临床试验临床数据分析（三）样本量、功效及期中分析

临床试验

临床数据分析（三）

样本量、功效及期中分析12大纲样本量估计连续的分类已审查中期分析分组顺序方法数据监测3阅读样本量估计：第11章（第441页-第518页）周世昌和刘建平（2014）临床试验的设计与分析：概念和方法，第3版，Wiley出版社，纽约，纽约。中期分析：第10章（第419页–第437页）周世昌和刘建平（2014）临床试验的设计与分析：概念和方法，第3版，Wiley出版社，纽约，纽约。4样本量估计介绍E=实验处理组C=对照组我们认为平均差比例差异活动时间5符号α=第一类错误β=II型错误Zα=第α个正态四分位数：显著性水平P{Z>Z

}=，单侧P{|Z|>Z/2}=，双侧Zβ=第β个正态四分位数：功率水平P{Z<Z

}=1-

6典型设计假设双面力量显著性水平7基本公式8基本公式9基本公式10基本公式11假设均等分配平均差值：μE–μC12示例（连续端点）13风险差：PE-PC14例子主要疗效终点：3年死亡率对照组：60%实验组的预期死亡率：40%双尾检验，显著性水平为5%。所需功率：80%15例子16分配不均17相对风险：PE/PC18例子19检测标志物诊断参考标志物诊断总计是（1）否（0）是的(1)x11(p11)x10(p10)xt(pt)否(0)x01(p01)x00(p00)n-xt(1-pt)总计xr(pr)n-xr(1-pr)n配对设计的McNemar检验20配对设计的McNemar检验21例子一种新的诊断设备有望将阳性率的检测准确率提高0.15，即pt–pr=0.15假设p01=0.05⇒p10=0.20⇒(p01+p10)/2=0.125当=0.05且=0.10时，n=8022事件发生时间---

假设服从指数分布23事件发生时间---

假设服从指数分布在T年期间，患者以均匀的速率进入试验。如果试验在时间T终止，则24事件发生时间---

假设服从指数分布T0)时间段内招募，但随访至T，然后25示例（删失数据）26示例（删失数据）27非劣效性试验28非劣效性试验29例子实验：高血压治疗的生活方式干预方案：放松疗法和饮食对照组：标准药物治疗假设两组人群的血压控制比例均达到标准。如果实验疗法的血压控制率比对照组低不超过10%，则认为该疗法不劣于对照组。30例子31例子32例子33双边等价对于两个平行组34双边等价每组样本量的通用公式35双边等价36考虑因失访导致的患者退出研究随机丢失？否则，缺失数据会引入偏差。如果MAR，有效面积会减小。d是辍学率n*=n/(1-d)37考虑因不遵守治疗方案而导致的患者退出治疗的情况E组的辍学率38样本量重新估计样本量要求临床意义上的差异变异性在试验的计划阶段，对变异性的估计可能并不充分。新型药物病史…试验期间调整样本量39样本量重新估计40样本量估计所有样本量估算公式都提供了试验所需的最少患者人数。当预期差异减小或标准差增大时，样本量呈平方增长。当预期差异减少50%或标准差加倍时，样本量增加四倍。如果显著性水平降低或统计功效提高，则样本量增加。41样本量估计网站资源MD安德森癌症中心非常全面SASPROCPOWER42中期分析和数据监测有限且有限的资源伦理科学成本患者$$$时间优化利用现有资源。43信息N个观测值的样本均值样本均值的方差=

