药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）

药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）一、总则1.目的为规范药物真实世界研究（RealWorldStudy,RWS）的研究设计，指导申办方、研究者制定科学合理的研究方案，保障研究结果的科学性、可靠性、伦理合规性，满足药物研发、监管决策、临床应用及卫生政策制定的需求，特制定本指导原则。本指导原则为试行，后续将根据研究实践与监管需求更新完善。2.适用范围本指导原则适用于以支持药物临床试验审批、附条件批准后确证性研究、上市后适应症拓展、安全性评价、剂型剂量变更、医保目录调整、临床指南制定等为目的的药物真实世界研究，覆盖前瞻性、回顾性各类真实世界研究设计，供申办方、研究者、合同研究组织及监管相关方参考使用。3.基本原则（1）问题导向原则：研究设计需围绕明确、具体的临床或监管问题开展，避免无明确目的的泛化研究，研究设计所有环节均服务于研究问题的解答。（2）方法适配原则：根据研究目的、目标人群特征、可获得的数据资源选择匹配的研究设计类型与分析方法，不盲目追求复杂方法，保障研究效率与科学性的平衡。（3）透明可溯源原则：所有研究设计、数据来源、处理过程、分析方法均需完整记录，公开可溯源，保障研究结果可重复、可验证。（4）伦理优先原则：始终将受试者权益保护放在首位，严格遵守伦理规范与隐私保护要求，避免研究对受试者造成伤害。二、研究设计类型的选择需根据研究目的的探索性/确证性属性选择合适的设计类型：1.探索性真实世界研究适用于早期信号挖掘、适应症探索、剂量探索、安全性提示、预后因素分析等场景，常用设计类型包括：（1）病例系列研究：适用于罕见病新治疗方案探索、罕见不良事件信号挖掘，样本量通常为几例至数百例，优势是操作简便，可快速获得初步结果，局限性为无对照，仅能提供描述性证据。（2）病例对照研究：适用于罕见不良事件的病因学探索，在已经获得安全性信号的基础上，通过病例（发生不良事件的患者）与对照（未发生不良事件的患者）的暴露史比较，分析药物与不良事件的关联，优势是所需样本量小，适合罕见结局研究，局限性为易发生选择偏倚与回忆偏倚。（3）横断面研究：适用于疾病负担、临床治疗模式、基线特征分布分析，可在短时间内获得大样本数据，为后续研究提供基础信息。（4）前瞻性观察性队列：适用于初步探索新治疗方案的有效性与安全性，为后续确证性研究提供依据。2.确证性真实世界研究适用于支持监管决策、临床实践指南制定、医保准入决策等需要高级别证据的场景，常用设计类型包括：（1）实用性随机对照试验（pRCT）：在真实临床场景中开展随机分组，保留真实世界的治疗环境、随访模式，外部真实性优于传统解释性RCT，适合比较不同治疗方案在真实临床实践中的效果，优先推荐用于需要确证性证据的研究，优势是随机分组可有效控制混杂偏倚，外部真实性好，局限性为实施成本较高，周期较长。（2）前瞻性真实世界队列研究：预先制定研究方案，按照入排标准前瞻性纳入患者，收集暴露、结局、混杂变量数据，设置合适的对照，质量可控性优于回顾性研究，优先推荐用于附条件批准后的确证性研究、适应症拓展研究。（3）回顾性队列研究：基于已有的常规卫生数据开展研究，优势是研究周期短、成本低，适合数据基础好的研究场景，要求数据质量符合要求，偏倚控制充分，可支持确证性证据产出。（4）嵌套设计：包括嵌套病例对照、病例-队列设计，适用于需要结合生物样本检测的大型队列研究，可减少检测成本，提高研究效率。3.不同场景设计选择推荐（1）支持罕见病药物适应症拓展：优先推荐前瞻性单臂队列+匹配历史对照设计；（2）上市后安全性确证：优先推荐大样本回顾性队列或前瞻性登记队列；（3）不同治疗方案头对头比较：优先推荐pRCT或调整充分的观察性队列；（4）迟发不良反应挖掘：优先推荐长期随访的大样本动态队列。三、核心设计要素1.研究问题与研究假设所有研究均需基于PICO框架明确研究问题，即P（研究人群）、I（干预/暴露）、C（对照）、O（研究结局），研究问题需具体可回答，避免模糊表述。