CN114917328B 用于生产具有改善的安全特性的具有脂肪酶活性的组合物和适用于药物用途的组合物的方法 （雅培制药股份有限公司）

US4764369A,1988.08.162022.08.19201580055596.82015.11.05用于生产具有改善的安全特性的具有脂肪酶活性的组合物和适用于药物用途的组合物的本发明涉及用于生产具有改善的安全特性的具有脂肪酶活性的组合物和适用于药物用途下处理具有脂肪酶活性的酶或酶混合物和表面本发明还描述了包含如本文所述的固体或半固2(a)40重量％-75重量％的源自哺乳动物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物，其中所脂族醇的醚、低聚乙二醇与脂族羧酸(脂肪酸)的单酯或二酯以及任何上述物质的混合物，(c)0重量％-25重量％的一种或多种药学上可接受的助剂，所述一种或多种药学上可体组合物的总重量以50ppm至200ppm的浓并且其中组分(a)、(b)、(c)和(d)的重量％加至所述混合物的100重量其中所述聚合物添加剂(d)与所述表面活性剂组分(b)之间的重量比介于0.4(2:5)与1.5(2.根据权利要求1所述的方法，其中用于制备固体组合物的所述混合物中的所述表面有脂族C6-C22羧酸的聚乙二醇甘油脂肪酸3C22羧酸的二酰基甘油酯和三酰基甘油酯或任何3.根据权利要求1或2中任一项所述的方4.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中用于制5.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中用6.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中所述聚合物添加剂(d)选自熔点或玻7.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中组分(a)是其量为所述混合物的64重8.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中组分(b)和(d)占所述混合物的30重和(d)的组合总重量还包含(c)100ppm-150pp9.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中组分(b)和(d)占所述混合物的30重和(d)的组合总重量还包含(c)150pp13.根据权利要求10所述的方法，其中用于制备固体组合物的所述混合物在不低于95414.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中熔融制粒用作在不低于90℃且不超过125℃的产品温度下持续不小于180秒且不超过30分钟的时间15.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中形成的所述组合物或挤出物随后被16.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中形成的所述组合物或挤出物随后被(a)所述组合物的40重量％-75重量％的源自哺乳动物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混有脂族C6-C22羧酸的聚乙二醇甘油脂肪酸C22羧酸的二酰基甘油酯和三酰基甘油酯和/或任何(c)所述组合物的0重量％-25重量％的一种或多种药学上可接受的助剂，所述一种或由此所述聚合物添加剂(d)与所述表面活性剂组分(b)之间的比例为0.4(2:5)至1.5(3:2)，并且由此所述组合物中的组分(a)、(b)、(c)和(d)的所有重量百分比加至100重量并且其中所述固体或半固体组合物在90℃-125℃的温度下经受选自熔融挤出的方法并且持续30秒和45分钟之间的时520.根据权利要求18所述的固体或半固体组合物，其中源自哺乳动物(a)的所述胰酶21.根据权利要求18至20中任一项所述的固体或半固体组合物，其中所述聚合物添加剂(d)选自熔点或玻璃化转变温度为50℃-22.