甘油三酯-葡萄糖指数与阿尔茨海默病相关临床及机制研究进展总结2026

甘油三酯-葡萄糖指数与阿尔茨海默病相关临床及机制研究进展总结2026阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD）是最常见的老年期痴呆病因之一，其核心病理改变为脑内β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）与tau蛋白的异常沉积所导致的神经元进行性损伤，临床表现为记忆、执行功能、视空间等认知功能的进行性衰退，造成了沉重的医疗与照护负担[1-3]。近年来，随着β-淀粉样蛋白单抗治疗药物的问世，AD诊治进入了新时代，目前针对早期精准诊断与疾病修饰治疗（disease-modifyingtherapies，DMTs）的要求，AD患者的临床前期与前驱期阶段早期筛查和多维度早期干预至关重要[4,5]。在遗传风险（如ApoEε4）难以改变的背景下，代谢异常作为可干预领域，为延缓病理进程与推进精准预防提供了可操作窗口[6,7]。因此，开发可规模化、低成本且具有生物学合理性的代谢风险标志物，对于构建AD早期风险分层与预防框架具有重要意义。中枢神经系统能量代谢稳态是维持突触可塑性与神经网络功能的基础。越来越多研究表明，胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）不仅是外周代谢综合征的核心表型，也可能通过脑能量代谢障碍、神经炎症激活与血管内皮损伤等通路参与AD相关病理过程，并可影响Aβ的生成或清除以及tau蛋白异常磷酸化等关键环节[8,9]。然而，高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术（hyperinsulinemic-euglycemicclamptechnique，HEC）等“金标准”评估方法操作复杂，胰岛素抵抗指数（HomeostasisModelAssessmentofInsulinResistance，HOMA-IR）等替代指标亦受胰岛素检测变异性限制，难以支持基层与大样本筛查应用[10]。甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose，TyG）指数由空腹血糖与甘油三酯计算，仅依赖常规生化检测数据，具有简便、经济与稳定的优势，适合大样本队列与纵向随访研究[11]。此外，TyG指数与胰岛素抵抗评估指标（如HEC与HOMA-IR）呈显著相关，可作为外周代谢应激负荷的简便表征，并被用于探索外周代谢紊乱与神经退行性结局之间的关联[12]。需要指出的是，TyG在AD领域的证据仍以观察性研究为主，结果受人群特征、共病负担与病程阶段等因素影响而存在异质性。在AD诊断的AT（N）（amyloid，tau，neurodegeneration）框架下，TyG与体液生物标志物及神经影像表型之间是否存在稳定、可解释的病理映射关系以及其因果方向，仍有待纵向与因果推断研究进一步验证。基于此，本文系统梳理TyG及其衍生指标与AD临床表现和病理改变特征的相关临床及基础研究，概述可能的神经生物学机制，并讨论其在AD纵向风险分层与早期预防中的应用前景。1

TyG指数概述TyG指数由墨西哥学者Simental-Mendía等[13]于2008年提出，通过空腹甘油三酯（TG）和空腹血糖（fastingbloodglucose，FBG）水平的简单计算来评估IR状态，其标准计算公式[13,14]为：TyG的生物学基础可由“糖脂毒性（glucolipotoxicity）”框架解释：肝脏胰岛素敏感性下降导致血糖升高，同时脂肪组织脂解增加促进游离脂肪酸释放，进而驱动肝脏合成极低密度脂蛋白（verylow-densitylipoprotein，VLDL），引起高甘油三酯血症，糖脂毒性不仅通过IR直接影响代谢健康，还通过引发慢性炎症、氧化应激等一系列代谢紊乱的反应，加剧了多种代谢相关疾病的发生，包括心血管疾病、2型糖尿病和AD等神经系统变性疾病[15-17]。TyG指数与“金标准”高HEC结果具有显著相关性，以HEC为参照，TyG指数诊断IR的敏感度和特异度分别可达96.5%和85.0%[11]。相较于HOMA-IR，TyG指数对IR的预测效能敏感度和特异度分别在73%~90%和45%~99%之间[18]。然而不同人群、疾病类型及其他临床变量可能影响TyG指数的诊断阈值设定，因此现阶段针对TyG指数在AD疾病发生与进展分层的阈值尚无统一的标准[14]。为了提高风险评估的特异性，TyG指数常与整合体脂分布信息的综合指标相结合，形成如TyG-BMI（甘油三酯葡萄糖-体重指数）、TyG-WC（甘油三酯葡萄糖-腰围指数）、TyG-WHtR（甘油三酯-葡萄糖指数-腰高比）、TyG-ABSI（甘油三酯-葡萄糖指数-腹部肥胖指数）、TyG-WWI（甘油三酯-葡萄糖指数-体重-腰围指数）、TyG-身体形态指数等衍生指标。研究表明，这些复合指标在预测心血管疾病和全因死亡风险方面比单一TyG指数具有更为优越的预测能力，能够更综合地考虑脂肪代谢和体重状况对胰岛素及个体长期健康风险的累积影响[19-22]。2