2/N。

样本均值提供的关于总体均值的信息是N/σ2。

如果

2=1，则由N个观测值的样本提供的关于总体均值的信息就是样本容量N。44信息这是统计信息的定义，也可以将其解释为临床信息。计划样本量是指在预先确定的I类错误风险下，为达到检测最小临床意义差异所需的最小临床和统计信息量。45组序贯程序审判两组平行组，双盲随机，固定样本。患者数量足够多可以计算Z统计量如果满足以下条件，则拒绝原假设，并得出结论：两组之间存在统计学上的显著差异（显著性水平为5%）。Z的绝对值>1.96即，Z<-1.96或Z>1.9646中期分析组序贯程序两个极端案例单阶段（固定样品）经典序贯检验（序贯似然比检验）中间案例将序贯或多阶段试验分组，并在连续阶段对I类错误概率进行一些调整。警告！！！未能做到这一点第一类错误实际概率>>>第一类错误的名义概率47两组平行组计划招募共N名患者。中期分析的次数在方案中预先确定。K项中期分析（阶段），包括最终分析每个阶段每组有n/2名患者，n=N/k阶段测试药物安慰剂信息分数Z统计量1n/2n/21/k(n)Z122n/22n/22/k(2n)Z233n/23n/23/k(3n)Z3Kkn/2kn/21（千）Zk在每个K个阶段中计算Z统计量。48对累积数据进行重复显著性检验5%水平下的重复测试次数总体显著性水平10.0520.0830.1140.1350.14100.19200.25500.321000.3710000.53∞1.00重复测试会增加I类错误的概率。必须根据名义显著性水平进行调整，以确保保守性。49组序贯程序主意基于新增患者群体，计算每次中期分析的汇总（Z）统计量。将统计数据与总体I类错误概率水平为0.05的保守临界值进行比较50Haybittle-Peto方法Haybittle(1971),Peto等人(1976)两组平行组计划招募共N名患者。K项中期分析（阶段），包括最终分析每组N/2名患者，每个阶段，n=N/k简单、临时对于中期分析，请使用保守的临界值，例如±3.0。最终分析无需调整，即使用±1.96。在每个阶段计算Z统计量如果Z统计量跨越±3.0，则拒绝原假设，并建议终止试验。最终使用量±1.96否则，继续进行下一阶段的试验。51波科克方法波科克(1977)两组平行组计划招募共N名患者。K项中期分析（阶段），包括最终分析每组N/2名患者，每个阶段，n=N/k对于中期分析，请使用保守的临界值，例如±Ck临界值取决于计划进行的期中分析次数。在每个阶段计算Z统计量如果Z统计量穿过±Ck，则拒绝原假设，并建议终止试验。否则，继续进行下一阶段的试验。52α=0.025和K=5的边界时间

2*(t)波科克0.22.442.410.42.432.410.62.412.410.82.402.411.02.392.4153

奥布莱恩-弗莱明方法

奥布莱恩和弗莱明（1979）两组平行组计划招募共N名患者。K项中期分析（阶段），包括最终分析每组N/2名患者，每个阶段，n=N/k对于中期分析，请使用保守的临界值，例如±Cik关键值取决于计划进行的期中分析次数和期中分析所处的阶段。在每个阶段计算Z统计量如果Z统计量穿过±Cik，则拒绝原假设，并建议终止试验。否则，继续进行下一阶段的试验。54α=0.025和K=5的边界时间

1*(t)奥布莱恩和弗莱明0.24.904.560.43.353.230.62.682.630.82.292.281.02.032.045556组序贯程序局限性预先确定计划进行的期中分析次数每个阶段需要增加等量的患者。限值数据监测委员会伦理方面的考量科学问题57支出函数

DeMets和Lan(1994)扩展先前的组序贯程序以获得更大的灵活性定义一个函数来计算总体名义显著性水平支出函数α*(t)是信息比例t的增函数。预先指定支出函数试用期内无法更改支出函数。58支出函数

DeMets和Lan(1994)59支出函数

DeMets和Lan(1994)根据信息分数计算中期分析所需的名义显著性水平。即，α*(t2)-α*(t1),t1<t2计算相应的临界值，并按照其他序贯分组方法执行中期分析。无需具体说明中期分析的次数。无需具体说明进行中期分析的时间。60不同形式的阿尔法支出函数近似α1(s)=2{1-φ[z(α/2)/√s]}奥布莱恩-弗莱明α2(s)=αln[1+(e-1)s]波科克α3(s)=αsθ,θ>0兰-德梅茨-金α4(s)=α[(1-和-zs)/(1-和-z)]，z≠0黄石61Alpha支出函数边界示例中期分析奥布莱恩-弗莱明α1(s)波科克2（秒）α3(s)[θ-1]1(0.2)4.564.902.412.442.582(0.4)3.233.352.412.432.493(0.6)2.632.682.412.412.414(0.8)2.282.292.412.402.345(1.0)2.042.032.412.392.28注：中期分析次数=5。双侧检验：0.05，单侧检验：0.0256263第一类错误的累积概率