确证性研究需预先明确研究假设，包括原假设与备择假设，明确优效、非劣效或等效研究设计，预先设定非劣效/等效界值，界值需符合临床意义与监管要求，不得事后调整。探索性研究可无预先设定的统计假设，但需明确探索方向。2.研究人群需明确具体的纳入与排除标准，入排标准需贴近真实临床实践，避免过度限制人群特征导致研究结果外推性不足，同时需排除明确会干扰结局评价的人群。基于现有数据库的研究，需明确定义入排标准对应的数据编码规则，如采用ICD-10编码定义疾病诊断、ATC编码定义药物暴露。研究人群需具有目标适应症的代表性，覆盖不同年龄、性别、合并症、治疗背景的人群，避免选择偏倚。3.样本量估算（1）探索性研究：样本量需满足分析需求，多因素分析要求每个自变量对应至少10-20例终点事件，否则会降低检验效能。（2）确证性研究：需根据研究假设、终点类型、统计方法预先估算样本量，充分考虑失访、数据缺失、混杂调整带来的样本量膨胀，通常额外增加10%-20%的样本量应对失访。例如：非劣效研究中，研究组与对照组主要终点事件发生率分别为30%、28%，非劣效界值设为10%，检验水准α=0.05（双侧），把握度80%，估算得每组需约350例样本，增加20%应对失访后，每组需纳入420例，总样本量840例。（3）安全性研究：样本量需满足目标不良事件的检出要求，若要检出发生率为1/1000的不良事件，把握度90%，至少需要3000例暴露样本；若要检出发生率为1/10000的不良事件，至少需要30000例暴露样本。4.暴露与对照定义（1）暴露定义：需明确药物暴露的起始时间、日剂量、疗程、暴露判定规则，如“研究暴露定义为入组后连续使用研究药物≥28天，或研究期间用药累计占比≥80%”。为控制领先时间偏倚，优先推荐采用新使用者设计，仅纳入研究起点后新起始用药的患者，排除研究开始前已经长期用药的患者，避免纳入已经发生终点事件的人群。（2）对照选择：需根据研究目的选择合适的对照，包括阳性对照、空白对照、历史对照，对照的定义需与研究组保持一致，对照选择需说明合理性，避免混杂。5.研究终点需预先明确主要终点、次要终点、探索性终点：（1）主要终点：仅设置1-2个，避免多重检验问题，需与研究目的直接相关，符合临床与监管要求，明确判定标准，确证性研究需对主要终点实施独立裁决，避免确认偏倚。（2）次要终点：通常包括其他有效性终点、安全性终点，数量控制在5个以内，需预先明确。（3）探索性终点：包括亚组分析终点、生物标志物探索、卫生经济学终点等，可按需设置。所有终点需明确随访时间点与判定标准，如安全性终点采用CTCAE5.0标准分级，有效性终点采用实体瘤RECIST1.1标准判定。6.数据来源与标准化常用数据来源包括常规收集卫生数据（电子病历EMR、医保报销数据、疾病登记数据库、死亡登记数据、电子健康档案EHR）、前瞻性专门收集数据、患者报告结局（PRO）数据、移动医疗数据、生物样本库数据，需满足以下要求：（1）数据质量预评估：关键变量（暴露、主要终点、核心混杂变量）缺失率需<5%，非关键变量缺失率<20%，暴露与结局编码的一致性Kappa值≥0.75，数据覆盖的时间范围与人群符合研究要求。（2）数据标准化：不同来源数据需统一编码，疾病采用ICD-10/ICD-11编码，药物采用ATC编码，检查检验结果统一单位与参考范围，实现数据整合。（3）数据链接：多源数据链接需采用去标识化的唯一标识符，符合隐私保护要求，不得泄露受试者个人信息。7.混杂与偏倚控制真实世界研究的核心是控制偏倚，需针对不同类型偏倚预先制定控制措施：（1）选择偏倚：采用新使用者设计、统一入排标准、限制纳入人群特征，避免纳入不符合要求的对象，针对数据库研究的入排偏差，采用加权方法调整人群代表性。（2）信息偏倚：统一终点判定标准，实施独立终点裁决，随机抽取10%的样本进行原始病历核对，验证数据准确性，编码不一致率需<5%。（3）混杂偏倚：设计阶段可采用匹配、分层、限制纳入的方法控制，分析阶段可采用倾向性评分匹配（PSM）、逆概率加权（IPTW）、多因素Cox回归、工具变量分析等方法调整；对于未测量混杂，需采用E值法开展敏感性分析，E值≥1.5提示未测量混杂难以逆转研究结论，结果稳健性较好。四、研究方案框架完整的药物真实世界研究方案需包含以下内容：1.