TyG指数与AD临床表型的关联研究多项大型横断面研究、前瞻性队列研究以及荟萃分析的结果一致支持高TyG指数与认知功能下降及AD发病的风险增加存在显著关联。纳入3项队列研究和9项病例对照研究，涉及560万例参与者的一项荟萃分析结果表明，相较于低TyG指数，较高的TyG指数与较低认知功能显著相关并存在剂量反应趋势，RR=1.14（95%CI

1.11~1.17），OR=1.75（95%CI

1.34~2.29），表明TyG指数升高与认知障碍的发生密切相关[23]。一项前瞻性队列研究显示，在50岁及以上认知正常的中老年人群中，TyG指数最高四分位数的群体内部相较于最低四分位数的参与者，第三、四分位数者的AD发生风险升高69%（HR=1.69，95%CI

1.02~2.81）[24]。此外，TyG指数的变化趋势可能比静态值更能预测认知功能的变化，在控制基线水平后，随访期间TyG指数的上升可独立预测更高的痴呆风险。在一项美国社区动脉粥样硬化风险（AtherosclerosisRiskinCommunities，ARIC）前瞻性队列研究中发现，TyG指数的升高不仅与痴呆风险的增加相关，还与随访期间认知衰退的风险增加呈显著正相关（HR=1.17，95%CI

1.05~1.29，P-trend=0.003）[25]。此外，基于中国健康与养老追踪调查（ChinaHealthandRetirementLongitudinalStudy，CHARLS）数据的前瞻性分析，以随访期间TyG的变化值作为暴露因素，发现TyG增幅较大的男性出现总体认知下降的概率更高（OR=1.32，95%CI

1.03~1.71）[26]。上述研究在校正了糖尿病、高血压等传统危险因素后，该关联仍成立，提示TyG指数可能独立于传统代谢指标与认知障碍相关，反映更早期、更广泛的代谢紊乱状态。TyG指数与认知功能的关联存在认知域与人群异质性，在将TyG用于认知风险分层或结果解释时，应同时关注不同认知域以及性别、年龄、体重状态等分层因素的调节作用。在无痴呆老年人群的横断面研究中，TyG与总体认知及多个具体认知域（记忆、注意、言语流畅性、执行功能）之间呈非线性（倒J型）关联：当TyG处于较高水平（≥中位数）时，TyG越高，各认知域表现越差；而在较低TyG水平范围内，仅执行功能与TyG存在正向关联[27]。另一方面，基于全国性别队列的纵向分析显示，随访期间TyG增幅较高与男性总体认知下降风险升高相关，而女性中该关联不显著；但女性在情景记忆下降方面表现出关联，性别在“精神状态或执行相关”认知下降上均未见显著关联。TyG与认知下降的关联主要集中在较小年龄层（<60岁），而在≥60岁人群中未达显著水平，提示TyG的预测效应可能随年龄增长而减弱[26]。TyG与认知不良结局的关联可能在不同糖代谢状态人群中均存在，但效应大小与显著性在分层后可出现差异；目前证据尚不足以确定糖尿病状态会稳定地增强或削弱该关联[28-30]。此外，部分研究显示，TyG与认知不良结局风险主要集中于超重或肥胖者，而另一些研究未观察到明确的BMI效应修饰；在血管性痴呆等痴呆亚型或合并代谢疾病者中效应可能减弱[29,31-33]。TyG指数与正常人群抑郁状态相关[34-36]，但与AD患者精神病性症状、行为异常及日常生活能力减退等AD典型非认知症状之间的直接关联尚不明确，仍有待进一步研究验证。3

