CN114853750B 占诺美林的帕莫酸盐、晶型及其制备方法和用途 （南京迈诺威医药科技有限公司）

US2021145804A1,2021.05.202,2.如权利要求1所述的占诺美林帕莫酸盐，其中所述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下3.如权利要求1所述的占诺美林帕莫酸盐，其中所述A晶型具有基本如图1所示的XRPD4.如权利要求1所述的占诺美林帕莫酸盐，其中所述A晶型具有基5.如权利要求1所述的占诺美林帕莫酸盐，其中所述A晶型的差示扫描量热曲线在6.如权利要求1所述的占诺美林帕莫酸盐，其中所述A晶3,8.如权利要求7所述的占诺美林帕莫酸盐，其中所述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下9.如权利要求7所述的占诺美林帕莫酸盐，其中所述B晶型具有基本如图4所示的XRPD10.如权利要求7所述的占诺美林帕莫酸盐，其中所述B晶型具有基本如图5所示的DSC11.如权利要求7所述的占诺美林帕莫酸盐，其中所述B晶型的差示扫描量热曲线在,413.如权利要求12所述的占诺美林帕莫酸盐，其中所述D晶型的X射线粉末衍射图谱在14.如权利要求12所述的占诺美林帕莫酸盐，其中所述D晶型具有基本如图8所示的16.如权利要求12所述的占诺美林帕莫酸盐，其中所述D晶型的差示扫描量热曲线在17.如权利要求12所述的占诺美林帕莫酸盐，其中所述D晶型具有基本如图10所示的520.一种药物组合物，其中，所述药物组合物21.权利要求1～17任一项所述的占诺美林帕莫酸6[0004]占诺美林(xanomeline)是一种毒蕈碱受体的部分激动剂，可对毒蕈碱受体的5个[0009]另外，Xanomeline作为一种M受体激活剂在临床上治疗精神分裂症和AD患者的精7[0011]本发明的目的在于提供一种式I所示的占诺美林帕莫酸盐，所述帕莫酸盐能够用于制备预防或治疗中枢神经系统紊乱疾病的药物并且所述占诺美林帕莫酸盐具备良好的[0012]本发明的另一目的在于提供一种式I所示占诺美林帕莫酸盐的晶型，所述晶型能89[0062]本发明提供式I所示占诺美林帕莫酸盐的制备方法，包括将占诺美林酒石酸盐与[0069]本发明的一些方案中，步骤(2)可以在加热条件下进行，加热如40～60℃。[0071]本发明的一些方案中，在冷却过程中进行搅拌，所述搅拌的时间可以是6～24小[0073]本发明提供了一种式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型的制备方法，包括将式Ⅱ例如冷却至25℃。[0079]本发明提供了一种式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型的制备方法，包括将式Ⅱ例如冷却至25℃。[0091]本发明的一些方案中，步骤(2)可以在加热条件下进行，加热如40～60℃。[0093]本发明的一些方案中，在冷却过程中进行搅拌，所述搅拌的时间可以是6～24小[0095]本发明提供一种式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型的制备方法，包括将式Ⅲ所[0099]本发明的一些方案中，在冷却过程中进行搅拌，所述搅拌的时间可以是6～24小[0102]第五方面，本发明提供了式I所示占诺美林帕莫酸盐、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸帕莫酸盐的B晶型、式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型或包含式I所示占诺美林帕莫酸盐含式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型的药物组合物、或包含式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物(例如人)给予治疗有效量的式I所示占诺美林帕莫含式I所示占诺美林帕莫酸盐的药物组合物、或包含式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的药物组含式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型的药物[0109]1.本发明首次提供了式I所示占[0124]图13为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型在光照条件(4500±500Lux)条件下0[0127]图16为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型在光照条件(4500±500Lux)条件下0[0130]图19为式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型在光照条件(4500±500Lux)条件下0[0131]图20为注射给予式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型(实施例12方法制备得到)、式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型(实施例19方法制备得到)后大鼠血浆中占诺美林的时[0132]图21为口服连续7天给予占诺美林酒石酸盐后大鼠血浆中占诺美林的时间-浓度[0133]图22为口服单次给予占诺美林酒石酸盐后大鼠血浆中占诺美林的时间-浓度曲[0134]下文将结合具体实施例对本发明的通式化合物及其制备方法和应用做更进一步[0136]本发明采用下述缩略词：DSC代表差示扫描量热仪；1H-NMR代表核磁共振氢谱；(按照实施例12方法所得样品)；B晶型代表式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型(按照实施℃/min的升温速率，加热样品从25℃到200℃。