ACEI在糖尿病肾病中的应用

（优选）ACEI在糖尿病肾病中的应用第一页，共73页。世界各国糖尿病患病率预测预测患病率(百万)01020304050607080非洲美洲东地中海欧洲东南亚西太平洋年份199520002025WorldHealthOrganization,1997.第二页，共73页。欧洲：糖尿病致ESRD的发病率RaineAEG.Diabetologia1993;36:1099-1104.新病人数5000400030002000100001970197219741976197819801982198419861990年第三页，共73页。内容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制

为什么用？ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究

怎样用？存在的问题及对策

积极降压安全吗？

GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？第四页，共73页。内容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制

为什么用？ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究

怎样用？存在的问题及对策

积极降压安全吗？

GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？第五页，共73页。糖尿病肾病病理改变(1)

第六页，共73页。糖尿病肾病病理改变(2)第七页，共73页。糖尿病肾病病理改变(3)第八页，共73页。糖尿病肾病病理改变(3)第九页，共73页。糖尿病肾病发病机制（1）血流动力学改变

高糖、高胰岛素血症等肾血流量GFR

肾小球滤过屏障的改变

GBM中硫酸蛋白聚糖电荷屏障受损高糖导致肾小球硬化的分子机制第十页，共73页。Highglucose-inducedtissueinjuryHGAGE-RMAPKECMAccumulationapoptosisproliferationNucleusAlteredGeneTranscriptionROScytoplasmTGF-b1ECMModifiedfromHaH&LeeHB:KI58,Suppl77:S19-S25,2000GDPPKCAGENF-kBAP-1?SP1ARGFATAGEProteinsROSHG第十一页，共73页。ECM降解ECM合成MMPs/TIMPsuPA,tPA/PAI纤维蛋白原胶元蛋白层粘蛋白HG/TGF-B1/AGE第十二页，共73页。MMP2MMP9TIMP2TIMP1MMPs/TIMPs在db/db鼠肾脏中的表达和活性db/mdb/dbdb/mdb/dbMMP2MMP9db/mdb/db第十三页，共73页。PAI-1uPAtPAGAPDH

CHGTGF-B130mM2ng/mlHG/TGF-B1对PA系统mRNA表达的影响第十四页，共73页。ACEI肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)心血管系统:

血管收缩心肌肥厚重塑肾脏:

肾素水钠潴留肾上腺素:

醛固酮儿茶酚胺脑:

交感兴奋

ADH血管紧张素原乳糜酶、组织蛋白酶血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ

AT-1AT-2AT-4血管收缩PAI-1EDHF内皮素氧应切力无活性肽缓激肽血管舒张t-PANO前列环素氧应切力ACE

TabibiazarR,2001第十五页，共73页。ValentinoVAetal.ArchInternMed1991;151:2367-2372.主要扩张出球小动脉肾小球肾小球囊入球小动脉出球小动脉

肾小球囊内压

白蛋白排出率ACEI对肾小球出、入球小动脉的扩张第十六页，共73页。ACEI的其他作用：1.改善肾小球滤过膜选择通透性

AⅡ能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性。

ACEI

阻断了AⅡ生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过2.减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积

AⅡ刺激肾小球系膜细胞增生ECM产生过多

AⅡ刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成纤溶酶原激活剂tPA被抑制纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）产生减少ECM降解减少

ACEI阻断了AⅡ的上述作用，减少ECM蓄积第十七页，共73页。糖尿病肾损害的临床与病理联系

分期GFRUAE血压主要病理改变

Ⅰ期肾小球高滤过期

正常正常---肾小球肥大

Ⅱ期间断白蛋白尿期

或休息正常肾小球系膜基质正常运动后

正常增宽，GBM增厚

Ⅲ期早期糖尿病肾病期大致持续

正常上述病变加重正常尿蛋白(-)或

Ⅳ期临床糖尿病肾病期渐

尿蛋白(+)

上述病变更重大量蛋白尿部分肾小球硬化

Ⅴ期肾功能衰竭期

大量蛋白尿

肾小球硬化荒废

逐渐

第十八页，共73页。肾小球毛细血管高压↑肾小球对大分子物质通透性蛋白质在近端曲管被浓缩大量蛋白质被肾小管重吸收内溶酶体与内浆网大量蛋白堆积刺激炎症和血管活性基因成纤维细胞增殖间质炎症反应合成细胞外基质肾疤痕化图.蛋白尿促进肾损害的机理第十九页，共73页。高血压蛋白尿肾小球损伤肾小管损伤GFR降低高血压、蛋白尿与GFR降低之间的关系第二十页，共73页。蛋白尿与糖尿病肾病蛋白尿与肾衰发病率关系1008060402000123452型糖尿病1型糖尿病肾衰发生率(%)蛋白尿发生后(年)第二十一页，共73页。SchmitzA,VaethM.DiabMed1988;5:126-134.0.00.51.0510确诊后时间(年)生存率尿白蛋白浓度(g/mL)

