儿童克罗恩病肛周病变的诊疗研究进展总结2026

儿童克罗恩病肛周病变的诊疗研究进展总结2026克罗恩病（Crohn'sdisease，CD）是一种可发生于消化道任何部位的慢性穿透性炎症性疾病，其全球发病率正呈现逐年上升趋势。CD首次发病年龄多在青少年时期，但可影响所有年龄段人群，临床表现多样，其主要临床表现有腹痛、腹泻、体重下降、发热以及肛周病变等。肛周病变被认为是儿童CD的严重并发症之一，但是研究数据相对较少。在过去几十年里，随着对疾病的认识加深、影像学技术进步和生物制剂的应用，儿童克罗恩病肛周病变（perianalCrohn'sdisease，PCD）的治疗策略也已出现变化。本文就儿童PCD的流行病学、发病机制、诊断评估和治疗方法等进行综述，以期为临床实践提供参考。1

流行病学进入21世纪，全球范围内儿童炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）的发病率与患病率呈现逐年上升的趋势。儿童IBD在地区上的分布特征也越来越明显［1］。大部分地区CD的发病率高于溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC），两者的比值一般为（2～3）∶1［2］。亚洲各地区CD的发病情况差异较大，东亚地区发病率比较低，大约为（0.6～3.3）/10万；而西亚地区已经成为亚洲范围内发病率较高的地区，大约为（0.5～21.6）/10万，部分地区最高发病率已接近欧美传统高发区的水平［3］。儿童PCD在不同地区的发病情况不同［4］，成人PCD的发生率在不同研究中亦差别较大［5］。随着病程的进展，其累积发病率亦不断上升。一项纳入约6600例患儿的大型多中心前瞻性队列研究显示，肛周病变的总体累积发生率为21%，Kaplan-Meier分析进一步估算，自诊断起2个月、1年、3年和5年的累积发生率分别为4%、9%、17%和26%［6］。2

发病机制PCD的发病机制尚未完全阐明。目前学界一般认为，发病机制核心为宿主遗传、免疫系统失调、肠道微生物紊乱以及其他未知因素之间的复杂相互作用。研究表明IL-10R、TNFSF15、DLG5等一些基因突变与CD的肛周瘘管表型有关［7］，PUS10突变则肛周瘘管风险较低［8］。此外，有研究提示JAK-STAT信号通路的异常激活可能参与了肛周瘘管型克罗恩病（perianalfistulizingCrohn'sdisease，pfCD）的发生与进展，在pfCD患者体内比没有肛周瘘管的患者更明显，认为其是促发疾病的一个重要环节［9］。瘘管形成的部位炎症浸润主要包括CD4+、CD161+的Th17/Th1表型T细胞、B细胞、成纤维细胞、中性粒细胞和巨噬细胞，这些细胞分泌出TNF-α、TGF-β、IL-13等炎性细胞因子，从而引发后续的病理过程［10］。虽然微生物群在pfCD的发病机制中起到的作用还不清楚，但已有研究表明，pfCD有特殊的微生物特征，以革兰阳性菌为主，菌群多样性较高，而且其菌群结构及代谢谱（氨基酸、脂质代谢等）与患者自身的肠道菌群不同，形成了独特的“致病性”微生态位点［11］。另外，肛周脓肿引起的括约肌损伤、瘘管上皮化和肛管与瘘管之间的高压梯度也属于造成瘘管久治不愈的局部解剖因素之一［12］。3

分型与诊断3.1

分型依据2003年美国胃肠病学会建议的分类体系，PCD被划分为三大类型：第一类为肛周皮肤表现，如皮赘与痔疮；第二类为肛管区域，包括肛裂、肛门部位的溃疡以及肛管直肠的狭窄；第三类属于穿透性病变，常见形式有肛周脓肿、肛周发生的瘘管及直肠阴道瘘［13］。其中，肛瘘是较常见且复杂的类型，其解剖分型常用Parks分型，以外括约肌为参照分为皮下型、括约肌间型、经括约肌型、括约肌上型和括约肌外型［14］。美国胃肠病学会进一步将肛瘘分为单纯性（低位、单发、无脓肿或狭窄）和复杂性（高位、多发、伴脓肿或狭窄）。肛瘘属于较常见的一种肛周疾病，容易引起一系列严重并发症（如骨髓炎和便失禁等），严重影响患者的身心健康和生活质量，出现肛瘘亦使治疗难度增大［15］。3.2

