罕见病病种诊疗指南（2025年版）

罕见病病种诊疗指南（2025年版）1定义与流行病学转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（TransthyretinAmyloidCardiomyopathy，ATTR-CM）是转运甲状腺素蛋白（TTR）错误折叠后形成淀粉样原纤维沉积于心肌间质，导致进行性心力衰竭、传导系统损伤等心血管损害的罕见系统性淀粉样变疾病，分为遗传性变异型ATTR-CM（ATTRv-CM）和野生型ATTR-CM（ATTRwt-CM）两类。全球范围内，ATTRv-CM患病率约为0.3~1.5/10万，中国人群TTR基因致病突变携带频率约为0.03%~0.08%，据此估算中国ATTRv-CM现有患者约2万~5万例；ATTRwt-CM既往因诊断技术限制被归为极罕见病，近年随着核素显像技术普及，检出率大幅升高，现有数据显示：60岁以上不明原因射血分数保留心力衰竭（HFpEF）患者中，ATTRwt-CM占比约为4%~13%，75岁以上HFpEF患者中占比高达15%~18%，据此估算中国60岁以上人群ATTRwt-CM患者约为30万~60万例。ATTR-CM临床认识不足，整体误诊率高达72%，中位误诊时间达27个月，多数患者确诊时已进入疾病晚期，预后较差。本指南基于2023-2024年全球多中心临床试验数据，结合中国人群诊疗特征更新，为临床规范诊疗提供依据。2病因与发病机制TTR基因定位于18q12.1，编码由127个氨基酸组成的TTR蛋白，生理状态下TTR以稳定四聚体形式存在，主要负责转运甲状腺素和视黄醇结合蛋白。本病核心发病机制为：TTR四聚体稳定性下降，解聚为单体后错误折叠，逐步聚集形成不溶性淀粉样原纤维，沉积于心肌间质引发病变。ATTRv-CM：由TTR基因杂合致病变异导致TTR蛋白结构异常，稳定性下降。目前全球已报道130余种TTR致病突变，中国人群最常见的致病突变为V122I（占中国ATTRv-CM患者的42%）、V30M（21%）、T60A（18%），其中V122I突变几乎仅表现为心脏受累，V30M突变多合并周围神经系统病变，T60A为中国特有突变，95%以上仅累及心脏。ATTRwt-CM：无TTR基因致病突变，年龄相关的TTR翻译后修饰（半胱氨酸磺酸化）是导致四聚体稳定性下降的核心原因，目前已明确载脂蛋白Eε4等位基因、慢性氧化应激、慢性炎症是疾病进展的独立危险因素。淀粉样原纤维沉积于心肌间质后，会逐步导致心肌僵硬度增加，舒张功能障碍早发；随沉积量增加，出现左心室肥厚、心肌纤维化、收缩功能受损，同时可累及心脏传导系统、冠脉微血管、瓣膜、心包，最终进展为难治性心力衰竭。3临床表现ATTR-CM起病隐匿，进展缓慢，ATTRv-CM中位发病年龄为40~60岁，ATTRwt-CM中位发病年龄为68岁，整体男性高发，男女比例约为4:1~9:1。3.1核心心血管表现心力衰竭：为最常见首发表现，约75%患者首发症状为活动后胸闷、气促、对称性下肢水肿，疾病早期几乎均表现为射血分数保留的心力衰竭，对常规心力衰竭治疗反应差，随疾病进展逐步出现左心室射血分数下降，晚期进展为难治性心力衰竭。传导系统异常：约40%~60%患者出现传导阻滞，表现为窦性心动过缓、不同程度房室传导阻滞，15%~20%患者以晕厥、传导阻滞为首发表现，约20%患者确诊前需要植入永久起搏器。心律失常：心房颤动发生率高达40%~50%，显著高于同年龄组其他病因心力衰竭患者，血栓栓塞风险是普通心房颤动患者的1.8倍；也可出现频发室性早搏、室性心动过速，未治疗患者猝死发生率约为15%~20%。其他心血管表现：约10%~15%患者合并主动脉瓣钙化性狭窄，多为老年患者，淀粉样沉积会加重狭窄进展；约25%患者出现少量至中量心包积液，不明原因微血管性心绞痛也较为常见。3.2系统性前驱表现ATTR-CM为系统性疾病，多数患者在出现心脏症状前5~10年即可出现心脏外表现，为重要预警信号：双侧腕管综合征：40%~60%患者在确诊前出现双侧腕管综合征，老年男性不明原因双侧腕管综合征患者中，ATTR-CM阳性率高达15%，为最高危的预警表现。