1516-4041-200微量白蛋白尿是2型糖尿病患者死亡的危险因子第二十二页，共73页。

2型糖尿病中高血压/蛋白尿与死亡率关系死亡率1,0005000P-H-P-H+P+H-P+H+P-H-P-H+P+H-P+H+男性女性WangSLetal.DiabetesCare1996;19:305-312.第二十三页，共73页。蛋白尿和高血压是导致糖尿病肾病肾功能恶化的主要危险因子，与患者死亡率密切相关。PARADE(Proteinuria,Albuminuria,RiskAssessment,Detection,Elimination)报告认为:

降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效第二十四页，共73页。常用降压药对尿微量白蛋白

的降低作用比较*0.400.200.00-0.20-0.40-0.60ACE抑制剂钙通道阻滞剂β受体阻滞剂对照蛋白尿白蛋白尿与基线比的对数改变相比钙通道阻滞剂，p<0.05相比对照组，p<0.05***汇总100项、涉及2494例2型糖尿病病人的临床研究第二十五页，共73页。51015GFRml/min80604020Bp165/110Bp135/85ACEI非ACEI时间（年）控制血压对肾损害进展速度的影响0第二十六页，共73页。糖尿病肾病/蛋白尿治疗指南一览治疗指南ADA,2001AHA,1999欧洲糖尿病政策组,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共识,1993BP目标(mmHg)<130/85<130/85<130/80<130/85最适

〈120/80“最适目标

未知”开始药物治疗BP(mmHg)–≥140/90–≥140/90≥130/85≥140/90一线用药ACEI(所有糖尿病肾病;T2D和微量白蛋白尿伴高血压；微量白蛋白尿伴或不伴高血压)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病,高血压,微量白蛋白糖尿病)二线用药BB襻利尿剂利尿剂,BB,ARB利尿剂,CCB

阻滞剂,ARB利尿剂,CCB,BB第二十七页，共73页。内容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制

对血流动力学的影响对ECM的影响对蛋白尿、高血压的作用ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究

怎样用？存在的问题及对策

积极降压安全吗？

GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？第二十八页，共73页。糖尿病肾病患者血压控制的目标？第二十九页，共73页。降压剂量肾保护剂量药物降压剂量和肾保护剂量与血压的关系示意图MAPmmHg1201101009080第三十页，共73页。ACEI类用于保护肾脏的剂量雷米普利（ramipril）2.5mg/d，10mg/d依钠普利（enalapril）5mg/d苯那普利（benazepril）10mg/d，40mg/d卡托普利（captopril）75mg/d赖诺普利（Lisinopril）5mg/d，20mg/d上述剂量缺乏肾保护的目标值第三十一页，共73页。相关的临床研究一览第三十二页，共73页。UKPDS重要发现：严格控制血压

与非严格控制血压对2型糖尿病的影响 严格控制血压非严格控制血压

(N=758) (N=390)血压控制目标(mmHg) <150/85 <180/105实际血压控制水平(mmHg) 144/82 154/87 与非严格控制血压相比，严格控制对临床终点发生危险的降低（%）死亡

-32（-51~-6）*糖尿病相关终点 -24（-38~-8）*中风 -44（-65~-11）*微血管终点 -37（-56~-11）**

P<0.05第三十三页，共73页。UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大严格降压比强化降糖对心血管事件的影响0-10-20-30-40-50临床事件下降（%）*****与强化血糖控制相比，P<0.05

病例数N＝1428TightGlucoseControl强化血糖控制TightBPControl严格血压控制中风任何糖尿病终点糖尿病死亡微血管并发症第三十四页，共73页。MDRD研究：严格降压(

125/75mmHg)

进一步延缓肾病进展

普通降压 严格降压 (n=407) (n=430)病人年龄

18-60岁

140/90(mmHg)

125/75

(mmHg)

61岁 160/90(mmHg) 135/80

(mmHg)

用药情况 n % n %ACE抑制剂 129 32 218 51*钙通道阻断剂 121 30 174 40*-阻滞剂 124 30 128 30利尿剂 169 42 216 50*其他 70 17 89 21*

