MET异常非小细胞肺癌诊疗中国专家共识要点解读总结2026

MET异常非小细胞肺癌诊疗中国专家共识要点解读总结2026MET异常非小细胞肺癌诊疗中国专家共识（2026版）要点解读《MET异常非小细胞肺癌诊疗中国专家共识（2026版）由中国老年保健协会肺癌专业委员会牵头制定，编写委员会组长为陈军（天津医科大学总医院）、韩宝惠（上海交通大学医学院附属胸科医院）、胡毅（中国人民解放军总医院）、胡坚（浙江大学医学院附属第一医院）、石远凯（航天中心医院/国家癌症中心），执笔和审核专家团队涵盖全国多省市、多学科肺癌诊疗领域，是2025版共识发布后的系统性更新。一、共识主要更新内容与2025版相比，2026版共识做出了三项关键调整。第一，将MET扩增与MET蛋白过表达的检测推荐级别进一步提升，要求对所有初诊NSCLC患者以及EGFR-TKIs耐药后的NSCLC患者常规开展这两项检测。第二，对驱动基因阴性背景下MET扩增的靶向治疗策略，以及EGFR-TKIs耐药后MET扩增的处理路径进行了规范。第三，针对MET蛋白过表达这一情境，分别区分了EGFR-TKIs耐药后与驱动基因阴性两种不同情况，分别给出了具体的治疗建议。这些调整的出发点在于，过去一年间MET扩增和过表达领域积累了较多新证据，包括伯瑞替尼获批MET扩增适应证、赛沃替尼联合奥希替尼获批EGFR耐药后MET扩增适应证、以及FDA加速批准Teliso-V用于MET过表达NSCLC等关键事件，有必要将这些进展及时纳入临床实践指导。MET异常的类型与流行病学概况MET异常主要包括基因突变、基因扩增、蛋白过表达和基因融合四种形式。在临床可操作性方面，目前国内已有针对METex14跳跃突变和MET扩增的靶向药物获批，这两类异常是当前临床管理的主要靶点。关于各类型的发生率，METex14跳跃突变在中国NSCLC人群中检出率为0.9%～2.0%，略低于西方人群的2%～4%。值得注意的是，该突变在不同病理亚型间的分布差异显著，肺腺癌中约3%，肺鳞癌约1%～2%，而肺肉瘤样癌中则高达13%～22%。流行病学数据显示该突变好发于老年患者，中位年龄72.5岁。该突变可与EGFR异常共存，其中合并EGFR突变的比例为0.3%～10.0%，合并EGFR扩增的比例为6.4%～28.5%。其预后方面的临床数据值得关注，接受一线化疗的中位OS仅6.7个月，一线免疫治疗的ORR仅17%～35.7%、中位PFS仅1.9～4.9个月，疗效有限。MET扩增的总发生率约为10%～26%，其中局部扩增占1%～7%，7号染色体多倍体占7%～23%。作为EGFR-TKIs的耐药机制，第一、二代EGFR-TKIs耐药后MET扩增发生率为5%～22%，奥希替尼一线治疗耐药后发生率达30.9%，二线治疗耐药后为5%～50%。此外，MET扩增也是ALK-TKIs的重要耐药机制之一，第二、三代ALK-TKIs耐药后发生率约13%。MET蛋白过表达在中国NSCLC患者中的发生率范围为17.5%～63.7%，经EGFR-TKIs治疗的EGFR突变晚期患者中为30.4%～37.0%，EGFR野生型患者中则达44.4%，肺腺癌亚型中可高达65%。MET检测的推荐方案共识1推荐所有病理类型（包括腺癌、鳞癌、肉瘤样癌）的晚期NSCLC患者在诊断时常规进行METex14跳跃突变（1A）、MET基因扩增（1A）及MET蛋白过表达（2B）检测；对于EGFR-TKIs耐药后的NSCLC患者，推荐进行MET基因扩增（1A）和MET蛋白过表达（2B）检测。检测方法方面，METex14跳跃突变可采用RT-qPCR、DNANGS或RNANGS，各方法均有其优劣势，必要时可相互验证或补充检测。RT-qPCR操作简便、周期短，但对Y1003位点突变可能存在检测盲区，且RNA易降解对样本质量要求较高。