周围神经系统病变：30%~40%ATTRv-CM患者合并对称远端多发性周围神经病，表现为肢体麻木、疼痛、感觉异常，10%~15%出现体位性低血压；ATTRwt-CM仅约10%出现轻度周围神经病变。其他：15%~25%患者出现腹泻便秘交替、不明原因体重下降；20%~30%ATTRwt-CM患者合并腰椎管狭窄；10%~15%患者出现玻璃体浑浊、视网膜出血。4辅助检查4.1实验室检查心肌损伤标志物：肌钙蛋白I/T（cTnI/cTnT）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）为核心筛查与预后标志物，90%以上活动性ATTR-CM患者出现NT-proBNP升高，60%出现cTn升高；推荐NT-proBNP>400ng/L作为疑似ATTR-CM的初筛截断值，75岁以上HFpEF患者NT-proBNP>1000ng/L需高度警惕本病。其他检查：所有疑似患者均需行血清蛋白电泳、免疫固定电泳、血清游离轻链检测，用于排除AL型淀粉样变；晚期患者可出现血清TTR水平降低，低于100mg/dL提示预后不良；TTR四聚体稳定性试验可作为无症状突变携带者的初筛手段，灵敏度约85%。4.2心电图典型表现为“电压-肥厚不匹配”：即超声提示左心室肥厚，但心电图显示肢体导联QRS波低电压（所有肢体导联QRS波振幅之和<0.5mV），该征象见于50%~65%的ATTR-CM患者；此外可出现ST-T段改变、病理性Q波、房室传导阻滞、心房颤动，约10%~15%早期患者心电图无明显异常。4.3超声心动图为首选筛查手段，典型征象包括：①左心室对称性增厚，室间隔厚度多为15~18mm，极少超过20mm；②心肌回声呈“颗粒状闪光点”改变，特异性约90%，灵敏度约60%；③舒张功能障碍早发，左心室射血分数早期正常或轻度降低；④斑点追踪显像显示“心尖保留现象”：即左心室基底段应变显著降低，心尖段应变正常，该征象灵敏度约85%，特异性约80%，是早期诊断的重要依据；⑤组织多普勒显示舒张早期二尖瓣环运动峰值e'<8cm/s，联合室间隔厚度>14mm，诊断阳性预测值约82%。4.4心脏核素显像为无创诊断ATTR-CM的金标准，常用⁹⁹ᵐTc-焦磷酸盐（⁹⁹ᵐTc-PYP）显像，半定量分为0级（无摄取）、1级（摄取低于肋骨）、2级（摄取等于肋骨）、3级（摄取高于肋骨），2级或3级摄取且排除AL型淀粉样变，即可确诊ATTR-CM，整体灵敏度99%，特异性96%，对ATTRv-CM和ATTRwt-CM诊断准确性一致。需注意：约5%的AL型淀粉样变可出现2级摄取，因此所有⁹⁹ᵐTc-PYP阳性患者必须排除AL型淀粉样变后方可确诊。国内无PYP时可采用⁹⁹ᵐTc-MDP显像，诊断准确性接近PYP。新型¹⁸F标记示踪剂PET-CT可识别亚临床淀粉样沉积，评估疾病负荷，用于早期诊断和治疗反应监测。4.5心脏磁共振（CMR）典型表现为钆延迟强化呈弥漫性心内膜下或透壁性强化，T1mapping显示心肌细胞外容积（ECV）升高，90%ATTR-CM患者ECV>28%，ECV可用于评估沉积负荷、监测治疗反应、识别亚临床病变，对于核素显像阴性的疑似患者，CMR有重要诊断价值。4.6病理活检与基因检测病理活检为诊断金标准，无创检查不能确诊时推荐活检：首选腹部皮下脂肪活检，灵敏度约60%~70%，直肠黏膜活检灵敏度约70%~80%，心肌活检灵敏度接近100%，仅用于高度疑似无创检查阴性者。活检组织刚果红染色阳性、偏光显微镜下呈苹果绿色双折光可确诊淀粉样变，进一步行免疫组化或质谱检测确认淀粉样物质为TTR，即可分型。所有确诊ATTR淀粉样变患者均需行TTR基因检测，区分ATTRv-CM与ATTRwt-CM，明确致病突变；所有一级亲属需行致病变异筛查，早期识别无症状携带者。5诊断、分期与鉴别诊断5.1诊断流程对以下疑似人群启动筛查：①老年男性不明原因HFpEF；②不明原因左心室对称性肥厚；③老年双侧腕管综合征；④不明原因二度及以上房室传导阻滞、无明确病因的心房颤动；⑤不明原因主动脉瓣狭窄合并左心室肥厚；⑥有ATTR-CM或不明原因心力衰竭家族史。