冠状动脉支架和表面涂层的研究进展总结2026

冠状动脉支架和表面涂层的研究进展总结2026随着人口老龄化的加速和生活方式的改变，心血管疾病已成为全球最主要的致死病因［1］。血管内支架置入因微创、操作简单和并发症少等优点，在临床上得到快速发展和应用。早期金属裸支架的支架内再狭窄率居高不下，在引入药物涂层后，药物洗脱支架（drugelutingstent，DES）显著降低了支架内再狭窄率。然而，DES术后长期抗血小板治疗会增加出血风险，且仍有晚期支架内血栓形成风险［2］。生物可吸收支架（bioabsorbablestents，BRS）是目前最具前景的一种支架，前期可保持血管支撑，后期逐渐降解被组织吸收［3］。本文对当前冠状动脉支架材料和表面涂层的研究进展进行综述，旨为后续冠状动脉支架相关应用研究提供参考。1冠状动脉支架的基材1.1金属裸支架金属裸支架常采用不锈钢及不可降解的聚合物，具有较好的支撑性，但生物相容性较差，故支架置入后再狭窄发生率较高［4］。因此，目前对金属裸支架的研究主要以寻找具有更优异相容性和力学性能的支架材料，为药物洗脱或可降解支架提供基材，非降解裸支架的设计理念基本被舍弃。1.2DES典型的DES设计主要包括裸支架平台、聚合物载药涂层和抗增殖类药物等，亦有少数支架采用表面改性等方式直接将药物结合到金属裸支架平台［5-6］。理想的DES设计应具有薄支柱、柔韧、高径向支撑和可控速率的药物释放等特点，以期发挥良好的抗再狭窄和促内皮化等作用。目前，用于制备支架的材料种类繁多，支柱包括不锈钢合金、钴铬合金、铂铬合金、镍钛合金及高分子聚合物等材料，涂层包括不可降解聚合物和可降解类聚合物等，药物则涵盖紫杉醇、西罗莫司、依维莫司和佐他莫司等，每种材料和设计各具优缺点。第一代DESCypher使用316L不锈钢作为支架主体以保证血管支撑，聚合物控制西罗莫司释放和抑制炎症反应，在临床试验中显示出良好效果［7］。血液环境下316L不锈钢长期释放的镍会引起过敏和炎症反应，导致内膜增生和再狭窄［8］。ENDEAVOR佐他莫司洗脱支架的支柱采用相容性更好的钴铬合金，涂层是不可降解的磷酰胆碱聚合物和佐他莫司，厚度不到100μm，药物在2周内快速释放［9］。然而所用的聚合物涂层会诱发晚期支架内血栓，因此新型DES多采用可降解涂层，在特定时间内完成降解，以降低血管炎症反应［10］。Firehawk支架外表面的凹槽内填充有聚乳酸和西罗莫司，涂层能够在9个月内完全降解，最后血管中只留下金属支架，无聚合物涂层的设计能减少炎症反应和超敏反应［11］。在一项Firehawk支架与Xience支架对比的随机对照试验中，Firehawk组缺血驱动的靶病变和血运重建更低［12］。目前，临床上常见的DES见表1。尽管DES经过多次更新迭代，其安全性和有效性已得到显著提升，但药物涂层仍会延迟血管愈合。此外，金属基材长期存在于体内，可能导致极晚期支架内血栓形成和血管再狭窄等并发症的发生［13］。因此，为了避免DES置入带来的血管炎症反应和晚期血栓形成等问题，可降解材料支架应运而生。1.3BRSBRS由可降解材料制成，在经皮冠状动脉介入术（percutaneouscoronaryintervention，PCI）后愈合的过程中自然降解，避免了血管炎症反应和晚期血栓形成风险。在理论上，BRS降解后患者无须长期双联抗血小板治疗，有望降低抗血小板治疗的远期出血风险。