研究概述（1）研究背景与立题依据：明确研究问题的来源，阐述临床需求、监管需求，梳理既往研究进展与存在的问题，说明本研究的必要性与科学价值。（2）研究目的：分主要目的、次要目的、探索性目的，表述具体明确，避免模糊。（3）研究注册：确证性研究需预先在中国临床试验注册中心或国家药监局认可的其他平台完成注册，方案修改需及时更新注册信息。2.研究设计明确研究设计类型、研究总时长、研究中心数量、研究人群来源，说明设计选择的依据。3.研究人群明确纳入标准、排除标准，给出样本量估算的完整过程与最终结果，说明样本量在组间的分配规则。4.暴露与对照明确研究药物、对照药物的基本信息，给出暴露与对照的具体定义，说明对照选择的合理性，说明新使用者设计的实施规则。5.研究终点与判定明确所有终点的定义、判定标准、随访时间点、终点裁决流程，确证性研究需明确独立终点裁决委员会的组成与职责。6.数据收集与管理明确数据来源、数据提取规则、数据标准化流程、数据清理规则、缺失值处理规则，明确数据存储、隐私保护、去标识化的具体措施，制定完整的数据管理计划。7.统计分析计划需预先制定独立的统计分析计划，方案中明确核心统计设计，主要内容包括：（1）分析集定义：明确全分析集、符合方案集、安全性分析集的纳入排除规则；（2）描述性统计方法：明确分类变量、连续变量、生存资料的描述方法；（3）推断性统计方法：明确针对主要终点、次要终点的统计模型，说明多重检验校正方法；（4）亚组分析：预先明确亚组分组变量，说明交互作用检验方法，禁止事后无依据的亚组挖掘；（5）敏感性分析：预先明确敏感性分析的内容，包括改变入排标准、调整终点定义、更换混杂调整方法、处理缺失值与失访，检验结果的稳健性，确证性研究必须开展敏感性分析。8.质量控制明确研究各环节的质量控制措施，说明数据质量核查计划、偏倚控制措施、独立监查计划，确证性研究需明确独立数据监查委员会（IDMC）的职责与工作规则。9.伦理学要求明确伦理审查计划，说明知情同意的实施方式，明确受试者隐私保护、不良反应报告流程，说明利益冲突披露要求。10.研究组织与进度明确申办方、研究者、统计单位、第三方机构的职责，给出分阶段的研究进度安排，说明预期研究产出。11.附件：包括统计分析计划全文、病例报告表模板、知情同意书模板、数据编码规则说明等。五、质量控制要求1.数据质量控制（1）预评估阶段：开展数据质量预调查，验证关键变量的完整性、准确性，不符合质量要求的数据库不得用于确证性研究；（2）数据清理阶段：按照预先制定的规则清理数据，异常值需核实后处理，缺失值优先采用多重插补法处理，不得随意删除缺失样本；（3）溯源核查：至少抽取10%的研究样本与原始病历/原始数据核对，数据符合率需≥95%，不符合要求的需重新提取整理。2.研究过程质量控制（1）前瞻性研究：每6个月开展一次中心监查，核查数据真实性与依从性，IDMC每12个月审核一次研究进展与安全性数据，决定研究是否继续；（2）回顾性研究：由两名独立研究人员按照统一规则提取数据，不一致之处通过讨论或第三方裁决解决，提取一致性Kappa≥0.8方可进入分析阶段；3.结果报告质量控制严格遵循STROBE（观察性研究）、CONSORT-pRCT（实用性随机对照试验）报告规范，透明报告所有研究方法与结果，包括阴性结果，不得选择性报告，完整披露偏倚控制过程与敏感性分析结果。六、伦理学要求1.伦理审查：所有涉及人类受试者的真实世界研究均需获得伦理委员会的书面批准后方可启动，不得开展未获伦理批准的研究；2.知情同意：前瞻性研究必须获得受试者的书面知情同意，回顾性研究采用去标识化数据、不接触受试者个人信息、不对受试者造成额外伤害的，可申请豁免知情同意，需经伦理委员会批准；3.隐私保护：所有受试者个人信息需去标识化、加密存储，仅授权研究人员可访问，不得向第三方泄露，研究结果公开不得披露可识别个人身份的信息；4.利益冲突：所有参与研究的人员需公开所有潜在利益冲突，申办方不得干预研究结果的客观报告，避免商业利益影响研究科学性。七、不同研究目的的特殊设计要求1.支持上市后适应症拓展的确证性研究：需严格限定目标适应症人群，入排标准与拟申请的适应症一致，主要终点需符合监管要求，必须设置合适的对照，充分控制混杂，研究设计需预先与监管机构沟通确认；2.上