诊断流程为：①第一步：行心电图、超声心动图、NT-proBNP检查，存在“电压-肥厚不匹配”、颗粒状回声、心尖保留现象且NT-proBNP升高者进入下一步；②第二步：行血清蛋白电泳、免疫固定电泳排除AL型淀粉样变，同时行⁹⁹ᵐTc-PYP显像；③第三步：⁹⁹ᵐTc-PYP显像2~3级摄取，排除AL型淀粉样变即可确诊，进一步行TTR基因检测分型；⁹⁹ᵐTc-PYP显像0~1级但高度疑似者，行病理活检明确诊断。5.2临床分期采用2024年国际淀粉样变学会更新的分期标准，基于NT-proBNP、cTn、估算肾小球滤过率（eGFR）分为四期，预后差异显著：I期：NT-proBNP<300ng/L，cTn<0.05μg/L，eGFR≥45ml/min/1.73m²，中位生存期>10年；II期：NT-proBNP300~3000ng/L，无cTn升高和eGFR降低，中位生存期6~10年；III期：NT-proBNP>3000ng/L，或合并cTn升高/eGFR降低中的1项，中位生存期2.5~6年；IV期：同时合并cTn升高和eGFR降低，中位生存期<1.5年。5.3鉴别诊断肥厚型心肌病：多为非对称性室间隔肥厚，青少年起病，心电图多为左心室高电压，无低电压，基因检测可检出MYH7、MYBPC3等致病突变，可鉴别；高血压性左心室肥厚：有长期高血压病史，心电图多为高电压，无⁹⁹ᵐTc-PYP摄取升高，可鉴别；AL型淀粉样变心肌病：合并多发性骨髓瘤，血清免疫固定电泳可检出M蛋白，⁹⁹ᵐTc-PYP多为0~1级摄取，病理可明确鉴别；Anderson-Fabry病：X连锁遗传，多合并肾病、皮肤血管角质瘤，α半乳糖苷酶A活性降低，基因检测可鉴别。6治疗6.1一般治疗避免使用加重心功能抑制的药物，如非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、大剂量非必需β受体阻滞剂；容量负荷过重的心力衰竭患者以利尿剂为核心治疗，从小剂量起始避免低血压；心房颤动患者无论CHA₂DS₂-VASc评分，均推荐长期抗凝治疗，优先选择新型口服抗凝药；有症状的房室传导阻滞及时植入永久起搏器。6.2特异性治疗（2025版推荐）特异性治疗针对发病核心机制，可显著改善预后，所有确诊患者无禁忌证均应启动特异性治疗：小干扰RNA（siRNA）：代表药物为佐戈尔生，2024年已在中国获批用于ATTR-CM，通过降解肝脏TTRmRNA，长期降低循环TTR水平，推荐剂量为每3个月一次皮下注射，用药后12个月可降低血清TTR水平80%以上，全球多中心临床试验显示，佐戈尔生可降低ATTR-CM全因死亡率41%，降低心血管住院风险46%，显著改善心功能和生活质量，不良反应轻微，仅12%患者出现轻度注射部位红斑，少数出现一过性轻度肝功能异常，无需停药。本指南1A级推荐：所有确诊ATTR-CM优先选择siRNA类药物治疗，无症状TTR突变携带者出现亚临床心脏受累（心肌增厚、ECV升高）即可启动早期治疗。TTR稳定剂：代表药物为氯苯唑酸，口服给药，每日一次61mg，通过稳定TTR四聚体阻止解聚，临床试验显示可降低全因死亡率30%，降低心血管住院风险32%，安全性好，最常见轻度不良反应为腹泻。本指南1A级推荐：不能获得siRNA类药物的患者，选择氯苯唑酸治疗。反义寡核苷酸（ASO）：代表药物为依诺吉生，每周一次皮下注射，可降低TTR水平70%~80%，优先推荐用于合并周围神经病的ATTRv-CM患者，用药期间需监测血小板计数，少数患者出现轻度血小板减少。CRISPR基因编辑：一次性输注的CRISPR基因编辑制剂2024年获FDA批准，可通过编辑肝脏TTR基因，持久降低TTR水平90%以上，随访2年疗效稳定，适合中青年进展期ATTR-CM患者，长期安全性仍在监测中。心脏移植：年龄<65岁、终末期ATTR-CM、无严重系统性受累者可选择心脏移植，术后5年生存率约65%，术后需长期维持特异性治疗，阻止淀粉样物质再次沉积。7疾病管理与随访所有患者需建立长期随访档案：I~II期患者每6个月随访一次，III~IV期每3个月随访一次；随访内容包括NYHA心功能分级、6分钟步行试验、NT-proBNP、cTn、心电图、超声心动图，每年行一次CMR或核素显像评估疾病负