组序列边界中期分析波科克奥布莱恩-弗莱明价值α(s)增量价值α(s)增量1(0.2)2.410.00790.00794.560.00002.6×10-62(0.4)2.410.01380.00593.230.00060.0005743(0.6)2.410.01830.00452.630.00450.00394(0.8)2.410.02190.00362.280.01250.00805(1.0)2.410.02500.00312.040.02500.012564支出概率和边界的计算P{Z(0.2)>4.56}=2.6×10⁻⁶P{Z(0.2)>4.56或Z(0.4)>3.23}=P{Z(0.2)>4.56}+P{Z(0.2)≤4.56且Z(0.4)>3.23}

=2.6x10-6+0.000574=0.0006P{Z(0.2)>4.56或Z(0.4)>3.23或Z(0.6)>2.63}=P{Z(0.2)>4.56或Z(0.4)>3.23}+P{Z(0.2)≤4.56且Z(0.4)≤3.23且Z(0.6)>2.63}=0.0006+0.0039=0.0045P{Z(0.2)>4.56或Z(0.4)>3.23或Z(0.6)>2.63或Z(0.8)>2.28}=P{Z(0.2)>4.56或Z(0.4)>3.23或Z(0.6)>2.63}+P{Z(0.2)≤4.56且Z(0.4)≤3.23且Z(0.6)≤2.63且Z(0.8)>2.28}=0.0045+0.0080=0.0125P{Z(0.2)>4.56或Z(0.4)>3.23或Z(0.6)>2.63或Z(0.8)>2.28或Z(1.0)>2.04}=P{Z(0.2)>4.56或Z(0.4)>3.23或Z(0.6)>2.63或Z(0.8)>2.28}+P{Z(0.2)≤4.56且Z(0.4)≤3.23且Z(0.6)≤2.63且Z(0.8)≤2.28且Z(1.0)>2.04}=0.0125+0.0125=0.025065示例β受体阻滞剂心脏病发作试验（BHAT）设计特点知情同意3837名患者随机男性和女性双盲30-69岁安慰剂对照MI后5-21天延长随访普萘洛尔180或240毫克/天初步报告（1981）JAMA，246：2073-2074最终报告（1982）JAMA，247：1707-171466BHAT累积生存数据DMC会议日期普萘洛尔安慰剂Z（对数秩）1979年5月22/86034/8481.681979年10月29/108048/10802.241980年3月50/149076/14862.371980年10月74/1846103/18412.301981年4月106/1916141/19212.341981年10月135/1916183/19212.82**DMC终止了BHAT67妇女健康倡议（WHI）一项随机、双盲安慰剂对照的一级预防试验调查激素替代疗法（HRT）的益处和风险雌激素+孕激素对比安慰剂1993年至1998年间招募了16608名年龄在50至79岁之间、子宫完整的健康绝经后妇女，预计在平均约8.5年的随访后于2005年进行最终分析。68妇女健康倡议（WHI）主要疗效终点冠心病发病率主要安全性终点浸润性乳腺癌的发病率利益与风险的权衡结直肠癌、髋部骨折中风、肺栓塞、子宫内膜癌、其他原因导致的死亡69妇女健康倡议（WHI）加权全球指数（Freedman等人，1996）W=w1d1+…+w8d8di：两组间结果i的比例差异，i=1,…8wi：结果i的权重–确诊患者在确诊后特定年内死于该疾病的预期比例收益与风险并不对称。

70妇女健康倡议（WHI）对早期终止妊娠采取混合方法