根据权利要求18至20中任一项所述的固体或半固体组合物，其中所述聚合物添加的所述胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物以所述组合物的4的所述胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物以所述组合物的5的所述胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物以所述组合物的4的所述胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物以所述组合物的4的所述胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物以所28.根据权利要求18至20中任一项所述的固体或半固体组合物，其中所述表面活性剂组分(b)以所述组合物的15重量％-40重量29.根据权利要求18至20中任一项所述的固体或半固体组合物，其中所述表面活性剂组分(b)以所述组合物的15重量％-30重量30.根据权利要求18至20中任一项所述的固体或半固体组合物，其中所述表面活性剂组分(b)以所述组合物的15重量％-25重量31.根据权利要求18至20中任一项所述的固体或半固体组合物，其中所述表面活性剂组分(b)以所述组合物的17.5重量％-25重量32.根据权利要求18至20中任一项所述的固体或半固体组合物，其中所述表面活性剂33.根据权利要求18至20中任一项所述的固体或半固体组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的助剂(c)以所述组合物的0重量％-20重量34.根据权利要求18至20中任一项所述的固体或半固体组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的助剂(c)以所述组合物的0重量％-10重量35.根据权利要求18至20中任一项所述的固体或半固体组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的助剂(c)以所述组合物的0重量％-5重量36.根据权利要求18至20中任一项所述的固体或半固体组合物，其中所述聚合物添加37.根据权利要求18至20中任一项所述的固体或半固体组合物，其中所述聚合物添加38.根据权利要求18至20中任一项所述的固体或半固体组合物，其中所述聚合物添加639.根据权利要求18至20中任一项所述的固体或半固体组合物，其中所述表面活性剂量％C85重量％-35重量％)、<3重量％的游离甘油；以及半合成硬脂酰聚乙二醇-32甘油41.根据权利要求40所述的固体或半固体组合物，其中猪胰酶的量为60％w/w-68％w/42.一种药物组合物，其包含根据权利要求18至41中任一项所述的固体或半固体组合43.根据权利要求18-41中任一项所述的固体或半固体组合物或根据权利要求17和42任一项所述的药物组合物在制备用于预防或治疗胰腺外分泌不足45.根据权利要求18-20中任一项所述的固体或半固体组合物或根据权利要求17和4246.根据权利要求45所述的固体或半固体组合物或药物组合物，其中所述胰腺外分泌7合物的方法”的PCT申请于2017年04月13日进入中国国家阶段后申请号为201580055596.8有脂肪酶活性的源自人或哺乳动物来源的生物材料，和(b)包含至少一种表面活性剂的表乳动物动物来源的所述生物材料可以是尤其具有脂肪酶活性的酶或酶混合物，诸如胰酶述的药物组合物可优选地通过口服施用来特别地向人热以降低用于治疗用途的产品如酶中的更具抗性病毒的浓度的已知方法通常需要延长数8但是已经通过病毒掺加实验(virus-spikingexperiment)(未在WO2005/092370中公开)[0011]包含胰酶(胰脂肪酶)诸如creon@的药物组合物用来在治疗和/或预防哺乳动物行上消化道手术的患者中慢性外分泌胰腺不足所引起的消化不良发面法之前可能或可能已经存在于生物材料中的有害生物污染物例如减少到药品的卫生当局9[0022]在所述方法的优选替代方案中，表面活性剂组分(b)还包含(ii)至少一种助表面[0028](a)源自人或哺乳动物来源的组织的生物材料，所述生物材料优选为具有至少脂高水平的酶活性，并且即使在如在较暖的气候区中发生的高温下也显示出优异的机械特或半固体组合物显示出与WO2005/092370A1中公开的组合物相似的有利特性。在优选的[0045]如本文所述的所述固体或半固体组合物可以通过如本文所述的方法及其优选变适用于在治疗和/或预防哺乳动物(特别是人)的消化不良，以及特别是由于诸如患有囊性所测量的，用于治疗用途的猪胰酶通常具有不多于5重量优选不多于3.5重量％的残留(a)、表面活性剂组分(b)、任选的一种或多种助剂(c)和任选的一种或多种聚合双螺杆挤出机)中从API的挤出机入口到孔口(模具)以确定实现某些病毒类型的强健失活变化并且可进行调节。