诊断评估儿童PCD的诊断评估不再只依靠视诊和指诊，而是进行多维度的综合体系的评估。从在解剖层面高清成像，到对疾病活动度进行明确具体的分型、分期，精准评估是精准治疗的基石，从而指导临床医生制定个体化的诊疗策略。诊断延误在儿童IBD中普遍存在，特别是CD患儿的延迟时间较长。有研究表明，在转诊至专科医生之前就已经存在延迟现象，腹痛症状与诊断延迟有关，而血便可以起到早期诊断的作用。也有研究表明，诊断延迟时间较长的患者组（6个月）肛周病变比例为24.2%，延迟时间较短的患者组（6个月）为8.1%，表明诊断延迟时间长与更高的肛周病变风险有关［16］。因此，实现儿童IBD的早发现、早诊断、早治疗，对提高患儿的长期预后具有重要意义。儿童PCD的诊断主要综合临床症状、体格检查与肛周影像学结果，对于CD患儿的肛周瘘管型病变，磁共振成像及麻醉下探查是目前最优的检查方法［17］。超声检查由于简便、经济、容易操作等优点而成为肛周病变随访的常用方法，特别适用于简单肛瘘的长期观察。但是，该技术的准确度很大程度上取决于检查者的经验以及病变本身的部位和性质。对于复杂的肛瘘，超声很难准确地判断出其范围和走行，需要结合磁共振成像（MRI）和麻醉下探查来进行综合诊断。麻醉下探查是指视诊、触诊以及在全身麻醉状态下用肛瘘探针检查等方法，需要在有经验的临床医生指导下完成，可以明确诊断肛瘘、肛周脓肿、肛门肿瘤等肛周疾病，准确率约90%［18］。除对瘘管的解剖结构、疾病的动态特征、病情轻重的判断之外，MRI还能预测患者治疗效果及远期预后［19-20］。4

治疗策略进展儿童PCD的治疗目前仍存在许多困难，有关儿童PCD的治疗研究较少，也缺乏统一的治疗方法，通常需要多学科联合治疗，即内科药物治疗与外科手术治疗相结合，最后由多学科专家共同决定最合适的治疗方案。目前，外科手术（脓肿引流、挂线术等）和内科药物联合治疗是达到瘘管愈合并且不良反应小的最佳治疗方法［21］。4.1

药物治疗进展4.1.1

抗生素虽然抗生素对于儿童PCD的治疗没有达到高级别证据支持的标准，大部分都是以观察性的研究报告为主，但是临床实践中通常被当作第一线治疗方法，比如出现肛周瘘管或者脓肿时，甲硝唑是最常用的一种抗生素［甲硝唑30mg/（kg·d），口服，2～3次/d］［22］。循证医学证据表明，抗生素联合TNF-α药物治疗肛瘘的效果要优于用抗TNF-α单药治疗，也得到了很多临床研究的证实，并且一项荟萃分析显示与抗生素联合治疗可以明显提高瘘管应答率（风险比为1.58；95%CI为1.09～2.28）［23］。当抗生素与抗TNF-α药物联合应用时，可以提高对抗TNF-α药物的应答率，并且会使瘘管外口迅速闭合，但是在外口闭合的同时还有持续活动的瘘管内部，就会导致脓肿的产生［24］。大部分成人研究中，抗生素疗程为6～12周，也存在延长使用时间造成不良事件发生率升高的情况［25］。4.1.2

生物制剂4.1.2.1

英夫利昔单抗（infliximab，IFX）IFX是治疗PCD较常用的抗TNF-α药物，已经证明对治疗PCD有效，国内外的相关指南共识中也建议，对于PCD患者，应该选择使用IFX，并将其作为PCD的一线治疗方案［26］。一项关于抗TNF-α单体疗法治疗肛周瘘管有效性和安全性的综合评述纳入存在肛周病变并且年龄在12月龄至18岁之间CD患者的临床试验文献，研究表明抗TNF-α单体药物对于肛瘘有效的病例数是127例，占总病例数的56%［27］。对于儿童患者，充分引流脓肿之后还要使用抗TNF-α药物半年以上。研究表明，IFX不仅可以有效地诱导瘘管愈合，而且可以明显降低使用大手术的比率［28］。近年来，通过监测IFX血药谷浓度以及抗药物抗体来进行个体化的剂量调整，保证药物剂量在有效范围内，从而达到最大的疗效、最小的继发性失应答。虽然缺乏具体临界值来确定抗TNF谷浓度，但有大型回顾性队列研究发现，IFX水平越高，瘘管愈合率就越高［29］。还有研究认为，IFX谷浓度≥10.1μg/ml为促进瘘管改善的最佳范围［30］。在一项关于667例CD患儿的研究中发现，有85例是肛周瘘管型，27例患儿在第4次输注前进行IFX谷浓度检测，应答者的IFX中位谷浓度为12.7μg/ml，明显高于活动性疾病组的5.4μg/ml［31］。4.1.2.2