由图1可见，多聚合物制成的BRS置入冠状动脉后多在3个月内完成药物释放；径向支撑在6个月时开始减弱，12个月时降至最低；BRS分子量逐渐减少，根据所取材料不同，在2~4年完全降解，通常需要更长时程的抗血小板治疗［14］。近年，BRS研制上多采用可降解高分子聚合物和金属材料相结合的方式，其中聚合物材料用以控制支架降解时程和药物释放，铁、镁和锌等金属作为支架支柱提供支撑和后期快速降解。1.3.1可降解聚合物支架聚乳酸具有良好生物相容性和降解性，在体内被分解为机体本身存在的二氧化碳和水后排除体外。常用于制备支架的聚合物材料包括左旋聚乳酸（poly-L-lacticacid，PLLA）、右旋聚乳酸（poly-D-lacticacid，PDLA）和外消旋聚乳酸（ploy-D，L-lacticacid，PDLLA）等。此外，还有聚己内酯（polycaprolactone，PCL）、聚乙交脂（polyglycolideacid，PGA）及由这几种高分子聚合物组成的共聚物。其中，PLLA的机械强度相对较高，常用于BRS的支柱材料。而PDLLA、PCL和PGA等聚合物因特定降解速率和力学性能等特点常被制作成药物载体以控制药物的释放［15］。纯聚合物材料的机械强度低，难以提供足够的血管支撑，需要增加支架厚度以增强径向强度。然而，厚度增加延长了支架降解的时间，会大幅增加不良事件的风险和延长对高强度抗血小板治疗的依赖。Absorb支架主体采用PLLA，其150μm的厚度几乎是Xience钴铬依维莫司洗脱支架厚度的2倍。有研究发现，Absorb支架易引起局部炎症，相比药物洗脱支架，支架内血栓发生率更高；因其安全性和有效性的问题，在2017年无奈退市［16］。因此，现阶段的研发重点是优化支架设计和制作工艺，尤其是减小支架厚度。Meres支架是一种新型薄支柱支架，其支柱采用PLLA，表面涂覆一层PDLLA洗脱西罗莫司，采用特殊设计使其支架梁厚度可降至100μm。研究显示，Meres支架的径向支撑力表现良好，且降解特性也较为理想［17］。另外，一项纳入108例患者且随访3年的临床试验也证实了其具有良好的安全性和有效性［18］。与此类似，Firesorb聚乳酸支架，表面涂覆PDLLA和西罗莫司，其最小壁厚也能低至100μm。FUTUREⅠ研究入组了45例患者来评估该支架的安全性和有效性，4年随访中未观察到支架血栓形成或靶病变失败事件；虽然仅部分支架在4年后被完全吸收，但Firesorb支架似乎表现出比Absorb支架更好的临床效果［19］。另外，聚合物具有X线不可视性，为了能在术中精准定位支架，通常在支架一端或两端植入金、铂和钽等较高原子量的金属标记物，但术中需要依赖光学相干断层成像等腔内影像学手段以评估支架的整体膨胀和贴壁情况。由掺碘的酪氨酸聚碳酸酯制得的Fantom支架，能够实现X射线可视性，但长期临床有效性和安全性尚须进一步评估［20］。目前，临床上常见的可降解聚合物支架见表2。1.3.2可降解金属支架因多聚合物支撑力、厚度和降解速率之间的矛盾，催生了可降解金属支架的研究。可降解金属支架在提供支撑力的同时，降解速率应与血管组织的再生情况相匹配，降解产物应具有良好的生物相容性，并具有特定的生物学效应如抗炎、抗血小板黏附和抑制心内膜增生等。目前，常用于支架研制的可降解金属材料主要包括镁、铁和锌等，它们都是人体必需的微量元素，具有较好的短期和长期人体组织相容性。