临床试验基于富集设计的靶向临床试验的治疗效果推断

临床经验：

基于富集设计的靶向临床试验的治疗效果推断12大纲介绍。分子标记和设计针对特定临床试验的富集设计。治疗效果推断。模拟研究。数值示例。讨论。3靶向临床试验人类基因组计划完成后，即可确定特定分子水平上的疾病靶点。个性化医疗靶向治疗和药物精准医疗计划4靶向临床试验传统的临床试验的纳入和排除标准通常基于某些临床终点、体征或症状。它们与治疗的临床获益相关性不足。试验参与者的遗传或基因组变异性5介绍目前治疗方法。闭门射击式战术。对大多数患者没有益处。靶向治疗。导弹式进攻。对分子靶点的了解。用于检测分子靶标的装置。针对分子靶点的治疗。介绍6介绍7介绍MTA型预期目标指示小分子伊马替尼Bcr-abl酪氨酸激酶慢性粒细胞白血病胃肠道间质瘤达沙替尼Bcr-abl酪氨酸激酶慢性粒细胞白血病舒尼替尼治疗多受体晚期肾细胞癌酪氨酸激酶索拉非尼多受体晚期肾细胞癌酪氨酸激酶晚期肝细胞癌吉非替尼表皮生长因子晚期非小细胞肺癌受体厄洛替尼表皮生长因子晚期非小细胞肺癌受体拉帕替尼治疗人类表皮生长转移性乳腺癌因子受体8介绍单克隆抗体

曲妥珠单抗人类表皮生长转移性乳腺癌抗体因子受体贝伐珠单抗血管内皮生长转移性结直肠癌

因子高级非小

细胞肺癌治疗性Sipuleucel-T抗原呈递细胞转移激素疫苗难治性前列腺癌伊匹木单抗细胞毒素T淋巴细胞晚期黑色素瘤抗原4(CTLA4)

910介绍靶向药物的研发涉及将诊断设备对分子靶点的准确性转化为实际应用。靶向药物的评价比传统药物的评价要复杂得多。

药物诊断共同开发（FDA，2005）。体外诊断多变量指数分析（FDA，2007）。针对性临床试验的设计管理局（FDA）于2005年发布的《药物-诊断联合开发概念文件草案》提出了三种不同的设计方案，以满足不同目标临床试验的需求。未选定的设计所有科目所有测试随机化治疗控制11未入选设计示例用于治疗非小细胞肺癌的表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂。易瑞沙（吉非替尼）靶向EGFR通路——EGFR酪氨酸激酶抑制剂种族相关基因拷贝数、蛋白质表达或EGFR突变1312针对性临床试验的设计分层设计所有科目所有测试生物标志物+随机化治疗控制生物标志物-随机化治疗控制13分层设计示例MARVEL（厄洛替尼在肺癌中的标志物验证）目的：评估EGFR状态是否可用于指导这些患者的治疗。FISH+：厄洛替尼优于培美曲塞（疗效更佳）FISH-：培美曲塞不劣于（或优于）厄洛替尼（非劣效性）非小细胞肺癌标本最初的登记鱼测试EGFRFISH+（约30%）EGFRFISH−（约70%）厄洛替尼培美曲塞厄洛替尼培美曲塞地层随机化957名患者1196名患者1514针对性临床试验的设计丰富设计所有科目所有测试生物标志物+随机化治疗控制生物标志物-15丰富设计示例赫赛汀（曲妥珠单抗）：一种抑制人表皮生长因子受体（HER2）的抗体患者：转移性乳腺癌，通过IHC检测显示HER2过度表达，染色强度为弱至中等以上（2+或3+）。随机分组：1:1比例随机分配至赫赛汀联合化疗组与单纯化疗组。171617实际上，没有任何诊断测试能够达到100%的阳性预测值（PPV）。例如，赫赛汀®（曲妥珠单抗）靶向治疗HER2（人表皮生长因子受体）蛋白过度表达的转移性乳腺癌患者。可通过免疫组织化学(IHC)检测或荧光原位杂交(FISH)观察。靶向临床试验1718靶向临床试验治疗效果与HER2过表达或扩增的关系。来源：美国FDAHerceptin

（2006年）包装说明书草案中的研究3。1819临床试验检测（CTA）评分的患者3+，赫赛汀®联合化疗比单纯化疗能带来更显著的生存获益。另一方面，对于CTA评分为

2+，结果表明，赫赛汀®联合化疗可能无法为患者带来额外的生存获益。靶向临床试验1920FDA2005年发布的《药物-诊断联合开发概念草案》提出了三种不同的设计方案。其中一种设计是丰富化设计在富集设计下，目标临床试验包括两个阶段。富集阶段每位患者均需接受诊断设备的筛查，以检测预先设定的分子靶标。随机阶段诊断设备检测结果呈阳性的患者将被随机分配接受靶向治疗或非靶向同步对照治疗。靶向临床试验21针对性临床试验的富集设计