常规降压与严格降压组比较方差检验值P0.05第三十五页，共73页。MDRD研究-16-14-12-10-8-6-4-200-250250-10001000-3000起始GFR(<92mmHgMAP)结束GFR(<92mmHgMAP)*：与起始GFR下降比，P<0.05;#：与微量蛋白尿较少但GFR下降相比，P<0.05;MAP:平均动脉压。***#蛋白尿，mg/d

GFR,Ml/min第三十六页，共73页。糖尿病肾病/蛋白尿治疗指南一览治疗指南ADA,2001AHA,1999欧洲糖尿病政策组,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共识,1993BP目标(mmHg)<130/85<130/85<130/80<130/85最适

〈120/80“最适目标

未知”开始药物治疗BP(mmHg)–≥140/90–≥140/90≥130/85≥140/90一线用药ACEI(所有糖尿病肾病;T2D和微量白蛋白尿伴高血压；微量白蛋白尿伴或不伴高血压)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病,高血压,微量白蛋白糖尿病)二线用药BB襻利尿剂利尿剂,BB,ARB利尿剂,CCB

阻滞剂,ARB利尿剂,CCB,BB第三十七页，共73页。糖尿病合并高血压的治疗第三十八页，共73页。糖尿病肾病患者蛋白尿控制的目标？第三十九页，共73页。从微量白蛋白出现即开始应用用药目的：降低系统高血压减少尿蛋白延缓肾损害进展近期的临床研究证实:蛋白尿较基线水平降低30%可显著延缓肾病的进展第四十页，共73页。内容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制对血流动力学的影响对ECM的影响对蛋白尿、高血压的作用ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究

血压控制的目标蛋白尿的目标存在的问题及对策

严格降压安全吗？

GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？第四十一页，共73页。严格降压安全吗？第四十二页，共73页。

进一步降压是否会增加急性心脏或神经系统并发症，降低心血管系统的长期益处?

过去5年发表的文献（包括HOT与UKPDS38）

均表明:

在2型糖尿病合并高血压的病人中,血压降至

<85mmHg的水平并不增加心血管与肾脏的不良反应第四十三页，共73页。单药治疗一般不能达到强化降压的目标

在糖尿病和/或肾功能不全患者的降压方案中应首选ACE抑制剂，并在此基础上联合其它降压药物第四十四页，共73页。ACEI引起高钾血症？第四十五页，共73页。血肌酐＞133mol/L(＞1.5mg/dL)长效ACEI心衰血肌酐＜133mol/L同时使用利尿剂01234567相对危险ACEI与高钾血症的危险因素及相对危险度第四十六页，共73页。ACEI治疗出现高血钾的危险性:总体趋势

发生率:---中-重度肾功能不全患者用ACEI或ARB阻断

RAS系统后发生高血钾的危险性<2%;

增加幅度:---血肌酐在133-265

mol/L(1.5-3mg/L),ACEI

可使血钾升高0.4-0.6mmol/L。

---应用最大剂量的ARB仅使血钾平均升高0.05-0.3mmol/L。第四十七页，共73页。

ACEI治疗出现高血钾的几个因素

摄入过多:如大量进食干果、蔬菜和使用代钠钾盐;

排出太少:GFR小于20ml/min时,血钾清除率下降.

醛固酮产生减少和同时使用非类固醇类抗炎药;

存在钾离子从细胞内向细胞外的转移第四十八页，共73页。

ACEI引起血肌酐升高？第四十九页，共73页。长期应用ACEI引起的治疗开始时或持续存在的肾小球滤过率(GFR)下降是可逆的血压（mmHg)12511510595基线治疗1月治疗6年停用ACEI+可乐定(1月)***GFR(mL/min)90806560基线治疗1月治疗6年停用ACEI+可乐定(1月)**85707523例2型糖尿病接受ACEI治疗（平均5.6年）对血压和GFR的影响；停用ACEI后加用可乐定维持血压,但GFR恢复至基线水平*相比基线,P<0.05*相比基线,P<0.05第五十页，共73页。256(2.9)239(2.7)221(2.5)203(2.3)186(2.1)168(1.9)150(1.7)133(1.5)115(1.3)97(1.1)80(0.9)62(0.7)基线1234周(A)肾功能正常伴血容量减少，心衰或双侧肾动脉狭窄；(B)肾功能异常但无A组伴随情况；(C)正常肾功能者血肌酐水平.μmol/L(mg/dL)开始使用ACEI或ARBABC不同肾功能接受ACEI/ARB治疗后血肌酐水平的改变第五十一页，共73页。阻断RAS出现Scr急性升高时需要考虑的因素

有效血容量下降过度利尿、非利尿作用所致的血容量丢失、肾病综合征、心衰使用非甾体类抗炎药(NSAIDS)

伴或不伴血脂异常的老人(＞65岁)

基线血肌酐水平≥1.4mg/dL，伴或不伴

(1)DM(2)CHF(3)既往长期高血压史第五十二页，共73页。

肾功能不全时怎样使用ACEI？第五十三页，共73页。CRF患者应用ACEI的策略1.