然而，可降解金属支架的机械支撑和降解特性仍须通过研究和改善方能适应临床需求。镁是用作BRS研究最多的材料，DREAMS-2G镁基支架在欧洲已经取得上市许可［21］。纯镁的机械强度较差，降解速率太快，且产生的氢气也不利于血管愈合［22］。目前，常用的改性方法为合金化和表面涂层。例如，WE43、镁锌锰、镁钕锌锆和镁锌锆等合金及聚乳酸表面涂层等。虽然这些镁合金材料都显示出良好的耐腐蚀性和生物相容性，但仍须进一步证实其在用于PCI治疗的安全性和有效性［23］。百多力公司专注于镁合金的优化，其第三代镁合金支架DREAMS-3G对镁合金WE43改性以增加径向强度，增强X射线下可视性，获得更大的尺寸范围和更细的支柱，支柱最细能达到99μm。试验结果表明，支架置入6个月时嵌入血管壁中，显著改善了支架内晚期管腔损失，未观察到明确支架血栓形成或心肌梗死。在另一项试验中，DREAMS-3G被置入到猪冠状动脉1年后几乎完全降解，相较于其初代镁合金支架能够提供更长的支撑时间。铁是另一种可降解金属材料，铁基材料具有很高的机械强度，其机械性能优于镁，可使支架支柱做到更薄，降低血栓形成风险，提高支架柔韧性和通过性。此外，X射线不能透过铁支架，便于支架置入时定位、评估支架膨胀和贴壁。然而，铁的降解速率极其缓慢，且不兼容磁共振检查。为了提高铁支架的降解速率和磁共振检查兼容性，新型铁基合金和表面处理两种工艺已趋成熟。研究显示，铁基可降解支架具有不错的可行性［24］。Dargusch等［25］发现Fe-35Mn合金能够加速铁的降解，制备的合金无磁性，且机械性与不锈钢相当。氮化铁具有更快的降解速率和优异的生物相容性，不会引起细胞炎症。Zheng等［26］制备的铁基可降解支架，在西罗莫司涂层和氮化铁平台之间采用纳米级锌层作为缓冲层，支架的总体厚度仅70μm，且具有足够的机械支撑，能够在2年内完成降解。将铁基可降解支架置入猪冠状动脉，与钴铬合金支架具有相似的有效性和安全性，并在7年的研究中表现出良好的长期生物相容性［27］。锌是人体中含量排名第二的过渡金属，其毒性较低、延展性和强度较好，有望成为新一代可降解金属材料。然而，锌基支架的抗拉伸强度太低，无法提供合适的机械支撑［28］。此外，锌离子虽然对血管平滑肌细胞增殖具有抑制作用而对内皮细胞无此影响，但锌基支架缺乏体内评估和降解产物的长期研究数据，目前有关锌基可降解支架的研究还处于临床前研究阶段［29］。García-Mintegui等［30］评估了锌、锌铜合金和锌镁合金，发现锌铜合金和锌镁合金均能显著提高机械强度，但均具有微量的细胞毒性，这可能与降解过程中局部金属离子浓度过高有关。Pan等［31］在锌锂合金支架上添加了聚碳酸酯/肝素涂层，研究结果显示其比裸锌支架具有更快的再内皮化，通过延长锌离子的释放时间可避免局部锌离子过高，显著抑制血小板的黏附。因此，镁基支架因其良好的生物相容性和较成熟的合金化技术成为目前研究最热门的可降解支架材料，铁基和锌基支架仍需要进一步深入研究［32］。当前在研或已上市的可降解金属支架见表3。2支架表面涂层在支架表面包被一层载药涂层，能够延缓药物释放并阻止支架梁与血液的直接接触，从而减少不良反应［33］。理想的涂层聚合物应具有抗凝、抗炎、高生物相容性、耐用性和抗伸长性，且在支架扩张时保持完整。