TyG指数与AD生物标志物3.1TyG指数与AD体液标志物AD病理标志物方面，脑脊液（cerebrospinalfluid，CSF）Aβ42降低通常反映脑内Aβ沉积增加；脑脊液磷酸化tau蛋白（CSFp-tau）升高反映神经元损伤及神经缠结病理的加重。除单项指标外，Aβ42/t-tau、Aβ42/p-tau、p-tau/t-tau等比值能更精确地反映AD的病理状态[37]。在阿尔茨海默病神经影像学计划（Alzheimer’sDiseaseNeuroimagingInitiative，ADNI）和中国阿尔茨海默病生物标志物与生活方式研究（ChineseAlzheimer’sBiomarkerandLifestylEstudy，CABLE）等非痴呆样本中，TyG与CSFAβ42、Aβ42/p-tau、Aβ42/t-tau、Aβ42/Aβ40呈正相关，同时与t-tau、p-tau及p-tau/t-tau等呈负相关[38,39]。此外，研究显示AD病理蛋白可在TyG-BMI与脑区萎缩、认知之间产生中介效应，提示代谢状态可能通过影响核心病理而间接关联脑结构与认知表型。中国农村延缓痴呆和失能的随机对照多模干预研究（randomizedcontrolledMultimodalINterventionstodelayDementiaanddisabilityinruralChina，MIND-China）（农村社区老年人群，n=5199）研究显示，TyG与血浆Aβ40、Aβ42及Aβ42/Aβ40比值呈正相关，而与血浆t-tau与NfL无独立关联[28]。然而，在更广泛的血糖水平与AD病理相关研究中，糖代谢受损在正常人群队列中更倾向于tau相关，一项纳入37项研究的Meta分析显示，糖代谢受损与tau类标志物升高相关，但与Aβ总体不显著[40]；在Framingham的认知正常样本中，中青年期血糖升高可预测约14年后更高的tauPET负荷，而在记忆障碍的研究队列中，与更低水平的Aβ42相关[41]。TyG与Aβ、tau病理的关系呈现阶段性与非线性特征。生理状态下，胰岛素信号可通过维持胰岛素降解酶（insulin-degradingenzyme，IDE）活性等途径促进Aβ清除，从而延缓脑内沉积。然而，慢性外周高胰岛素血症可导致血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB）胰岛素受体下调，引发外周与中枢胰岛素信号“脱耦”[42]。在早期代偿阶段，中枢胰岛素水平可能相对维持，使IDE等清除功能得以部分保留，表现为CSFAβ42水平较高而tau病理较轻；随着病程进展，代偿机制衰退，中枢胰岛素信号减弱、慢性高糖与炎症等因素共同作用，导致Aβ清除障碍、CSFAβ42下降，并加速tau病理进展，CSFtau水平上升，痴呆风险显著增加。此外，IR状态下IDE对胰岛素的竞争性降解、肾功能损害及血小板高反应性等因素，也可促进外周Aβ积聚[9,43,44]。3.2TyG指数与AD神经影像学改变TyG与AD相关的脑结构改变存在显著关联。研究显示，较高的TyG指数与全脑体积、灰质体积及白质体积的减少以及脑脊液体积的增加相关，提示其可能加剧全脑萎缩趋势[27]。在AD易受累的特定脑区，如海马、杏仁核与纹状体，TyG指数升高与灰质体积下降具有相关性，这些区域通常于AD早期即出现病理改变[45]。此外，长期升高的TyG及其衍生指标（如TyG-BMI、TyG-WHtR）与白质高信号体积增大及白质微结构完整性受损密切相关，表明IR可能主要影响白质结构，而对皮质厚度与脑实质比例的影响相对有限[39,46]。中介分析表明，AD病理蛋白可能在TyG指数影响脑结构与认知的过程中发挥部分中介作用[39]。同时，TyG相关的代谢异常可能增强Aβ沉积对海马萎缩的效应[47]。综上，TyG指数升高与AD相关的全脑及关键区域萎缩、白质损伤及认知功能下降均存在关联，体现了IR在AD脑结构改变中的潜在作用。在人群研究中，芬兰老年认知障碍与失能预防干预研究（FinnishGeriatricInterventionStudytoPreventCognitiveImpairmentandDisability，FINGER）试验的影像学分析显示，较高基线TyG指数与随访期淀粉样蛋白沉积增加（碳-11标记匹兹堡化合物正电子发射断层扫描，carbon-11labeledPittsburghcompoundBPET，11C-PiB-PET）及脑葡萄糖代谢下降（通过氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描，fluorodeoxyglucosePET，FDG-PET）相关[40,41,48]。然而，目前TyG水平与AD生物标志物的PET成像，如Aβ-PET/CT或tau蛋白PET/CT相关空间分布特征尚未被确切描述。4