与平均停留时间(meanresidence方式例如以视觉方式来测定，即通过确定将具有标记物质的API进料至挤出机直至标记物需的时间周期)。此周期还可以通过确定本领域已知和本文描述的已知(计算的)停留时间取物，所述胰腺提取物含有特性由如上所解释的标准专论定义的几种消化酶。由于标准的然产品可进行其确切特性的某些变化。例如由于制造过程中的某些差异，这些变化可以发生在来自同一供应商的不同批次之间(取决于胰腺所来自的来源)，或者可以发生在来自不同供应商的批次之间。尽管用于治疗用途的胰酶产品以高度可再现和标准化质量获得，但是在不同胰酶批次之间可能发生加工特性的某些变化。此类变化可导致例如如本文所述的方法和组合物的变化，以得到例如约+/-5重量％胰酶的最佳性能和可加工性。适用于如本文所述的工艺、方法和组合物的胰酶例如可获自NordmarkArzneimittelGmbH&Co.(KG,Uetersen,Germany)；ScientificProteinLaboratories(SPL)(Waunakee,Wisconsin,如EP115023)或与这些方法类似的方法制备。对于熔融挤出方法，所施加的总能量通常是(i)由挤出机的筒提供的热能和(ii)根据例如变型的合适温度或温度范围通常测量为挤出机出口具出口处通过使用合适的温度计例如校准的红外温度计(Testo845)测量的均质化挤出机的筒中的均质化和挤出材料的温度。通常，将一种挤出物或挤出物链的温度测量数次(例入温度计(Testo720)直接测量产品温度和/或熔融组合物旨在涵盖适用于(全)口服施用的具有限定外部形状的组合物，即还旨在涵盖软和/或半固是指所述混合物待暴露于规定的加工温度(产品或挤出物温度)以便实现如本文所述的所需效果(生物污染物的减少最大化和生物材料的保留的所需生物活性最大化)的时间周期。合适时间周期通常是一旦达到所需产品温度就在所述所需产品温度下测量为保持时间的工所述混合物的合适时间周期优选为测量为如本文所述的最小停留时间测量的量％-90重量％”)的格式提供的数字指示意在指定(除了例如如实施例部分所提供的明确[0064]用于达到如本文所公开的工艺的任何实施方案的限定工艺温度的能量可以作为源自人或动物来源的组织的生物材料是具有至少脂肪酶活性的酶或酶混合物(例如胰酶)[0077](d)0重量％-35重量％的聚合物添加剂，其选自熔点或玻璃化转变温度为50℃-所更详细地描述的，使塑化混合物例如如工艺步骤bb)中所获得的塑化混合物成形可以不物破碎成丸剂(主动地或被动地)和/或通过使粗糙丸剂变圆成具有球形或几乎球形形状的[0083]dd)减少向混合物中引入能量。通过减少向混合物中引入能量(包括停止引入能向混合物中引入能量可产生如本文所述的固体或[0086]在优选的工艺变型中，用于制备固体或半固体组合物的混合物在加工之前和/或分(a)以所述混合物的50重量％-70重量％的量存在，更优选以58重量％-70重量％(64重重量％-45重量％的量存在，更优选以15重量％-30重量％的量或以15重量％-25重量％的[0092]优选地，聚合物添加剂组分(d[0093]在如本文所述的工艺的一个优选实施方案中，组分(a)是其量为所述混合物的64于氢化棕榈仁油的半合成月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，其熔点为约42.5℃-47.5℃(例如，Gelucire&44/14)；和(d)聚乙二醇4000，并且相对于组分(b)和(d)的组合总重量还包含(c)100ppm-150ppm，优选150ppm的丁基化羟基苯甲醚(2-叔丁基-4-羟基苯甲醚和3-叔丁[0095]所述固体或半固体组合物和/或用于制备如本文所述的固体或半固体组合物的混合物相对于固体组合物或混合物的总重量优选包含小于1重量％的溶剂(包括水)，并且可含至少两个部分的化学化合物，第一部分是亲水性的和/或极性的或离子的并且对水具有性剂的代表性但非限制性公开可见于WO2005/092370A1的第7页第13行至第10页第31行，[0098]可用于本文公开的工艺中的更优选的表面活性剂可以选自：(I)非离子表面活性本文所提及的助表面活性剂或助乳化剂是具有疏水性(亲脂性)和亲水性部分但疏水性(亲表面活性剂可以是多元(polyhydric)/多价(polyvalent)醇如甘油、丙二醇和/或聚甘油醇与脂族羧酸的酯；甘油、丙二醇和/或聚甘油与脂族醇(“脂肪醇”)的偏醚(partial[0103]更优选的助表面活性剂可选自具有脂族C6-C22羧酸的单酰基甘油酯、甘[0105]更优选的亲脂相可以选自具有脂族C6-C22羧酸的二酰基甘油酯和三酰基甘油酯或[0106]几种可商购获得的表面活性剂和/或助表面活性剂组合物可含有少量至中等量的结果。