常用的支架涂层材料有可降解高分子涂层、不可降解高分子涂层、合金涂层、碳材料涂层、硅材料涂层和高分子药物涂层等［34-38］。目前，DES和BRS多使用载药涂层，在血管愈合过程中逐渐释放药物以抑制炎症反应，降低支架内再狭窄的发生［39］。2.1无机涂层碳等惰性材料能够抑制金属离子的腐蚀，增强抗血小板和抗蛋白质吸附能力，惰性材料涂层在实验中表现出更低的支架内血栓风险［38］。Phan等［40］将三甲基硅烷涂覆到钴铬合金表面，可阻止金属离子释放，增强支架的抗腐蚀和抗蛋白聚集能力，抑制平滑肌细胞增殖，能够极大地减少炎症和血栓形成。然而，与聚合物涂层相比，惰性材料涂层更脆，在支架撑开时更容易断裂脱落形成局部腐蚀［41］。Cherian等［37］在钴铬支架表面构建一层二氧化钛纳米涂层，具有超亲水特性，能够抑制蛋白质和血小板的聚集；同时纳米纹理不会因支架膨胀而破裂，置入兔动脉8周后的结果也显示在再狭窄和再内皮化方面优于BioMime钴铬基药物洗脱支架。然而，这些涂层设计尚缺乏人体长期安全性和有效性的试验证据。2.2聚合物涂层目前，用于支架的聚合物涂层主要有永久聚合物、可降解聚合物及仿生类聚合物。永久聚合物在体内保持稳定，提供长期支持和持续药物释放，但因其长期存在，可能会增加晚期支架内血栓和再狭窄的风险。Cypher和Taxus两款支架，支柱采用不锈钢合金，并覆盖了不可降解的聚合物，如聚甲基丙烯酸正丁酯（PBMA）、聚乙烯-醋酸乙烯酯（PEVA）或苯乙烯-异丁烯-苯乙烯共聚物（SIBS）。研究发现，虽然这些支架可有效减少支架内再狭窄，但晚期发生心原性死亡、支架内血栓形成和靶病变血运重建的风险远高于Orsiro生物可降解聚合物西罗莫司洗脱支架［42］。可降解聚合物可减少涂层异物在体内的时间，比永久聚合物具有更低的支架血栓风险［43］。此外，具有足够韧性的高分子聚合物能够适应支架的扩张，避免产生裂缝［44］。可降解聚合物涂层大部分使用PLLA、PDLLA、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等，在体内完全降解为水和二氧化碳，理论上能够避免极晚期支架内再狭窄的发生。EXCEL西罗莫司洗脱支架使用钴铬合金作为支柱，表面涂覆PLLA和西罗莫司聚合物。Firehawk支架用L605钴铬合金为支架支柱，凹槽内涂覆10μm的聚合物西罗莫司涂层以调控药物释放。研究显示，西罗莫司在90d内完全释放，PDLLA涂层在6~9个月内完全降解，仅留下金属支柱［45］。2.3仿生涂层支架上的仿生涂层通常由生物活性肽或蛋白质组成，目的是通过模仿人体内生物环境，以增强细胞黏附、增殖和迁移。如磷酸胆碱、透明质酸和胶原类细胞外基质材料等具有仿生功能的材料不易引起炎症反应，具有作为支架涂层的潜力。磷酸胆碱聚材料易与生物大分子偶联，魏雨等［46］利用磷酸胆碱制备了一种具有内皮细胞选择性功能的涂层材料，该材料可有效抑制平滑肌细胞生长，促进内皮细胞的黏附和增殖。基于细胞外基质的涂层包含多种生物活性分子，如生长因子、透明质酸和肝素等，对平衡内皮细胞和平滑肌细胞的增殖和改善血液相容性具有重要作用［47］。通过静电纺丝将肝素-血管内皮生长因子涂布到内层，同时在外层涂布PCL和西罗莫司，以模拟血管内皮功能。动物试验显示，该涂层支架能够促进内皮细胞生长和抑制平滑肌细胞增生，且具有一定抗凝作用［48］。目前，大部分仿生支架尚处于前期实验阶段。另外，细胞外基质涂层成分复杂