片剂生产工艺

片剂生产工艺第1页，共67页。片剂的制备必须具备三个条件：流动性、压缩成形性﹙可压性﹚和润滑性。良好的流动性可使物料顺利地流入压片机的模圈，避免片剂重量差异过大；良好的压缩成形性可使物料压缩成具有一定形状的片剂；润滑性使片剂从冲模中顺利推出。第2页，共67页。片剂制备技术的分类：制粒压片、粉末直接压片原辅料的流动性、压缩成形性和润滑性决定了片剂制备时采用何种方法。片剂的制备第3页，共67页。先制粒后压片目的：一、制粒压片法湿法制粒压片干法制粒压片①↑药物的流动性和可压性②↓松片、裂片现象③↓分层，避免主药含量不均或花斑④↓粉末飞扬及粘冲现象第4页，共67页。﹙一﹚湿法制粒压片是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体润湿剂或粘合剂制备颗粒后再压片的方法。第5页，共67页。湿法制粒压片工艺流程图主药辅料混合压片粉碎和过筛制软材干燥整粒混合制湿粒填充剂挥发物润湿剂粘合剂崩解剂润滑剂崩解剂第6页，共67页。第7页，共67页。

原、辅料的处理

粉碎

细度：通过80～100目筛（尤其是毒性药物、有色药物）

过筛

第8页，共67页。制软材：

软材：原、辅料混合→润湿剂/粘合剂→混匀判断标准：“手握成团，轻压即散”

制湿颗粒：

软材→筛网小量生产：手工大量生产：颗粒机制粒制颗粒

第9页，共67页。生产中湿法制粒的设备：挤压制粒

第10页，共67页。转动制粒第11页，共67页。流化床制粒

又称流化床一步制粒混合、制粒、干燥等工序合并在一台设备上完成第12页，共67页。喷雾制粒方法与设备喷雾制粒是将药物溶液或混悬液用雾化器喷雾于干燥室的热气流中，使水分迅速蒸发以直接制成干燥颗粒的方法。该法在数秒钟内即完成料液的浓缩、干燥、制粒过程，制成的颗粒呈球状。第13页，共67页。①由液体直接得到固体颗粒；②热风温度高，但雾滴比表面积大，干燥速度非常快(数秒至数十秒)，物料的受热时间极短，干燥物料的温度相对低，适合于热敏性物料的处理；③粒度范围约在30至数百微米，堆密度约在200~600kg/m3的中空球状粒子较多，具有良好的溶解性、分散性和流动性。第14页，共67页。①设备高大、汽化大量液体，因此设备费用高、能耗大、操作费用高；②粘性较大料液易粘壁而使用受到限制。第15页，共67页。干燥

干燥温度一般为50℃～60℃。含挥发性及甙类成分的中药颗粒应控制在60℃以下，否则易使有效成分散失或破坏。对热稳定的药物，干燥温度可提高到80℃～100℃，以缩短干燥时间。颗粒干燥的程度一般凭经验掌握，含水量以3%～5%为宜。第16页，共67页。干燥方法和设备

常压干燥

减压干燥

喷雾干燥沸腾干燥冷冻干燥

红外线干燥

微波干燥吸湿干燥第17页，共67页。厢式干燥器隧道型干燥器第18页，共67页。蒸汽入口冷凝器干燥箱抽气泵冷凝液接收器冷凝水排出口水减压干燥器第19页，共67页。喷雾干燥器料液入口除尘器干燥塔旋风器出料口第20页，共67页。沸腾干燥流化床干燥第21页，共67页。冷冻干燥机第22页，共67页。红外线干燥器第23页，共67页。微波干燥器第24页，共67页。真空干燥机第25页，共67页。压片1.干颗粒的预处理过筛整粒：12～20目筛网