阿达木单抗（adalimumab，ADA）ADA是一种完全人源化的抗TNF-α单克隆抗体，属于重组IgG1，与IFX类似，也能与人可溶性TNF-α表现出高度的亲和力，并且可以特异地与之结合，阻止其同细胞表面的TNF-α受体结合，抑制TNF-α生物功能以控制炎症反应。在针对pfCD的研究中发现，ADA治疗后第12周左右就可达到肛门周围瘘管闭合并维持长期效果的目的［32］。在CHOICE试验中，对于IFX应答不佳的患者，ADA仍能促使部分患者（34/88）实现瘘管闭合，这为IFX治疗失败的患者提供了明确的后续治疗选择［33］。一项针对CHARM试验参与者开展的开放式长期随访研究表明，ADA不仅能持续改善并稳定CD患者的病情达3年以上，还可促进瘘管愈合，其中大部分患者的瘘管闭合状态可持续长达2年［34］。4.1.2.3

其他生物制剂近年来，随着生物制剂的发展，维多珠单抗、乌司奴单抗等药物已逐渐应用于成人领域，临床试验验证了其良好的安全性和有效性，可以作为传统生物制剂治疗失败后的一种替代方式；但是由于其在儿童中的数据较少，用药方案、安全性等还需要进一步研究［35］。维多珠单抗对于pfCD的疗效证据主要来自随机对照试验的亚组分析和真实世界研究。根据GEMINI2研究的结果可知，在完成维多珠单抗诱导并进入维持期的患者中，瘘管缓解率比安慰剂维持组要高［36］。ENTERPRISE研究显示，在第10周加服一剂维多珠单抗可以加强疗效，到第30周时，超过半数患者达到瘘管反应［37］。另外一项荟萃分析（其中87%的患者曾经对TNF-α类药物无效）发现，维多珠单抗可以使大约三分之一的难治性患者达到肛周瘘管愈合［38］。目前还缺乏关于以瘘管愈合为结局指标的乌司奴单抗随机对照试验，但在成人中多项研究数据仍然支持乌司奴单抗在pfCD中的治疗作用。一项系统评价及荟萃分析结果表明，乌司奴单抗治疗pfCD第8周时40%患者达到瘘管反应（即至少50%的瘘管实现闭合），27%患者达到完全缓解（即所有瘘管均闭合）；至第52周时，瘘管反应率和完全缓解率分别升至56%和44%。上述结果表明，乌司奴单抗不仅能有效诱导瘘管应答，还能在维持治疗期间持续提高完全缓解率［39］。另外有多中心回顾性研究也表明，对于抗TNF-α药物治疗无效的难治性成人患者，乌司奴单抗能达到40%的瘘管愈合率［40］。对于难治性pfCD，在成人研究中已经尝试联合使用两种不同的生物制剂。多项回顾性队列研究和病例报告都表明，此联合疗法对诱导瘘管愈合有较好的作用［41］。其中，维多珠单抗联合乌司奴单抗是常用的组合形式，其次是维多珠单抗联合抗TNF-α药物。需要注意的是，上述研究大部分集中于病情严重、传统治疗失败且有手术指征的病例。双重生物制剂治疗的长期安全性及达到缓解之后怎样安全地进行降级治疗目前仍然没有明确。近几年研究表明，JAK通路相关的基因与CD患者肛周瘘管、脓肿的产生有关联，乌帕替尼作为一种JAK1抑制剂，在Ⅱ期临床试验中已经证明可以给pfCD带来临床获益［42］。随后又开展了大规模的Ⅲ期临床试验来评价其疗效和安全性，在1021例受试者中，有14%患者基线上有瘘管，其中大约40%是活动性引流瘘管；经乌帕替尼诱导治疗12周后，在瘘管引流停止和瘘管愈合这两个关键终点上，治疗组均显著优于安慰剂组，并且贯穿了为期52周的整个维持治疗观察期。乌帕替尼为PCD提供了一个新的治疗方向，但目前相关研究还较少，其在PCD中所起的作用有待于更多研究来评价［43］。4.2

外科治疗进展外科手术可显著提升pfCD患者的总体生活质量，对此类患者而言，可先行药物治疗，待病情趋于稳定后，再择机进行手术［44］。不同的手术方法有不同的适应证，不同的医疗机构治疗效果也有差别，手术治疗失败会增加患者再次手术的风险；而大便失禁等严重并发症同肛周手术次数有关，因此治疗的关键在于根据病情特点选择恰当的手术方法［45］。pfCD患儿常用的手术方法有脓肿切开引流术、肛瘘挂线引流术、瘘管切开术、瘘管切除术等，治疗无效时可以考虑粪便转流［46］。近几年来，有一些新兴的技术如瘘管激光闭合术、间充质干细胞治疗、高