此类组合物的实施例例如公开于WO2005/092370A1的第13页第26行至第15页第32[0107]包含表面活性剂、助表面活性剂和/或亲脂相的优选可商购获得的组合物包含例如全部来自Gattefossé(Lyon,France)的例如可作为capryolB获得的丙二醇辛酸酯(CASRN:85883-73-4,85883-73-4)，以及例如可作为Maisine@获得的甘油单亚油酸酯(CAS[0108]用于如本文所述的工艺和组合物的所有实施方案的表面活性剂组分(b)的更优选[0110](ii)优选为表面活性剂组分的5重量％至60重量％的量的至少一种助表面活性及[0112]用于如本文所述的工艺和组合物的所有实施方案的表面活性剂组分(b)的优选变型可包含2重量％-90重量更特别是40重量％-90重量以及甚至更特别是60重量％-85重量％表面活性剂(i)；5重量％-60重量更特别是5重量％-40重量以及甚至更特重量甚至更特别是15重量％-30重量％亲脂相(iii)，所有重量％是相对于表面活性剂混合物可例如由于用于其制造的起始材料的不完全(酯交换)反应产生—还包含一定量的活性剂和亲脂相组成的完全体系。可代表表面活性剂组分(b)的此类完全体系为例如被称为自微乳化药物递送体系(SMEDDSB)的表面活性剂组分(b)，并且例如公开于WO95/08983(等同于US6312704)或WO99/44589(等同于US2003/021844)中。具有这种类型的优选表面活性剂组分(b)为例如全部来自Gattefossé(Lyon,France)的可作为Labrafil@购获得的lineoyl聚乙二醇-6甘油酯EP(CASRN:85536-08-9、9004-96-0、85536-08-9、61789-25-1)；或可作为Labrasol®商购获得的辛酰己酰聚乙二醇甘油酯(CASRN:85536-[0114]可代表表面活性剂组分(b)的特别优选的完全体系为：全部来自Gattefossé基于氢化棕榈仁油的半合成月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，其熔点为约42.5℃-47.5℃,并且重量％-35重量％)、<3重量％的游离甘油；以及可作为Gelucire&50/13(CASRN:91744-[0115]在实施方案中，用于制备固体或半固体组合物的混合物还可包含(c)一种或多种[0117]合适的抗氧化剂无限制地包括抗坏血酸、α-生育酚、白藜芦醇、类胡萝卜素[0119]合适的崩解剂无限制地包括羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联PVP(例如交聚维酮、polyplasdoneE或kolli胶、交联CMC(交联羧甲基纤维素钠，例如A(例如primojel8或Explotab®)，优选为交联的PVP和/或交联羧甲基纤维素钠。自熔点或玻璃化转变温度为50℃-160℃,更优选为50℃-70℃或50℃-65℃的亲水性聚合更优选为3250g/mol-25000g/mol的PEG和/或泊洛沙姆，诸如PEG4000、PEG8000、PEGGermany)商购获得)。还优选的是平均分子量为3250g/mol-15000g/mol以及更优选为3500g/mol-9000g/mol的亲水性聚合物。在最优选的实施方案中，聚合物添加剂是PEG4000。具有不同平均分子量的PEG可从各种供应商(例如从MerckChemicalsGmbH量/体积％或5重量/体积％的水溶液)不小于16的PVP级，例如kollidone17PF、kollidone30或kollidone90F；和/或聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，特别是共聚维酮，例如kollidon@VA64，所有上述产品均可从BASFSE商购获得。