加入润滑剂和崩解剂

加入挥发油或挥发性物质第26页，共67页。

片重计算

根据主药的含量计算：

根据颗粒重量计算：第27页，共67页。

实例分析

乙酰螺旋霉素片中每片含乙酰螺旋霉素0.1g，制成颗粒后，测得颗粒中的含主药量为48.5%，本品含乙酰螺旋霉素应为标示量的95.0%~105.5%，计算片重范围。=0.1片重=48.5%×95.0%~105.5%0.20~0.22g第28页，共67页。3.压片机及压片过程压片机分类按其结构单冲压片机旋转压片机第29页，共67页。单冲压片机及其示意图加料斗上冲模圈下冲出片调节器片重调节器单冲压片机的产量一般为80片/分钟。一般用于新产品试制或小量生产。第30页，共67页。上冲下冲片剂物料加料斗abcfed第31页，共67页。组成a冲模：模圈、上冲、下冲b施料装置：饲料靴、加料斗c调节器：片重调节器、出片调节器、压力调节器压力调节器连在上冲杆上，用以调节上冲下降的深度，下降越深，上、下冲间距越近，压力越大，反之则小。片重调节器连在下冲杆上，用以调节下冲下降的深度，下降越深，从而调节模孔容积而控制片重。推片调节器连在下冲，用以调节下冲推片时抬起的高度，使恰好与模圈的上缘相平，由饲料器推开。第32页，共67页。第33页，共67页。旋转式压片机按冲数分：16、19、27、33、35、55、75冲

是目前生产中广泛使用的压片机。

组成上冲、模圈、下冲、上下压力盘、片重调节器、压力调节器、饲粒器、刮粒器、出片调节器第34页，共67页。第35页，共67页。

(二)干法制粒压片

适用情况：①药物对湿、热不稳定②有吸湿性③不能采用直接压片

分类：滚压法重压法将药物和粉状辅料混合均匀,采用滚压或重压法使之成块状或大片状,然后再将其粉碎成大小颗粒的方法。第36页，共67页。第37页，共67页。干法制粒机第38页，共67页。主药辅料粉碎和过筛混合压块粉碎整粒润滑剂混合压片干法制粒压片法工艺流程第39页，共67页。第40页，共67页。片剂包衣：片芯或素片+衣层包衣目的：1.掩盖不良气味，增加患者的顺应性；2.避光、防潮，以提高药物的稳定性；3.改变药物释放的位置及速度，如胃溶、肠溶、缓控释等；4.保护药物免受胃酸或胃酶破坏；5.隔离配伍禁忌成分；6.包衣后表面光洁，提高流动性；7.采用不同颜色包衣，提高美观度，增加药物的识别能力，提高用药的安全性。

片剂的包衣

第41页，共67页。包衣的种类和质量要求

种类：糖衣、薄膜衣、肠溶衣

第42页，共67页。质量要求：

片芯：①在外形上必须有适宜的弧度；②硬度符合要求；③脆性要求要最小。

包衣层:①厚薄均匀②不起任何反应③崩解时限符合规定④美观第43页，共67页。包糖衣的生产工艺目的形成一道不透水的屏障，同时增加片剂的硬度目的消除片剂的棱角、使片面平整目的增加衣层牢固性和甜度，使片剂表面光洁平整、细腻美观目的为了片剂的美观和便于识别目的为了增加片剂的光洁美观和表面的疏水性隔离层粉衣层糖衣层色衣层打光第44页，共67页。总结：片剂包糖衣的操作原则是“少量多次、层层干燥”第45页，共67页。包薄膜衣的生产工艺

在片芯外包上高分子材料，可起到防止水分、空气的浸入，掩盖药物气味的外溢。

片芯成品喷包衣液缓慢干燥固化缓慢干燥预热第46页，共67页。（一）一般薄膜衣1.包衣过程中常用材料

⑴薄膜衣料

①纤维素衍生物:成膜好

羟丙甲纤维素(HPMC):广泛使用羟丙基纤维素(HPC):较强的粘性

乙基纤维素(EC):良好成膜性

②聚乙二醇(PEG):对热敏感

③聚维酮(PVP):膜较坚固

④聚丙烯酸树脂类Eudmgit（尤特奇）

第47页，共67页。2.溶剂溶剂的作用是提供液体的载体，将包衣配方中的材料均匀地分布到片芯表面，溶剂应具有一定的挥发性且与成膜材料有亲和力常用的溶剂有水、醇、丙酮、氯仿等第48页，共67页。3.其他辅料增塑剂、着色剂、蔽光剂、释放速度调节剂、固体物料等增塑剂↑柔韧性→衣膜裂纹↓

