细胞免疫图片

细胞免疫图片课件演示文稿第一页，共25页。图2

免疫检验点抗体作用机理

肿瘤细胞入侵后，会压制T-细胞激活，从而逃脱免疫系统的围剿。如果我们能用针对OX40、4-1BB的激活剂单抗来“猛踩油门”，或针对CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗剂单抗来“松开刹车”，T细胞都可以摆脱肿瘤细胞的压制，重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞。第二页，共25页。图3嵌合抗原受体CAR自体T细胞疗法

嵌合抗原受体（CAR）是一种个性化的治疗方法。病人的T细胞通过基因工程修饰，加上一个嵌合蛋白。经过嵌合蛋白修饰的T细胞仿佛带上了一个“向导”，能像巡航导弹一样，识别攻击带有CD19抗原的肿瘤细胞并引发免疫反应。第三页，共25页。图4

嵌合抗原受体CAR的演化

CAR技术自1989年起，经过三代演进：第一代只有T细胞刺激因子，没有共刺激因子；第二代只有单个共刺激因子；第三代才有两个共刺激因子。这些改进都是基于一系列临床试验，对CAR的有效性有显着提高。第四页，共25页。T细胞膜表面有100多种特异性抗原，现已制备了多种单克隆抗体，WHO（1986）统称为白细胞分化抗原（clusterdifferentiation，CD）。例如CD3代表总T细胞，CD4代表辅助性T细胞（TH），CD8代表细胞毒性T细胞（TC）等。TCRCD3CD8MHCⅠ肽TCRCD3CD4Th细胞MHCⅡ肽细胞毒性T细胞与辅助性T细胞

APCAPCTc细胞第五页，共25页。第六页，共25页。

CD4：是T细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体,受MHC-II类分子限制

CD8：是T细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体,受MHC-I类分子限制

CD28/CTLA-4（CD152)：其配体是B7家族（B7-1/CD80、B7-2/CD86）是T细胞活化/抑制最重要的协同刺激分子

ICOS:表达活化的T细胞，配体为ICOSL/B7-H2,是T细胞活化的协同刺激信号，主要在CD28后发挥作用

CD2（LFA-2）：又称SRBCR，其配体是CD58（LFA-3），可介导T

细胞旁路激活途径

CD40L：参与B细胞的免疫应答

LFA-1：其配体是ICAM，介导T细胞与靶细胞间的相互作用，促进细胞免疫应答效应

丝裂原受体：PHAR、ConARTLYMPHOCYTE第七页，共25页。第八页，共25页。TCRCD8B7CD28APCCTLTc细胞TCRCD8CD40LCTLA-4TLRsB7：CD28/CTLA-4T细胞活化/抑制的协同刺激信号ICOS：ICOSL/B7-H2T细胞活化的协同刺激信号CD2（LFA-2/

SRBCR）：CD58（LFA-3）介导T细胞旁路激活途径CD40L：CD40参与B细胞的免疫应答LFA-1：ICAM介导T细胞与靶细胞间的相互作用，促进细胞免疫应答效应CD3靶细胞MHCⅠ穿孔素/颗粒酶FasL/Fas第九页，共25页。第十页，共25页。CD8+

杀伤性T（Tc/CTL）细胞

杀伤过程：

•

效靶接触：（TCR-CD3）—（抗原肽-MHC）

•

分泌介质：穿孔素、颗粒酶

•

靶细胞裂解：渗透性溶解

杀伤机理：

•

释放穿孔素和颗粒酶

•

诱导凋亡：通过Fas和FasL结合，激活半胱天冬氨酸蛋白酶（caspase8）导致细胞死亡TLYMPHOCYTE第十一页，共25页。第十二页，共25页。T细胞共刺激一旦TCR参与，T细胞同样也会接收到共刺激，从TCR传出的信号就会被放大很多倍，因此，只需极少量（约1/100）的TCR参与就可激活原初T细胞。所以，在激活前，除了原初T细胞的受体应与MHC-肽结合外，还必须接收到共刺激信号。共刺激就好像一个“扩增器”，可以用来放大由TCR发出的“我参战了”的信号，从而降低必须与MHC-肽复合物交联的TCR阈值。TCRCD4CD4+NaïveTh细胞B7CD28B7B7-1：CD80B7-2：CD86CD28T细胞激活CTLA-4:CD152T细胞去活化受体TCRCD4激活CD4+TCD40LCTLA-4CD40TLRsTh1Th2Th17TregAPCB细胞CD40Th3第十三页，共25页。第十四页，共25页。TLYMPHOCYTE与T细胞活化相关分子第十五页，共25页。