对Scr133~309mol/L的慢性肾衰患者,应用ACEI对改善肾脏病的进展是有益的,控制血压的目标值为130/80-85mmHg;2.

在应用ACEI中,若Scr不升高或升高<30%可继续使用,观察Scr变化;3.

应用ACEI中,若Scr升高

30%,降低ACEI剂量,加用其它降压药物,使BP维持靶目标,并使Scr升高<30%;4.

应用ACEI中,若Scr升高

50%,需要排除低灌注状态,排除双侧肾动脉狭窄,停用或明显降低ACEI剂量5.Scr>309mol/L(3.5mg/dL)时应用ACEI应谨慎第五十四页，共73页。终末期肾病能否应用ACEI保护残留肾功能的重要性ACEI应当使用，但需密切监测血钾第五十五页，共73页。ThecurrentpracticeofavoidingACEinhibitorsinsevererenalfailure,topreventfurtherrenalimpairmentandhyperkalaemia,

isnolongerjustified.(RuggenentiP,Lancet1999,354:359)严重肾衰患者应避免使用ACE抑制剂以防止进一步肾损害和高钾血症的作法已不再是正确的。第五十六页，共73页。第五十七页，共73页。第五十八页，共73页。DN患者ACEI的应用策略:

开始ACEI治疗血肌酐无变化血肌酐增加大于或等于50%逐渐调整药物剂量直到血压达到＜130/85达到目标血压血压达不到控制目标2－3周后复查血肌酐继续应用ACEI;或加其它降压药,控制到目标血压排除低灌注状态3－4周后查电解质、血肌酐血肌酐增加＞30%2-3周后复查肌酐和电解质若稳定,每年复查1次;如果有低灌注状态,检查间隔应缩短将ACEI用量减半或加其它降压药控制到目标血压4周后复查;如果稳定,1年复查1次;如果＞30%,停用ACEI改用其它药物控制血压若肌酐增加＜30%,血压达到目标,每年复查1次肌酐如果肌酐增加＜30%,血压没有达到控制目标加其它药物使血压达到目标3-4周后复查血肌酐如果肌酐增加＞30%,ACEI减50%的量,并加用其它降压药做血管造影排除双侧肾动脉狭窄血肌酐＜30%,无电解质改变1－2周后电解质和肌酐微白蛋白尿血压超过目标值第五十九页，共73页。总结糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制对血流动力学的影响对ECM的影响对蛋白尿、高血压的作用ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究

血压的目标蛋白尿的目标存在的问题及对策

严格降压安全吗？

GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？第六十页，共73页。谢谢！第六十一页，共73页。ARB的作用机制血管收缩血压调节醛固酮分泌缓激肽P物质脑啡肽胃促胰酶CAGECathepsinG交感神经激活血管紧张素原AIAIIARB

非-ACE*ACE无活性的碎裂片段肾素AII受体(AT1亚型)第六十二页，共73页。EffectsofAT1-receptorblockadeonvasculartoneandcellgrowthunderconsiderationoftheadditionaleffectsoftheAT2-receptorLosartanValsartanIrbesartanCandesartanANGIIANGIIAT2Vasoconstriction↓Growth↓Growth↓DifferentiationRegenerationVasodilation？VasodilatationGrowthinhibition第六十三页，共73页。

ACEI与ARB比较ARB完全阻滞AgII生成（ACE和非ACE）只阻滞AT1受体不阻滞AT2、AT3、AT4

受体不发生咳嗽无AgII、Ald逃逸ACEI只阻滞ACE途径生成AgII抑制所有AT1、AT2、AT3、AT4受体效应咳嗽相对常见AgII、Ald逃逸第六十四页，共73页。氯沙坦对2型DM和肾病患者肾功能和心功能的保护作用BARRYM.BRENNER，MDetalNEnglJMed，Vol.345，No.12，2001第六十五页，共73页。方法：随机、双盲研究，3.4年

1513名2型DM合并肾病的患者纳入研究随机分为氯沙坦组(50to100mg/d)和安慰剂组结果:血Ccr升高2倍的发生率↓25%(P=0.006)

终末期肾病↓28%(P=0.002)

蛋白尿↓35%(P