DNANGS通量高，但检测周期较长且效能受引物优化、探针覆盖范围及生信分析水平影响，建库时需确保覆盖MET基因13号内含子、14号外显子及其下游50bp区域。RNANGS可直接检测13和15号外显子的融合情况，为诊断提供直接依据，但样本质量要求高、临床可及性有限。MET扩增检测可采用FISH和DNANGS两种方法。FISH是金标准，推荐采用MET/CEP7比值法（≥2.0判定为扩增）而非Cappuzzo标准，前者能有效避免将7号染色体多倍体误判为局部扩增，并可区分低、中、高三个扩增等级。DNANGS与FISH的检测一致性为77.6%～79.2%，阴性一致率89.0%～95.1%，提示假阳性率较低。建议NGS检测报告校正后的肿瘤细胞内MET拷贝数，校正公式为：拷贝数=[200×差异倍数−2×（100−肿瘤纯度%）]/肿瘤纯度%。MET蛋白过表达检测推荐使用IHC，建议采用循证医学证据充足的IHC检测平台和抗体试剂。结果判读建议采用"临床评分"标准，综合染色强度与阳性细胞比例进行评分。SP44克隆号已获批为Teliso-V的伴随诊断试剂，其临床界值为非鳞NSCLC中≥50%肿瘤细胞呈强（3+）细胞膜和/或胞浆染色。METex14跳跃突变的治疗目前已有五款MET-TKIs获得NMPA批准用于METex14跳跃突变NSCLC的治疗，包括赛沃替尼（2021年6月）、谷美替尼（2023年3月）、伯瑞替尼（2023年11月）、特泊替尼（2023年12月）和卡马替尼（2024年6月）。特泊替尼在VISION研究中液体或组织活检均可入组，总体人群ORR51.4%，中位OS19.6个月。此外，埃万妥单抗作为EGFR/MET双特异性抗体，在CHRYSALIS研究的METex14队列中ORR为33%（31/97），其中未接受过MET-TKIs者ORR为46%（13/28），接受过MET-TKIs者ORR为19%（10/53）。共识5推荐对于METex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，可使用赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼或卡马替尼进行治疗（1A）。MET扩增NSCLC的治疗2025年6月24日，伯瑞替尼获得NMPA附条件批准用于治疗MET扩增的局部晚期或转移性NSCLC，这是国内首个获批该适应证的MET-TKI，改变了这一领域的治疗格局。伯瑞替尼的KUNPENG研究队列2和队列3共纳入86例MET扩增患者（初治56例，经治30例），全组ORR为48.8%，中位DoR为12.1个月，中位PFS为7.4个月，中位OS为13.9个月。初治患者ORR为51.8%，中位PFS为8.3个月，中位OS为15.3个月；经治患者ORR为43.3%，中位PFS为7.4个月，中位OS为12.0个月。其他MET-TKI在MET扩增人群中也有探索数据。卡马替尼的GEOMETRYmono-1研究显示疗效与扩增水平呈正相关，GCN≥10的高扩增患者中，初治ORR为40%，经治为29%。特泊替尼的VISION队列B中全组ORR为41.7%，一线治疗ORR为71.4%（5/7）。克唑替尼的AcSe研究中GCN≥6患者ORR为16%，中位PFS为3.2个月。共识6推荐MET扩增阳性的晚期NSCLC患者可使用伯瑞替尼（2A）、卡马替尼（2B）、特泊替尼（2B）或克唑替尼（2B）进行治疗。EGFR-TKIs耐药后MET扩增的治疗EGFR-TKIs耐药后继发MET扩增的患者从化疗或免疫治疗中获益有限，EGFR-TKI联合MET-TKI是克服此类耐药的有效策略。