突破。1早期探索性研究的初步结果2.2亚组疗效分析研究进一步的亚组分层分析显示：HPV阳性患者的ORR达到41.2%，中位OS达到18.2个月，显著优于HPV阴性患者的19.0%ORR和10.1个月中位OS；LAG-3表达≥1%患者的ORR为38.5%，中位PFS为6.8个月，显著优于LAG-3表达<1%患者的16.7%ORR和3.1个月中位PFS；PD-L1表达≥1%患者的ORR为35.0%，也优于PD-L1<1%患者的22.2%。这一结果提示，HPV感染状态、LAG-3和PD-L1表达水平都可作为疗效预测的生物标志物，帮助临床筛选更可能获益的患者。1早期探索性研究的初步结果2.3安全性特征安全性方面，整个研究队列中所有级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率为67.9%，3级及以上TRAE发生率为31.6%，免疫相关不良事件（irAE）发生率为25.0%，3级以上irAE发生率仅为7.1%，未发生治疗相关死亡。最常见的TRAE为疲劳（17.9%）、甲状腺功能减退（14.3%）、皮疹（10.7%）、腹泻（7.1%），大部分为1~2级，可逆可控。这一安全性数据显著优于PD-1联合CTLA-4方案的40%以上3级TRAE发生率，患者耐受性更好，适合长期维持治疗。3真实世界研究的临床验证3.1我中心的真实世界数据我中心从2022年开始参与Relatlimab的临床拓展项目，截至2024年6月，共纳入11例既往治疗失败的晚期阴茎癌患者，所有患者均接受Relatlimab联合纳武利尤单抗治疗，我们初步总结的数据显示，ORR为27.3%，DCR为54.5%，中位PFS为4.8个月，和临床试验数据基本一致，证实了该方案在真实临床实践中的疗效与安全性。3真实世界研究的临床验证3.2个人临床病例体会我印象最深的是一例58岁的HPV阳性阴茎鳞癌患者，确诊时为cT3N2M0，原发灶侵犯尿道，腹股沟多发转移淋巴结融合，侵犯右侧股血管，无法行根治性清扫。一线紫杉醇联合顺铂化疗4周期后病灶进展，随后给予帕博利珠单抗单药治疗6周期再次进展，患者当时一般状况评分为1分，仍有强烈治疗意愿，无其他标准治疗选择，我们给予Relatlimab联合纳武利尤单抗治疗。用药2周期后患者主诉腹股沟疼痛明显缓解，体格检查可见肿块缩小近三分之一；用药4周期后影像学评估达到部分缓解，靶病灶缩小超过55%；用药8周期后病灶进一步缩小，目前患者已经随访12个月，疾病仍然维持缓解，能够正常进行日常活动，生活质量完全恢复。这个病例让我切实感受到，这个方案给既往无药可治的患者带来了实实在在的生存获益和生活质量改善，这也是我们今天学习这个药物的核心意义。3真实世界研究的临床验证3.2个人临床病例体会临床研究和真实世界的数据都已经证实了Relatlimab在晚期阴茎癌中的临床价值，接下来我们结合临床指南和个人实践经验，讨论Relatlimab在临床实践中的应用规范以及未来的研究方向。04Relatlimab临床应用规范与未来研究展望ONE1适宜人群的筛选1.1标准适用人群目前国内外指南已经将Relatlimab联合纳武利尤单抗推荐为不可切除局部晚期/转移性阴茎鳞癌，既往一线系统治疗（包括铂类化疗或PD-1抑制剂单药）进展后，无明确可干预驱动基因突变患者的二线治疗I级推荐。1适宜人群的筛选1.2优势获益人群对于HPV阳性、LAG-3表达≥1%、PD-L1表达阳性的患者，获益概率更高，无禁忌症的情况下优先推荐；一般状况评分0~1分、器官功能良好的患者可耐受治疗，适合应用；年龄不是绝对禁忌症，老年患者只要一般状况良好，同样可以从治疗中获益。1适宜人群的筛选1.3禁忌症存在活动性自身免疫性疾病、需要长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂、一般状况评分≥3分、严重器官功能不全的患者，不推荐使用该方案。2不良反应的全程管理2.1治疗前基线评估用药前需要完善全面的基线评估，包括血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、垂体肾上腺皮质功能、血糖、胸部影像学，详细询问既往自身免疫病史，排除活动性感染和活动性自身免疫病，做好不良反应预防准备。2不良反应的全程管理2.2治疗过程中的监测每次用药前常规复查相关指标，询问患者有无不明原因乏力、发热、皮疹、腹泻、咳嗽等不适，每2~3个治疗周期进行一次影像学评估，在评估疗效的同时早期发现免疫相关不良事件。2.3irAE的处理原则Relatlimab联合纳武利尤单抗的irAE处理原则和其他免疫治疗一致：1级irAE可对症处理，继续原方案治疗；2级irAE需要暂停用药，给予口服糖皮质激素，恢复后可重启治疗；3级及以上irAE需要永久停药，给予大剂量糖皮质激素，必要时加用英夫利昔单抗等免疫抑制剂。我中心临床实践中所有发生irAE的患者，经过早期规范处理后均获得完全缓解，未发生严重不良后果。3未来研究方向3.1新辅助治疗领域探索目前我们中心正在筹备一项研究者发起的临床试验，探索Relatlimab联合纳武利尤单抗新辅助治疗用于局部晚期可切除阴茎癌的疗效，预期能够提高病理完全缓解率，降低术后复发风险，改善长期生存，目前已经通过伦理审批，即将启动入组。3未来研究方向3.2一线治疗地位验证Relatlimab联合纳武利尤单抗对比铂类化疗一线治疗晚期阴茎癌的Ⅲ期研究已经在全球启动，我们期待研究结果能够进一步确立双免疫治疗在晚期阴茎癌一线治疗中的地位。3未来研究方向3.3生物标志物优化目前LAG-3表达的检测方法还没有统一的行业标准，未来需要进一步探索更精准的疗效预测生物标志物，比如肿瘤浸润T细胞亚群、循环肿瘤细胞LAG-3表达等，实现更精准的患者分层。总结综上所述，我们今天从阴茎癌的临床治疗困境出发，逐步梳理了Relatlimab的作用机制、临床研究进展与临床应用规范，核心结论可总结为：Relatlimab作为全球首个获批的LAG-3靶向免疫检查点抑制剂，通过阻断LAG-3与PD-1的双重免疫抑制