临床试验统计分析（一）指标种类与选择

1临床试验

统计分析（一）

统计分析（一）指标种类与选择2大纲统计学在临床试验中的作用和应用假设检验与估计连续数据分类数据审查数据重复测量中期分析样本量确定统计学无法解决的问题3统计学在临床试验中的作用样本量估计随机分配治疗分析结果（假设检验和效应估计）控制混杂因素45统计学的应用功率计算和效率考量

样本量计算，序贯分组法交叉设计、析因设计……随机分配治疗组固定分配，自适应分配临床效果/差异评估和假设检验卡方检验、t检验、方差分析、对数秩检验、广义估计方程控制混杂因素并识别预后因素

分层分析和多变量分析6随机化方法固定随机化分配比例（即简单随机化）分配层（即分层随机化）区组大小（随机区组设计，Moses-Oakford算法）区组大小可以是固定的，也可以是可变的自适应随机化数字自适应（例如Efron的偏置硬币法）基线（预后因素）自适应（例如Pocock&Simon、Begg&Iglewicz）结果适应型（例如泽伦的赢家策略设计）7效率考量资源最优配置：信息/主题、信息/访问、信息/＄跨界设计析因设计评估两种或多种药物的组合疗效评估两种药物的作用机制是否独立8假设检验关于数据分布的假设配制H₂O和H₂AF(数据)=SP=(S∣HO和分布)P<α===>拒绝P>α===>无法拒绝HO9效应估计点估计：临床效果有多大？置信区间（CI）：临床效应的可能范围是多少？95%置信区间对应于α=0.0510临床试验的目标：评估治疗差异（△）治疗差异：△的95%置信区间不包括0治疗等效性：△的95%置信区间在预先设定的范围内11不同类型的数据连续数据：血压、胆固醇、尿流量……分类数据二分法：死亡，复发序数：完全缓解、部分缓解、病情稳定、疾病进展事件发生时间数据/失效时间数据：治疗至复发，…相关数据：重复测量、相关终点12连续数据估算平均值，标准差，检验统计量H0与Ha学生t检验、配对t检验、双样本检验方差分析：单因素、双因素协方差分析分层随机化非参数方法Wilcoxon符号秩检验、秩和检验、Kruskal-Wallis检验13分类数据一个样本前后比较：与基线分析的变化独立样本卡方检验有序分类数据合并分类数据分层，Mantel-Haenszel检验基于模型的方法逻辑回归14临床试验中不同的随访方法固定随访期随访期长短不一纵向研究中期分析15图9.2.1日历时间中的审查模式。o：事件；×：审查。16图9.2.2治疗持续时间的删失模式。o：事件；×：删失。17审查数据生存函数生存函数比较对数秩检验Cox比例风险模型日历时间和信息时间在时间间隔(0,Tc)内招募N每个受试者对总信息的贡献取决于主要终点指标的测量次数，并与受试者参与试验的时间长短成正比。18生存分析/失效时间数据分析（例如复发时间、死亡时间）患者随访中的删失右翼审查和左翼审查信息型审查与非信息型审查利用删失数据估计生存概率S(t)例如，S(第5年)=五年生存率，S(中位生存率)=50%Kaplan-Meier曲线和Greenwood公式在置信区间中的应用：一种非参数方法生命表法：一种近似方法生存函数<----->风险函数,…19生存分析/失效时间数据分析（例如复发时间、死亡时间）两条生存曲线的比较对数秩检验：所有t值权重相等广义Wilcoxon检验：早期结果权重更高多变量分析因变量：t时刻的风险自变量：最小效应：治疗分配协变量：年龄、性别、分期、中心……20相关数据的分析例如：连续六周每周测量一次血压疼痛评分、步行距离、第六周关节评分问题：多重比较！解决方案每次比较的调整后P值（可能过于保守）例如，邦弗罗尼调整方差分析中的Scheffe和Duncan程序多元方差分析需要渐近假设（足够的样本量和正态分布）广义估计方程法（GEE）坚固灵活复合终点21重复测量对一段时间内的总体平均效应进行评估检测时间效应治疗与时间的交互作用GEE方法连续型反应与分类反应22中期分析/组序贯方法试验过程中多次“窥视”连续序列设计（配对受试者）开放式顺序计划和封闭式顺序计划组序贯设计（重复显著性检验）

调整每个“峰值”处的p值，以保持名义上的显著性水平。预计入组受试者人数或预计总随访人时终止规则和数据监测委员会应在方案中预先规定。23协议偏差随机分组前：招募可能遵守试验方案的受试者医患关系、磨合期、经济回报……随机化后：一旦随机化，就始终进行分析。意向性治疗分析/意向性治疗分析与按方案分析的比较24协议偏差导致协议偏差的常见原因误诊选择标准不正确偏离治疗计划，失访，行政失误，……如果协议中没有规定协议偏差的条件，通常由数据监控委员会确定。25意向性治疗分析与按方案分析应该比较的是计划给予患者的治疗方案，而不是患者实际接受的治疗方案。保持人群的可比性至关重要。其他方法，例如按方案法（即排除不依从的患者），在统计学上是无效的。26混杂因素基于可比性的标准该因素在各治疗组中分布不均。该因素是该疾病的独立危险因素。该因素并非治疗机制中的中间变量。基于可折叠性的标准。调整后的效果并不等于表观效果。该因素并非治疗机制中的中间变量。27效应修饰（交互作用）A组的效果≠B组的效果混杂因素是指独立的风险/预后因素，是我们想要控制/避免的因素。效应修饰因子会改变治疗效果，它可能是也可能不是独立的预后因素。效应修饰是一种我们想要探索的生物学现象。28图11.4.1调整协变量以估计治疗效果。情况I：共同斜率。29图11.4.2协变量调整在治疗效应估计中的作用。情况一：斜率不同，方向相同但幅度不同。30图11.4.3协变量调整在治疗效应估计中的应用。案例III：斜率不同、方向不同、幅度也不同。31图11.5.1治疗均值差异及95%置信区间。试验药物较基线的平均变化减去安慰剂较基线的平均变化。（来源：美国FDA申请临床和统计部分格式及内容指南，1988年）。32多元线性回归分析主要目标是估计两个（或多个）治疗组之间的差异，或者检验没有差异的零假设。只要研究设计良好、样本量充足且采用随机化方法，通常就不需要进行多变量分析。如果确实存在混杂因素，多变量分析可以提供帮助。如果治疗效果