共识7推荐对于EGFR-TKIs耐药后出现MET扩增阳性的晚期NSCLC患者，可使用奥希替尼联合赛沃替尼（1B），或EGFR-TKIs联合谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼（2B）进行治疗。EGFR-TKIs耐药后MET蛋白过表达的治疗在EGFR-TKIs耐药后MET过表达领域，INSIGHT和TATTON研究的结果表明，IHC≥50%肿瘤细胞强着色（3+）的患者可能从EGFR-TKI联合MET-TKI治疗中获益，而IHC≥50%肿瘤细胞中等着色（2+）者获益有限。SAVANNAH研究进一步证实，奥希替尼耐药后IHC≥90%肿瘤细胞强阳性（3+）患者接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗有明确获益。非TKI类药物方面，Teliso-V联合厄洛替尼在Ib期研究中，36例可评估患者ORR为32.1%，中位PFS为5.9个月；MET高表达（H评分≥225）者ORR为52.6%（8/15）。埃万妥单抗联合兰泽替尼在CHRYSALIS研究中用于奥希替尼耐药、EGFR/METIHCH评分≥400的患者，10例中9例获得PR，中位DoR为9.7个月，中位PFS为12.5个月。共识8推荐对于EGFR-TKIs耐药后MET蛋白过表达[IHC≥50%肿瘤细胞强着色（3+）]的晚期NSCLC患者，可使用奥希替尼联合赛沃替尼，或EGFR-TKIs联合谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼（2B）。驱动基因阴性MET蛋白过表达的治疗谷美替尼两项研究的汇总分析显示，单药治疗驱动基因阴性、MET过表达（IHC≥50%3+）NSCLC的ORR为37.5%（12/32），中位DoR为10.3个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为17.0个月。Gleam研究中谷美替尼联合白蛋白结合型多西他赛用于免疫及含铂双药化疗后进展或不耐受的患者，23例的ORR为34.8%，DCR为95.7%，其中IHC3+亚组（n=5）ORR为60%，DCR为100%。伯瑞替尼I期研究中单药治疗MET过表达（IHC≥50%3+）NSCLC的ORR为35.7%（n=14）。Teliso-V在LUMINOSITY研究中二线治疗EGFR野生型、MET过表达的非鳞NSCLC，高表达组（IHC≥50%3+，n=78）ORR为34.6%，中位PFS为5.5个月，中位OS为14.6个月；中表达组（IHC25%～50%3+，n=83）ORR为22.9%，中位PFS为6.0个月，中位OS为14.2个月。基于该研究，FDA于2025年5月14日加速批准Teliso-V用于经治EGFR野生型c-MET高表达（IHC≥50%3+）非鳞NSCLC，但尚未在中国获批。共识9推荐对于既往经治的驱动基因阴性MET蛋白过表达患者，可尝试使用谷美替尼单药、谷美替尼联合化疗或伯瑞替尼单药（2B）。MET-TKIs的临床合理用药MET异常NSCLC患者以高龄人群居多，常合并心脑血管疾病、糖尿病及肝肾功能减退等基础疾病，多病共存状态常需多药联合治疗，增加了药物相互作用的风险。共识强调在保障疗效的前提下需主动监测不良反应、及时干预并进行个体化动态管理。各药的主要代谢途径和特殊人群管理建议见表3。表3MET-TKIs药学特性及特殊人群用药管理外周水肿是最具特征性的不良事件，发生率为40%～70%，轻中度可通过限盐、抬高患肢、穿弹力袜等缓解，必要时短期使用利尿剂并监测电解质。肝毒性多表现为转氨酶及胆红素升高，常于用药后2～8周出现，建议治疗初期每2～4周监测肝功能。间质性肺炎虽发生率低但需高度警惕，一旦出现新发或加重的呼吸困难、干咳、发热等症状应立即停药，确诊后及时启动糖皮质激素治疗。