药用增塑剂的选择范围有:聚乙二醇，甘油，丙二醇，蓖麻油，精制椰子油，液状石蜡，三醋酸甘油酯,邻苯二甲酸二丁酯﹙二乙酯﹚第49页，共67页。薄膜包衣较糖衣粉层厚、增重明显一般为片重的50％以上增重少一般为片重的0.5-3％优势第50页，共67页。薄膜包衣较糖衣优势包糖衣:10小时以上包薄膜衣:2-3个小时,最长的不超过5小时第51页，共67页。薄膜包衣较糖衣的其它优势第52页，共67页。包衣技术重要发展薄膜衣糖衣第53页，共67页。（二）肠溶衣

使在胃中保持完整而在肠内崩解或溶解的包衣层。

适用药物：凡属遇见胃液变质的药物如胰酶片；对胃刺激性太强的药物如口服锑剂；

作用于肠道的驱虫药、肠道消毒药或需要其在肠道保持较久的时间以延长作用的药物，如痢速宁片等，都需要包上肠溶衣。

第54页，共67页。肠溶衣料

羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)、

醋酸纤维苯三酸酯(CAT)、

邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、聚邻苯二甲酸甲基纤维素、

聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物、

丙烯酸树脂(E100、EPO；L100-55、L100、S100

)第55页，共67页。半薄膜衣片的生产工艺薄膜衣层粉衣层隔离层片心第56页，共67页。包薄膜衣常用的薄膜衣料胃溶型肠溶型水不溶型合成包衣材料纤维素衍生物类：HPMC、HPC等丙烯酸树脂类：丙烯酸树脂IV乙烯聚合物：PVP、AEA、PEG6000等其他天然高分子材料：如玉米朊等纤维素衍生物类：CAP、HPMCP丙烯酸树脂类：丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号聚乙烯肽聚酯：PVAP苯乙烯马来酸共聚物乙基纤维素（EC）醋酸纤维素（CA）OY（欧巴代）：英国卡乐康公司LE：天津产第57页，共67页。压片过程可能出现的问题及解决方法

1.松片指片剂的硬度不够，受震动后易松散成粉末的现象。检查方法：将片剂置中指和食指之间，用拇指轻轻加压看其是否碎裂。产生原因：压力过小，粘合剂粘性不够或用量不足等。解决措施：调整压力，增加适当的粘合剂等。第58页，共67页。2.裂片指片剂受震或贮存时出现从片剂腰际裂开的现象。从顶部裂开或剥落的现象称顶裂。检查方法：取数片置小瓶中振摇，应不产生裂片；或取20-30片放在手掌中，两手相合，用力振摇数次，检查是否有裂片。原因：如选择粘合剂不当；细粉过多；压力过大和冲头与模圈不符等因素所致。解决措施：选择合适的粘合剂或增加用量，调整压力，更换冲头或模圈。第59页，共67页。3.黏冲指冲头或冲模上粘着细粉，导致片面不平整或有凹痕的现象。产生原因：含水量过多，润滑剂作用不当，冲头表面粗糙和工作场所湿度太高等。解决措施：控制含水量，选择合适润滑剂或增加用量，更换冲头，控制环境相对湿度等。第60页，共67页。4.崩解迟缓指片剂崩解时限超过药典规定的要求。产生原因：崩解剂用量不足，疏水性润滑剂用量过多，粘合剂的粘性太强或用量过多，压力过大和片剂硬度过大等。解决措施：适当增加崩解剂用量，减少疏水性润滑剂用量或改用亲水性润滑剂，选择合适的粘合剂及其用量，调整压力等。第61页，共67页。5.片重差异过大指片重差异超过药典规定的限度。产生原因：可能是颗粒大小不均；下冲升降不灵活；加料斗装量时多时少等因素。解决措施：控制颗粒大小均匀，更换下冲，保持加料斗装量在1/3-2/3之间。第62页，共67页。6.变色和色斑指片剂表面的颜色变化或出现色泽不一的斑点，导致外观不符合要求。产生原因：颗粒过硬，混料不匀；接触金属离子：污染压片机的油污等。解决措施：控制颗粒硬度，原辅料混合均匀，避免接触金属容器，防止压片机油污。第63页，共67页。7.叠片指两个片剂叠压在一起的现象。产生原因：有出片调节器调节不当；上冲粘片，加料斗故障等