[0128](a)40重量％-75重量优选40重量％-70重量％的源自哺乳动物的胰酶和/或含[0140](c)0重量％-5重量％的一种或多种药学上可接受的助剂，其选自载剂和/或抗氧[0143]在另一个更优选的实施方案中，用于制备固体组合物)的混合物特别适于熔融挤[0147](ii)相对于所述表面活性剂组分，5重量％-60重量％的施加的加工温度高的熔点或玻璃化转变温度但是尽管如此可在熔融制粒、熔融造粒和/或低于所述PVP聚合物添加剂的玻璃化转变温度的温度下(例如，在90℃-130℃的温度下)加工艺中，用于制备固体或半固体组合物的混合物的一种或多种可熔组分，例如组分(b)如Gelucire@44/14和/或(c)如聚乙二醇4000与源自哺乳动物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物混合，并且所得混合物然后通过合适的工艺变型例如离心运动和/或加热加工至高通常用于口服使用的药物组合物的活性药物成分(参见，例如HalleP.D.等,Journalof选在不低于90℃且不超过125℃的温度(产品温度)下加工不小于180秒(3分钟)且不超过30合物的混合物在不低于90℃且不超过125℃的温度下加工不小于300秒(5分钟)且不超过30制备固体或半固体组合物(熔融组合物)的混合物本身在所述温度下由于所施加的总能量可添加合适的药学上可接受的助剂如抗氧化剂例如BHA，并且所得的预混合物或熔融块可续搅拌下，混合物然后可例如通过使用油浴加热至如上所述的工艺变型的目标温度(产品[0159]在用于制备如本文所述的固体或半固体组合物的熔融制粒工艺的其他实施方案[0167]其中所述混合物在加工之前和/或在加工期间被均质化，并且其中熔融制粒用于JournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics54(2002)107-117的熔融挤出技术及述混合物在不低于95℃且不超过125℃(95℃-125℃)的产品温度下，更优选在90℃-120℃优选不小于50秒且不超过10分钟，以及甚至更优选不小于60秒且不超过5分钟(60-300秒)物的所述混合物在不低于90℃且不超过130℃(90℃-130℃)的产品温度下加工不小于30秒℃-115℃的产品温度下加工不小于60秒且不超过5分钟的[0175]在如本文所述的熔融挤出工艺变型的一个实施方案中，将组分(a)首先与一种或多种可熔组分(表面活性剂组分(b)和/或组分(d))混合以形成预混合物，然后加热如此获[0177]下文提供了适用于如本文所述的熔融挤出工艺变型的优选熔融挤出设备的实施[0178]在优选的实施方案中，熔融挤出设备通常可以是已知的转变温度或软化温度/软化温度范围，以充分熔融或软化所述熔融块或熔融组合物以进行融制粒工艺中，将粉末状API与其他组分如所述的那样通过双螺杆的作用混合以产生熔融[0179]一旦处于充分熔融或软化状态，则在粉末进料之后，可将均质化的共混物(熔融[0180]典型的中试装置挤出机的直径范围为18-30mm，而用于工业规模生产的挤出机通[0181]挤出机内本身已知的且通常可与如本文所述的优选工艺实施方案一起使用的单螺杆构型的挤出机，挤出螺杆的特征在于表示螺杆的长度除以直径的“长度比直径比”或常规螺杆。适用于如本文所述的工艺的合适螺杆长度和螺杆构型可以通过本领域已知的措[0188]-一个或多个进料斗，其用于粉末或熔融/液体组分的重量分[0190]-输送和捏合系统(优选的)或输送和捏合元件(优选的)，其分别用于材料运送和杆的特定模块/部分(避免回流的初始部分/固体进料/熔融液体进料/捏合元件/输送元件)的一般设置示于图1中。此类螺旋杆元件的优化组合可例如通过基于本领域已知的统计程序执行DoE(实验设计)研究，例如使用软件如最新版本的Stat-EaseInc.的“Design[0194]-模具侧处的输送元件的端部(例如螺旋杆端部)优选地提供扁平(即约90°)而非[0195]-模具优选不展示模具通道，在所述模具通道中熔融组合物必须在不被主动推动端部(例如螺旋杆端部)与模具侧(例如筛状模具板或穿孔盘)之间的距离不应多于1毫米[0196]在微型规模或实验室规模上，例如ThreeTec双螺杆挤出机9mm(ZE9)可与平衡进外(IR)温度测量设备(例如Testo845)结合使用，所述红外(IR)温度测量设备提供快速的杆挤出机(直径40mm)可与平衡进料器(重量损失进料器)K-Tron、HNP泵024(用于液体的进料器)和IR测量设备(温度测量)Testo845结合使径120mm)挤出机可以是合适的，各自根据需要配备用于更高的加工温度，任选与Gabler[0199]如上所述的设备可获自ThreeTecGmbH(SeonCH)；GablerGmbH&CoKG如组成、流动性和粘度)，并且可根据工艺或工艺设置依照本领域已知的方法，诸如通过andScience,40(1)(2000)227-237、Poulesquen等,Polyme43(2)(2003)1849-1862和/或Dhenge等,PowderTechnology229(2012)126-136中描述的方法或任何上述文献中引用的参考文献来测定。