QT间期延长在存在心脏基础疾病或联用延长QTc药物者中风险增高，QTc＞500ms或较基线延长＞60ms时应减量或停药。在DDI管理方面，MET-TKIs主要经CYP3A4代谢，与伊曲康唑、克拉霉素等强效抑制剂联用可升高血药浓度，与利福平、卡马西平等强效诱导剂联用则会降低血药浓度。处方前应全面审查合并用药清单，必要时调整剂量或更换药物。共识10推荐MET-TKIs的临床合理用药需综合评估患者肝肾功能、心脏等基础疾病及合并用药情况，进行个体化管理（2A）。前沿方向关于MET扩增/过表达的判读阈值，目前FISH和NGS等方法尚未统一标准。随着分子机制的深入研究，建立标准化判读体系、整合MET蛋白表达与基因突变状态等多维度标志物成为未来方向。循环肿瘤DNA液体活检为动态监测MET扩增状态提供了新途径。MET扩增NSCLC的治疗方面，伯瑞替尼的获批确立了MET扩增作为独立驱动基因的地位。临床前和早期临床数据提示MET扩增水平与MET-TKI疗效呈正相关，未来基于扩增水平的分层治疗有望进一步提升精准度。MET扩增常与EGFR、ALK等驱动变异共存，联合靶向策略有待深入探索。MET蛋白过表达领域正在经历重要转变。在ADC药物方面，ABBV-400采用拓扑异构酶I抑制剂作为载荷，I期研究显示在含铂化疗及EGFR-TKIs经治NSCLC中ORR为63%（26/41），且缓解率不依赖c-Met表达水平。SHR-1826的I期研究中既往多线治疗NSCLC的ORR为39.7%（23/58），DCR达94.8%。RC108联合第三代EGFR-TKI的Ib/II期研究中，18例MET过表达患者ORR为50.0%，DCR为83.3%。这些新一代ADC药物展现出不依赖表达水平的广谱抗肿瘤活性，为拓展MET过表达NSCLC的治疗路径提供了重要方向。MET融合方面，除已知融合伴侣外，EPHB4-MET、THAPS-MET、TNPO3-MET、DST-MET等新型融合类型已被发现。EPHB4-MET融合患者常规MET检测（IHC、FISH）METex14均为阴性，但对MET-TKIs持续应答，提示其为潜在新靶点。SPARTA-II研究中14例MET融合阳性患者接受伯瑞替尼治疗，ORR为50%（7/14），DCR为79%（11/14）；7例NSCLC中ORR为57%（4/7），DCR为85.7%（6/7），其中2例治疗超过3年仍未进展。在围手术期治疗方面，目前仍缺少高证据级别的前瞻性临床研究结果。Geometry-N研究已提前终止。NCT07156604研究（伯瑞替尼新辅助，2025年9月启动）和NCT06644313研究（伯瑞替尼±含铂双药新辅助，已在2025年WCLC公布3例初步结果）正在进行中。多项个案报道显示MET-TKIs新辅助治疗可使患者成功缩瘤降期、获得根治性切除机会，但围手术期应用仍需前瞻性多中心研究验证。专家共识意见汇总专家共识1（检测人群）推荐所有病理类型（包括腺癌、鳞癌、肉瘤样癌等）的晚期NSCLC患者在诊断时常规进行METex14跳跃突变（1A）、MET基因扩增（1A）及MET蛋白过表达（2B）检测；对于EGFR-TKIs耐药后的NSCLC患者，推荐进行MET基因扩增（1A）和MET蛋白过表达（2B）检测。专家共识2（METex14跳跃突变检测方法）METex14跳跃突变可采用RT-qPCR、DNANGS或RNANGS进行检测，各方法均有其优缺点，必要时可相互验证或补充检测（1A）。专家共识3（MET基因扩增检测方法）MET基因扩增可采用FISH和DNANGS方法检测，FISH是检测的金标准（1A）；DNANGS检测与FISH有较好一致性，但需进一步优化和验证，建议报告校正后的肿瘤细胞内MET拷贝数（2B）。专家共识4（