针对特定临床试验的富集设计。用于分子靶标的诊断设备并非完美无缺。确诊患者可能并不具备相应的分子靶点。目前尚不清楚每位患者的分子靶点的真实情况。22Simon和Maitournam提出了评估靶向临床试验效率和计算样本量的方法靶向临床试验比传统的非靶向试验设计效率更高。

靶向临床试验23对治疗效果的推断诊断结果为阳性真值条件状态全部的R=(+)R=(-)实验性治疗

治疗（T）控制（C）全部的为了找到24对治疗效果的推断按治疗和诊断划分的人口均值。γ是PPV。准确性诊断

γ

1-γ测试团体控制团体不同之处真相目标条件25对治疗效果的推断利用分子靶点检测患者群体治疗差异的假设：设和分别为试验组和对照组的样本均值。由此可知，均值差的期望值为：26对治疗效果的推断样本均值的差异实际上低估了分子靶向药物对真正具有分子靶点的患者群体的真实治疗效果。随着阳性预测值(PPV)的增加，样本均值差异的偏差会减小。另一方面，诊断测试的阳性预测值随着疾病患病率的增加而增加。27对治疗效果的推断在方差齐性的假设下。yij独立地服从两个正态分布的混合，这两个正态分布的均值分别为μi+和μi-，共同方差为σ2：其中表示正态变量的密度。28对治疗效果的推断对于每位患者，我们有一对变量(Y_ij,X_ij)，其中Y_ijX_ij是治疗i中患者j的观察主要疗效终点，X_ij是指示治疗i中患者j的分子靶点真实状态的潜在变量；j=1,…,n_i，i=T,C。此外，假设Xij是独立同分布的伯努利随机变量，其概率为γ，代表分子靶标。令包含所有未知参数，且为观察到的主要疗效终点。29对治疗效果的推断由此可知，完整数据的对数似然函数为

由以下公式给出：30对治疗效果的推断使用EM算法（Dempster等人，1977；McLachlan和Krishnan，1997）和bootstrap技术（Efron和Tibshirani，1993）。为了将诊断设备在检测分子靶标方面的准确性不确定性纳入考虑，从而推断治疗效果。EM算法是一种从给定数据集中获得潜在分布参数的最大似然估计量(MLE)的方法，尤其适用于数据不完整或存在缺失值的情况。应用参数自举法估计标准误差3031对治疗效果的推断由此可知，零假设被拒绝，且在分子靶向患者群体中，分子靶向试验药物的疗效与对照组药物的疗效存在显著差异（α水平为真实值）。相应的(1-

)100%渐近置信区间可以构造如下（Basford等人，1997）：其中z

/2是标准正态分布的上100(/2)百分位数。3132模拟：相对偏差和覆盖概率33模拟：

经验力量34模拟

结果总结用于估计治疗效果的EM算法不仅无偏，而且还提供了足够的覆盖概率。所提出的测试程序能够将I类错误率控制在标称水平。结果清楚地表明，基于EM算法的治疗效果检验程序比传统方法更有效。35考虑诊断准确性的误差和不确定性后，所需的样本量为：

讨论36讨论扩大二进制端点（已发布）删失终点（指数分布：已发表；Cox比例风险模型：准备中）传统平行设计结合分子标记诊断治疗与靶点的相互作用建议进一步研究贝叶斯方法在目标临床试验中的表现。37诊断结果为阳性。诊断结果为+测试组对照组R=(+)R=(-)R=(+)R=(-)拉对治疗效果的推断3738对治疗效果的推断在第(k+1)次迭代中，E步需要计算给定观测数据时，完整数据对数似然函数的条件期望，并使用当前拟合结果。E步的计算方法是将X_ij替换为其在给定y_ij条件下的条件期望。。3839对治疗效果的推断M步需要计算

i=T,C，通过最大化。由此可知，在第(k+1)次迭代的第M步，测试药物组和对照组阳性预测值的当前拟合结果为：假设nT=nC，则总体正预测值估计如下：3940对治疗效果的推断然后，可以分别估算出分子靶向测试药物和对照药物的均值：4041对治疗效果的推断使用EM算法（Dempster等人，1977；McLachlan和Krishnan，1997）和bootstrap技术（Efron和Tibshirani，1993）。为了将诊断设备在检测分子靶标方面的准确性不确定性纳入考虑，从而推断治疗效果。EM算法是一种从给定数据集中获得潜在分布参数的最大似然估计量(MLE)的方法，尤其适用于数据不完整或存在缺失值的情况。应用参数自举法估计标准误差4142对治疗效果的推断由此可知，零假设被拒绝，且在分子靶向患者群体中，分子靶向试验药物的疗效与对照组药物的疗效存在显著差异（α水平为真实值）。相应的(1-