在文献中，通常指示“平均停留时间[0204]当源自人或哺乳动物动物来源的组织的生物材料是具有脂肪酶活性的酶或酶混的机械能的函数。为了达到并保持所需的产品温度(通常通过IR温度计测量作为在模具侧处离开挤出机的挤出物的温度)，通过加热筒进行的热能施加需要用通过所施加的螺杆和[0207]-通过在2.25L/D的距离上提供1.5L/D的[0208]-通过在API配料口之后在3L/D的距离上提供1L/D的节距的输送元件将熔融块投[0210]-第一捏合区的特征在于具有1L/D的长度的一个捏合元件，所述一个捏合元件提[0212]-在模具位置前面，螺旋杆设置提供了3.25L/D的长度上具有0.75L/D且然后为[0219]-筛状模具板的设计的坯料表面(模具孔的总表面)与产品接触区域总表面的比例[0223]通过如本文所述的工艺形成的组合物或挤出物随后可通过本领域已知的方法进[0224]如本文所述的工艺的优选实施方案包括将挤出物或挤出物碎片滚圆成丸剂或球丸剂或球体。通过如本文所述的工艺获得的挤出物通常不需要在滚圆之前切成较小的碎当带和/或用水管冷却来进行。挤出物或挤出物碎片的变圆或滚圆优选在例如35℃与56℃后可在收集之前通过在室温下使它们老化或使用传送带以通过环境空气冷却或通过使用例如在双夹套滚圆机诸如GablerSpheronizerR-250、GablerSpheronizerR-400或GablerSpheronizerR-600(均来自Gabler,Ettlingen,Germany)中转化成规则形状的球[0225]在优选的实施方案中，滚圆后获得的圆[0232]通过如本文所述的工艺获得的用于口服施用的固体药物制剂或剂型优选为丸剂[0242]-将所得共混物配制成固体口服剂型诸如硬明胶胶囊剂或片剂，或者将其填充到[0243]在优选的实施方案中，如本文所述的工艺包括一个或多个以上步骤作为连续工可能出现质量和传热限制，需要调节设置和更长的工艺部分和/或替代的螺杆设计以确保PharmaceuticalResearch,DevelopmentandManufacture”,ApplicationNoteLR-63,ThermoFisherScientific,2008或Markarian,J.,“Sc本文所述的工艺提供的药物组合物可用来在治疗和/或预防哺乳动物的消化不良，特别是[0246]如本文所述的固体或半固体组合物和/或剂型可使用常用于制剂技术中的例如像特别是Fiedler的“LexikonderHilfstoffe”第5版,EditioCantorVerlagAulend2002、“TheHandbookofPharmaceuticalExcipients”,第4版,AmericanPharmaceuticalsAssociation,2003中所提及的一种或多种常规药学上可接受的赋形剂[0248]如本文所述的剂型可以根据例如如“PharmazeutischeTechnologie”,第11版DeutscherApothekerVerlag2010或“PharmazeutischeTechnologie”,第9版WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftStuttgart,2012中所述的已知方法配制。[0249]其他合适的赋形剂的列表还可见于教科书，诸如如Remington的PharmaceuticalRemington:theScienceandPracticeofPharmacy第19版(Lippincott,Williams&Wilkins,1995)；HandbookofPharmaceuticalExcipients,第3版(ArthurH.Kibbe,编；Amer.PharmaceuticalAssoc,1999)；thePharmaceuticalCodex:PrinciplesandPracticeofPharmaceutics第12版(WalterLund编；PharmaceuticalPress,London,1994)；TheUnitedStatesPharmacopeia:TheNationalFormulary(美国药典委员会)；以及Goodman和Gilman的thePharmacologicalBasisofTherapeutics(Louis或微丸)，然后将所述球形粒子填充到硬明胶胶囊或瓶中，而没有任何其他赋形剂或添加[0252](a)所述组合物的40重量％-75重量％的源自哺乳动物的胰酶和/或含胰酶的消化具有脂族C6-C22羧酸的聚乙二醇甘油脂[0255](ii)相对于所述表面活性剂组分，5重量％-60重量％的C6-C22羧酸的二酰基甘油酯和三酰基甘油酯和/或任何量%;[0259](d)5重量％-50重量％的聚合物添加剂，其选自熔点或玻璃化转变温度为50℃-[0260]由此所述聚合物添加剂(d)与所述表面活性剂组分(b)之间的比例为0.4(2:5)至[0261]源自哺乳动物(a)的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物可优选以固体或半固体组[0262]表面活性剂组分(b)可优选以固体或半固体组合物的15重量％-40重量％、15重艺所述的相同的量和比例存在于固体或半固[0263]一种或多种药学上可接受的助剂(c)优选可以固体或半固体组合物的0重量％-20重量更优选0重量％-10重量以及仍更优选0重量％-5重量％的量存在。[0267]组分(b)，表面活性剂组分在如上所述的固体或半固体组合物中可与本发明第一性剂混合物(b)可特别且优选地选自Gelucireg44/14和/或Gelucire@50/13，两者均如上详细所述。包含Gelucireg44/14作为表面活性剂混合物(b)的固体或半固体组合物是最优[0268]组分(c)，一种或多种药学上可接受的助剂在如上所述的固体或半固体组合物中[0269]组分(d)，聚合物添加剂在如上所述的固体或半固体组合物中可与本发明第一方点或玻璃化转变温度为50℃-110℃的所述亲水性聚合物选自至少链的末端为亲水链的聚或半固体组合物，以及包含PEG4000作为聚合物添加剂(d)的组合物，所述聚合物添加剂常还可在较低温度下例如在约50℃-60℃的挤出机的筒温度下或在约45℃-70℃的产品温形剂可在如上所述的药物组合物中与本发明第一方面的工艺的合适的常规药学上可接受[0287]用于根据如本文所述的工艺制备熔融组合物的示例性制剂和工艺详述于以下实[0288]除非另有说明，否则以下实施例中使用的胰酶(猪胰酶粉末，治疗级)由Abbott[0290]对于通过熔融制粒的工艺变型制造固体或半固体组合物，将表面活性剂组分(b)和/或聚合物添加剂(c)(如目标组合物所需的)在玻璃烧杯中以所需重量比混合，并加热50℃下，将治疗级的猪胰酶粉末(病毒掺加的或非病毒掺加，如果适用)以所需的量(重量1g)用于测定残留酶活性。类似地，将来自病毒掺加的胰酶粉末(无抗氧化剂/BHA)的样品[0291]如方法部分中所解释的那样确定病毒减少系数(作为如以下所解释的对数减少系数，LRV)和工艺运行后脂肪酶活性的恢复(测量为工艺运行后发现的脂肪酶活性除以过程[0292]将实施例38-57通过根据本发明的熔融制粒工艺生产。将实施例38-43和47-57通过根据本发明的优选熔融制粒工艺生产。实施例C1是具有不根据本发明的组合物的比较[0295]从通过如本文所述的熔融制粒工艺变型制造的实施例中可以看出(参见表2c-温度施加不小于30秒且不超过45分钟如不小于180秒且不超过30分钟或如不小于300秒且[0298]从通过如本文所述的熔融制粒工艺变型制造的实施例中还可以看出(参见表2a-中等抗性病毒(使用PsRV作为中等抗性病毒类型的模型)的浓度可非常显著地降低(LRV≥度抗性病毒(使用例如FCV作为中等-高度抗性病毒类型的模型)的浓度可非常显著地降低度下加工180秒的时间周期时，所得固体组合物中的高抗性病毒(使用例如PPV作为高度抗性病毒类型的模型)的浓度可显著降低(LRV为约3)。在120℃的温度下持续300秒的时间周熔融制粒工艺变型处理的样品中的病毒失活和/或代表根据本发明的固体或半固体组合物具板用支撑板固定以具有挤出机螺杆的0.2mm-0.3mm间隙)的GablerDE-40-TD15双螺杆配有回火装置的GablerR250双夹套滚圆机进行随后的滚圆。