TyG指数参与AD病理的可能机制4.1TyG指数相关代谢异常与AD核心病理改变4.1.1Aβ代谢与清除失衡IR通过多重相关机制破坏脑内Aβ生成与清除的平衡，从而推动AD神经病理进程。在生成方面，IR可上调β-分泌酶与γ-分泌酶活性，增强淀粉样前体蛋白（amyloidprecusorprotein，APP）的异常切割；同时，胰岛素信号抑制会减少细胞膜表面APP，增加其内吞及被β-位点APP切割酶1（β-siteamyloidprecursorproteincleavingenzyme1，BACE1）切割的概率[49]；此外，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信号受损引发的自噬障碍亦干扰APP的正常运输与加工[50]。在清除方面，IR可降低IDE和神经肽酶的表达与活性，而慢性高胰岛素血症状态下胰岛素与Aβ竞争结合IDE，进一步限制了Aβ的降解[43]。小胶质细胞的吞噬功能因其胰岛素信号受损而效率下降[51]。同时，血脑屏障处低密度脂蛋白受体相关蛋白1（low-densitylipoproteinreceptor-relatedprotein1，LRP1）介导的Aβ流出功能受损，而晚期糖基化终末产物受体（receptorforadvancedglycationend，RAGE）介导的Aβ流入反而上调，导致Aβ在脑内净滞留增加[52]。这一生成增多、清除减少的失衡状态，在IR伴随的慢性炎症与氧化应激环境中被进一步加剧，不仅直接促进Aβ的寡聚化与沉积，增强其神经毒性，还能与小胶质细胞功能失调形成正反馈，持续加重神经炎症[53]。4.1.2tau蛋白过度磷酸化IR通过调节关键激酶活性与氧化应激环境，显著促进tau蛋白的异常磷酸化。其核心机制在于磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）信号轴失调[54,55]：生理状态下，胰岛素信号激活PI3K/Akt通路进而抑制GSK-3β；IR出现时，该通路受损导致Akt活性下降，GSK-3β被去抑制而过度激活，直接驱动tau蛋白过度磷酸化及神经原纤维缠结形成[54,55]。此外，IR伴随的氧化应激可激活凋亡信号调节激酶1（ASK1）等应激激酶，并通过下游c-JunN端激酶（JNK）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）协同增强tau磷酸化。氧化应激还可抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A）活性，削弱tau去磷酸化能力，加剧磷酸化tau积累[56]。临床研究证实，AD患者脑内磷酸化tau蛋白水平与氧化损伤标志物8-羟基-2’-脱氧鸟苷（8-OHdG）呈显著正相关，提示氧化应激与tau病理及神经元损伤之间存在明确的机制联系[57]。4.2TyG指数相关代谢异常与脑能量代谢改变脑能量代谢障碍与氧化应激是AD发生发展的核心机制。IR所致的脑内能量代谢缺陷与氧化应激在AD早期即可出现，并加剧神经退行性病理改变。IR导致中枢胰岛素信号转导受损，神经元及星形胶质细胞膜葡萄糖转运体（如GLUT4）功能下降，引起脑内葡萄糖摄取与利用障碍，在海马、前额叶及扣带回等高代谢需求脑区尤为显著。此能量代谢缺陷于AD临床前期即可被观测，其程度与认知衰退速率呈正相关[9,58,59]。持续的能量供应不足进一步损害线粒体氧化磷酸化功能，增加电子传递链电子泄漏，导致活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）过量生成。