本发明对于同种化合物的同种结晶，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之[0158]所用仪器为AgilentHPLC；色谱柱：AgilentPoroshell120bonus-RP4.6×0[0173]发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现本发明的占诺美林帕莫酸盐经DSC测定具有较高的熔点，经过稳定性实验证实本发明的占诺美林帕莫酸盐具有较高的稳型和D晶型生物利用度高、药物毒副作用明显改善，给药后能够长时间在体内维持有效浓示占诺美林帕莫酸盐的B晶型和式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型的稳定性好、吸湿性酸盐的A晶型、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型和式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型[0185]向100mL三口反应瓶依次加入60％NaH(4.44g，184.℃析晶，过滤收集产物，冷乙酸乙酯洗涤，在40℃真空干燥，得到白色固体4.2g，收率91.5％。经测试所得产物为占诺美林酒石酸盐。1色谱和核磁共振数据分析确认占诺美林和帕莫酸的摩尔比例为1:1，即所得产物具有如上:1)中，得到占诺美林酒石酸溶液；将帕莫酸二钠(6.5g，即所得产物具有如上式Ⅲ所示的结构，将所得产物称为式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐。1H[0212]称取按照实施例3方法制备得到的式Ⅱ所示占诺2θ角(°)2θ角(°)114.615.8234.727.9352.826.94100.033.3512.720.2627.153.9714.667.3819.626.7926.578.840.521.1[0222]称取按照实施例3方法制备得到的占诺美林帕莫酸盐10.0g和200ml乙酸乙酯混[0227]将所得淡黄色固体送检XRPD和DSC，经测试，发现所得淡黄色固体以晶体形态存[0233]称取按照实施例3方法制备得到的式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐300mg和5mL正丙醇[0235]称取按照实施例3方法制备得到的式Ⅱ所示占诺美林帕莫温搅拌10～24小时，过滤收集产物，丙酮洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体(4.3g，收率HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),8.16(d[0236]将所得淡黄色固体送检XRPD和DSC，经测试，发现所得淡黄色固体以晶体形态存2θ角(°)2θ角(°)156.2947.1216.530.5317.818.1449.920.1541.058.3682.299.5716.362.68100.0[0243]称取按照实施例8方法制备得到的式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐50g加入200ml丙拌8～18小时，过滤收集产物，冷丙酮洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体(41.3g，收率2θ角(°)2θ角(°)1100.0613.8229.273.9331.285.844.2935.658.440.3[0252]通过差式扫描量热仪(DSC)测定通过本发明实验制得的式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型(实施例12所得样品)、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型(实施例16所得样[0254]取6份2ml纯化水分别逐次向其中加入通过本发明实验制得的式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型(实施例12所得样品)、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型(实施例16所[0256]取通过本发明实验制得的式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型(实施例12所得样盐的C晶型(实施例18所得样品)、式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型(实施例19所得样ΔW%≥15%2%≤ΔW％<15%0.2%≤ΔW％<2%件下的吸湿增重均不超过0.82说明本发明的占诺美林帕莫酸盐及各晶型具备较低的吸诺美林帕莫酸盐及各晶型DSC测定具有较高的熔点(即具备较高稳定性)和较低的吸湿性，[0266]将通过实验制得的式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型(按照实施例12方法制备(按照实施例19方法制备得到)、占诺美林酒石酸盐(按实施例2方法制备得到)、占诺美林[0272]将通过实验制得的式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型(简称A晶型，按照实施例[0277]将式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型(按实施例12方法制备得到)、式Ⅲ所示占[0282]实验材料：雄性SD大鼠(体重180-220g，购自北京维通利华实验动物技术有限公计)的剂量单次皮下给予D晶型混悬制剂；C组SD大鼠每次按50mg/kg(以占诺美林游离碱量该组SD大鼠会在每次给药后30-60分钟时间段中观察到有5-20分钟时长的流涎，说明占诺(B.i.d)给予占诺美林酒石酸盐水溶液后大鼠的耐受情况及药代动[0291]实验材料：雄性SD大鼠(体重180-220g，购自北京维通利华实验动物技术有限公计)的剂量单次皮下给予D晶型混悬制剂；T组SD大鼠每次按50mg/kg(以占诺美林游离碱量