挤出机螺杆具有在图1的描[0309]将胰酶粉末或具有胰酶的预混合物在初始部分1之后立即使用重量损失进料器进[0310]将熔融块(以上示出的优选组合物的组分(b)和(d))在固体物质进料部分2之后立即使用泵(通常为蠕动剂量泵Verderflex(Verder,Haan,Germany))提供在高于其凝固点约基于相应熔体的质量-速度-校准设置泵速度来调节熔体的剂量。根据下表3a-3c中所示的[0311]在模具板前面，压缩由于由挤出机螺杆输送的材料的压使得在工艺周期内可产生具有均质的组成和稠度的均匀挤出物。为建立这种均匀的挤出在挤出机中产生并存在于模具板处时的时间直至当加热容器中的熔体或重量损失进料器[0313]挤出物优选至球形丸剂形状的滚圆需要将内部挤出物温度建立呈低于挤出材料[0315]发现可操作滚球机来在以下每批次操作参数内以90％的平均产率生产均匀的丸[0316]使用具有约0.7mm筛分大小和约1.6mm筛分大小的Kressner筛进行圆形丸剂的分[0317]表3a：通过如本文所述的熔融挤出工艺(中试规模)在50℃-60℃的筒温度下制造[0324]表3b：通过如本文所述的熔融挤出工艺(中试规模)在50℃-60℃的筒温度下制造制备胰酶含量为约40重量％-75重量％的固体或半固体组合物的混合物可以在如本文所述[0327]表3c：通过如本文所述的熔融挤出工艺(中试规模)在50℃-60℃的筒温度下制造或半固体组合物包含作为聚合物添加剂(d)的PEG20000以及(d):(b)比为1:1并包含PEG4000作为聚合物添加剂(d)的组合物，所述聚合物添加剂(d)以1:1至2:1.5的(d):[0330]在其他实验中，通过双螺杆熔融挤出工艺在不同规模上制备固体或半固体组合[0331]表3d：通过如本文所述的熔融挤出工艺(中试规模)在50℃-60℃的筒温度下制造[0333]在挤出过程之前，通过以获得所需组合物所需的w/w比(例如以1:1w/w的比例)混合并加热表面活性剂组分(b)(例如Gelucire@44/14)和/或聚合物添加剂(d)(例如PEG块的总重量添加一种或多种药学上可接受的助剂(c)。然后将熔融块传递到装配有磁力搅拌器的玻璃烧杯中，并在连续搅拌下加热至避免熔融块在所述工艺期间凝固的合适温度系统)的进料速率和通过由泵单元监测到的熔融块进料速率控制相应制剂的组成。在预设料器(用于API粉末，例如ZD5重量分析固体进料器)以及熔体进料器(用于熔融块)。类似[0335]使用进料系统(例如用于中试规模的K-Tron进料器；用于微型规模的ThreeTec5mm进料器)将API(胰酶)作为固体粉末添加于挤出机的螺旋杆上，由此通过进料系统以重度(适于达到所需产品温度)。在挤出机的末端处，使熔融组合物穿过模具板(模孔直径约分钟)内称量挤出物和熔融块的消耗量来控制吞吐率。对于约40分钟的工艺运行时间(每论产率的胰酶丸剂。然后可将完成的胰酶丸剂填充到合适的容器(例如PVC瓶)中以进行储[0338]使用合适的示踪剂或标记物质(例如来自MerckDarmstadt,Germany的姜黄素)通标度对浓度值绘图以得到浓度对时间曲线。在所述方法中，不需要确定示踪剂(例如姜黄[0340]通过分别用于所选择的工艺运行的目视检查方法和光谱学方法发现的最小停留时间的比较提供于表4中，显示了对于一个给定工艺运行从两种方法获得的结果的极好相[0341]适用于与如本文所述的工艺(特别是对于熔融挤出工艺变型)一起使用的优选组[0346]在表6中，概述了使用微型规模的双螺杆挤出(ThreeTec挤出机ZE9)和某些螺旋杆构型的如本文所述的工艺的熔融挤出工艺变型的示例性制[0349]实施例19-24代表根据本发明的固体或半固体组合物，并且通过根据本发明的熔[0354]在表7中，概述了使用实验室规模的双螺杆挤出和某些螺旋杆构型的如本文所述[0358]在表8中，概述了使用中试规模的双螺杆挤出(GablerDE40挤出机)和某些螺旋杆构型的如本文所述的工艺的熔融挤出工艺变型的示例性制剂和工艺参数。实施例58-60[0365]研究了具有随后干燥步骤的常规挤出工艺的降低胰酶样品中感染性病毒载量的[0366]将来自生产工艺的胰酶中间体(治疗级)用与方法部分中所述的类似的FCV高滴度在板(厚度为0.8mm)中配备有孔(直径为1.0mm)常规单螺杆挤出机(类型：Wyss&Probst[0367]来自此实验的数据(参见表9)表明挤出和/或加热至45℃对湿胰酶中的病毒失活8.41---8.110.30*17.398.888.358.40认在37℃下单独的Gelucire@44/14和Gelucire&[0375]对于确定病毒减少作为所应用的工艺变型的结果，在工艺之