累积的氧化应激可攻击蛋白质、脂质及DNA，引起神经元膜结构破坏、胞内钙稳态失衡，进而导致线粒体依赖性凋亡通路激活与突触素丢失，加速神经退行性变[57,60]。4.3TyG指数相关代谢异常与神经血管单元损伤4.3.1氧化应激介导的脑微血管内皮损伤神经血管单元（neurovascularunit，NVU）由脑微血管内皮、基底膜、周细胞及星形胶质细胞足突等构成，是维持脑灌注调控、神经代谢耦合与BBB完整性的功能整体[61]。IR通过促炎与破坏内皮细胞机制，损害神经血管单元功能，加剧AD病理进程。IR可激活小胶质细胞与星形胶质细胞，促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎性细胞因子释放，并上调基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP），降解Claudins、Occludin、闭锁小带蛋白-1（zonulaoccludens-1，ZO-1）等紧密连接蛋白及基底膜成分，导致血脑屏障通透性增加[62]。增强ROS生成并诱发慢性低度炎症，外周与中枢的慢性炎症状态形成正反馈，持续加重胶质细胞激活与屏障破坏，增加血脑屏障的通透性，促进Aβ和其他有害物质进入大脑，进一步加剧Aβ的沉积和tau病理改变[63,64]。同时，IR损害内皮型一氧化氮合酶（endothelialnitricoxidesynthase，eNOS）活性，降低一氧化氮生物可利用度，加重微血管内皮功能障碍与动脉僵硬度[65]。在AD背景下，NVU受损不仅可导致灌注不足与白质损伤，还可能降低Aβ等代谢废物的血管周围清除效率，促进混合型认知障碍表型[65,66]。在代谢与遗传交互作用下，此损伤更为显著：ApoE4相关的周细胞-CypA-MMP9轴可促进基底膜与紧密连接蛋白降解，加速BBB结构损伤[67]。因此，TyG相关代谢异常可能通过“氧化应激/炎症-内皮损伤-BBB破坏”路径损害NVU，并与蛋白清除障碍相互强化。4.3.2脂毒性对血脑屏障及类淋巴系统的影响脂毒性指游离脂肪酸及脂代谢中间产物积聚引起的细胞应激。TyG升高常伴脂代谢紊乱，高浓度的游离脂肪酸（freefattyacid，FFA）能够激活氧化应激反应，可通过炎症介质及细胞连接破坏削弱BBB完整性，使外周炎性因子与代谢产物更易进入脑实质，诱导小胶质细胞活化并放大神经炎症[63]。类淋巴系统在大脑中参与了AD相关的废物清除，尤其是Aβ和tau蛋白等的清除。星形胶质细胞是类淋巴系统的关键组成部分，特别是它们通过与脑脊液流动、BBB维持和免疫反应等多重机制，帮助清除神经系统的有害物质[66]。研究表明，脂毒性通过破坏血脑屏障的完整性、引发血管周围的炎症反应并改变星形胶质细胞的反应性，可能会显著降低类淋巴系统的废物清除效率。这种改变可能导致“屏障损伤-炎症反应-清除功能下降-蛋白质沉积”的恶性循环，从而加剧神经系统变性疾病的进展[63]。4.4TyG指数相关代谢异常与神经炎症反应慢性低度炎症是IR的重要伴随状态。血脑屏障受损可使外周细胞因子进入脑内并激活小胶质细胞与星形胶质细胞，后者释放IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎介质，进一步破坏屏障与神经元稳态[64]。同时，RAGE等受体的激活可诱导ROS生成并启动NF-κB炎症级联反应，强化“蛋白沉积-炎症反应-屏障损伤”的正反馈[68]。因此，TyG升高所对应的代谢性炎症环境可能在AD病理进展中发挥放大作