CD4+辅助性T（CD4+Th）细胞

•

Th-1细胞：分泌IL-2、IFN-

、TNF等，促进吞噬细胞、Tc细胞和NK细胞的吞噬杀伤功能及炎症反应的发生，促进T细胞的增殖和分化，介导细胞免疫效应和迟发型超敏反应的发生

•Th-2细胞：分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，促进B细胞的分化和成熟，增强B细胞介导的体液免疫效应

•

Th-3细胞：分泌TGF-，抑制细胞免疫应答和体液免疫应答

•

Th17细胞:分泌IL-17参与固有免疫应答和炎症反应

•

Tr细胞：分泌IL-10抑制巨噬细胞和Th1细胞活性，参与调节作用TLYMPHOCYTE第十六页，共25页。

Tr直接与靶细胞接触产生抑制效应

下调靶细胞的IL-2R的表达，抑制靶细胞增殖

抑制APC对抗原的呈递，减低活化信号的刺激CD4+CD25+调节性T（Tr）细胞

TLYMPHOCYTE第十七页，共25页。TLYMPHOCYTE第十八页，共25页。原初辅助T细胞首先被激活后，它们分泌的主要细胞因子是IL-2。一旦Th细胞增殖，形成由同样的细胞聚集成的克隆，它们必须被APC重新激活，分泌其他细胞因子如IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-10和TNF。一般来说，单个Th细胞不能分泌所有的这些细胞因子。实际上，Th细胞更趋向于分泌可能的细胞因子亚型，这些细胞因子亚型可以归为两类：Th1亚型，包括IL-2、IFN-γ和TNF；Th2亚型，包括IL-4、IL-5δ和IL-10。第十九页，共25页。AlthoughfunctionalCD4TcelldevelopmenthasbeendominatedbytheTh1-Th2paradigmfornearlytwodecades,thenumberofdefinedlineageshasnowincreased.Thecytokinesassociatedwitharrowsindicatedominantcytokinesinvolvedinspecificationofeachoftheindicatedlineages.Thecytokineslistedbeloweachcelltypeindicatekeyeffectororregulatorycytokinesproducedbydifferentiatedcellsofthatlineageor,inthecaseofnTreg,acontact-dependentmechanismofsuppression.Tn:naive,postthymicCD4Tcellprecursors;Tp:thymicprecursors.Dottedlinesrepresentlesswell-definedlineagerelationships.DiversificationofCD4TCellLineages第二十页，共25页。其中目前研究最仔细的是Toll样受体（Toll-likereceptor,TLR）。例如TLR4对LPS的提呈敏感，而之前我们已经提到过的，LPS是革兰氏阴性菌的胞壁组分。除此以外，TLR4还可以识别一些病毒蛋白。TLR2同样也可识别某些特定的LPS，但该受体更擅长于识别那些作为革兰氏阴性菌“标记”的蛋白。TLR3识别在大多数病毒感染过程中产生的双链RNA。而TLR9则识别细菌DNA所特有的非甲基化DNA二核苷酸——CpG。APCTLRB7CD40MHCⅡ树突状细胞作为免疫系统球队的“教练”第二十一页，共25页。MHC/抗原肽补体运铁蛋白TCRCD35CD28B7-2CD4CD8MHC-II/IIL-2CD71CD58（LAF-3）CD2orFcmRFcgR抗体T细胞表面受体组织胺第二十二页，共25页。

按T细胞的CD4和CD8分子表型分类•CD4+T细胞

•表型：CD2+

、CD3+、CD4+、CD8–、TCR

+•分型：Th（helperTcell，Th）,包括Th1、Th2、Th3•功能：识别外源性抗原肽，辅助或介导免疫应答•CD8+T细胞

•表型：CD2+

、CD3+、CD4–、CD8+、TCR

+•分型：Tc（cytotoxicTcell）/CTL（cytotoxicTlymphocyte）

包括Tc1和Tc2•功能：识别内源性抗原肽，特异性杀伤靶细胞TLYMPHOCYTE第二十三页，共25页。

按T细胞的功能分类

•

Th（helpTcell）：根据分泌细胞因子的不同，分为

•Th1：分泌IL-2、IFN-

，发挥细胞免疫的效应

•Th2：分泌IL-4、IL-10，促进B细胞成熟发挥体液免疫效应

•Th3：分泌TGF-，参与负免疫调节

•Th17:分泌IL-17参与固有免疫应答和炎症反应

•Tc/CTL（cyt