)100%渐近置信区间可以构造如下（Basford等人，1997）：其中z

/2是标准正态分布的上100(/2)百分位数。42

体外诊断装置临床试验设计与分析

4344大纲介绍临床表现评估研究设计诊断准确性指标结果报告讨论与总结

45临床表现评估特征评估该设备在特定时间点正确检测预先设定的疾病状态的准确性自然界的横截面不同的人员负责操作和评估该设备。46临床表现评估特征标本通过诊断程序（乳房X光检查、CT扫描、MRI、PET等）获得的样本。通过诊断测试获得的样本——血液样本、痰液样本或组织块等。两个阶段标本采集阶段回顾性或前瞻性标本评估阶段预期47临床表现评估标本采集阶段的设计单组序列设计（设计C1）传统两组平行设计（设计C2）标准2x2分频设计（设计C3）随机样本设计（设计C4）在前三个设计中，对正常受试者和患病受试者应用了分层随机化。48临床表现评估49临床表现评估50临床表现评估51

临床表现评估样本评估阶段的设计将样本分配给阅片者或评估者标本评估程序独立图像评估共识图像评估单独图像评估综合图像评估血液样本分析程序因日期、操作员和运行情况而异52临床表现评估独立图像评估读者并不了解其他读者的研究结果，也不会受到这些结果的影响。只有独立的图像评估才能作为主要的图像评估方法。共识图像评估不同的读者共同评估同一组图像。不能独立评估图像，也不能作为主要的图像评估方法。53临床表现评估单独（非配对）图像评估读者在评估某一对象的图像时，不会参考该对象的其他测试图像。将来自不同条件和时间的所有受试者的图像混合，然后随机化。联合（配对）图像评估同时评估同一对象在不同条件和时间下拍摄的不同图像。更容易引入偏见54

临床表现评估将样本分配给读者或评估者的设计方案55

临床表现评估将样本分配给读者或评估者的设计方案56

临床表现评估将样本分配给读者或评估者的设计方案57

临床表现评估将样本分配给读者或评估者的设计方案58

临床表现评估标本采集和评估的设计方案组合C2+E2非配对受试者和非配对读者设计C3+E2配对受试者和非配对读者设计59临床表现评估诊断准确性指标灵敏度(Se)特异性（Sp）假阳性率（FPR）假阴性率（FNR）受试者工作特征曲线下面积同意率60临床表现评估T：诊断设备的结果，是一个连续随机变量，数值越高表示病情越严重。D：表示疾病的真实状态变量。1=患病；0=未患病。c：预先设定的阈值，用于将受试者分为患病受试者或非患病受试者。61临床表现评估Y={T|D=1}，表示患有目标疾病的受试者的诊断测试结果。X={T|D=0}，表示未患目标疾病的受试者的诊断测试结果。62临床表现评估c处的灵敏度、特异性、假阳性率(FPR)和假阴性率(FNR)：63临床表现评估64

临床表现评估65

临床表现评估66临床表现评估估计pfSe(c)和Sp(c)FPR(c)和FNR(c)的估计Se(c)=100(n11/n.1)%，Sp(c)=100(n22/n.2)%。FPR(c)=100(n12/n.2)%，FNR(c)=100(n21/n.1)%67临床表现评估得分置信区间68临床表现评估灵敏度、特异性、假阳性率(FPR)和假阴性率(FNR)是在特定阈值c下诊断准确性的衡量指标。它们随着c的变化而变化他们无法提供诊断设备总体准确性的总结。69临床表现评估用于汇总所有可能阈值下灵敏度和假阳性率组合的指标受试者工作特征（ROC）曲线是诊断准确性的概括性指标，它是以单位正方形为底，纵轴为灵敏度，横轴为假阳性率的曲线图。70临床表现评估71临床表现评估定义a=(μY-μX)/σY和b=σX/σY。在X和Y均服从正态分布的假设下，ROC曲线可以表示为

72临床表现评估ROC曲线下面积（AROC）定义为

73AROC的MLE

临床表现评估74临床表现评估θ的置信度（最大似然估计）75临床表现评估非参数估计器部分AROC[(b2

–a2)/2到(ba)]76临床表现评估77临床表现评估当没有金本位制可用时报告格式该2x2列联表比较了新设备与非参考标准的结果。非参考标准的描述一致性指标及相应的置信区间78临床表现评估79临床表现评估措施总体一致率=100%×(a+d)/(a+b+c+d)阳性一致率=100%×a/(a+c)负百分比一致率=100%×d(b+d)80临床表现评估81临床表现评估总体一致率=100%×(43+99)/168=84.5%阳性同意率=100%×43/(43+26)=62%负百分比一致率=100%×99/(0+99)=100%。总体一致率的95%置信度为(78%,89%)。82临床表现评估83临床表现评估84临床表现评估85临床表现评估

全面的

积极的

消极的表15.4.695.45%90.90%96.69%表15.4.795.45%96.67%95.44%表15.4.895.45%67.44%99.65%86临床表现评估87临床表现评估88临床表现评估89临床表现评估讨论与总结由于技术进步，上市前开发阶段和获批后的生命周期内经常需要进行变更。大多数器械试验缺乏对照组，也无法进行盲法和随机化。贝叶斯方法用于从历史控制中