《中药制剂技术》课件-项目六 灭菌液体制剂生产技术

项目六灭菌液体制剂生产技术目录01任务一知识准备02任务二

小容量注射剂生产技术03任务三

静脉输液生产技术04任务四

注射用无菌粉末生产技术05任务五

滴眼剂生产技术掌握注射剂的概念、特点、分类、给药途径；热原的性质、污染途径及去除方法；注射剂的常用附加剂及等渗调节剂的计算；小容量注射剂制备的工艺流程。

熟悉输液剂、滴眼剂制备工艺流程、检查项目与要求；冷冻干燥原理；滴眼剂的常用附加剂。了解容器的基本要求及处理方法；输液的分类。学习目标

知识准备项目六灭菌液体制剂生产技术1（一）中药注射剂的含义

指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。可分为注射液、注射用无菌粉末和注射用浓缩液。

（二）注射剂的特点

优点：药效迅速作用可靠；适用于不宜口服的药物；适用于不能口服给药的患者；可使某些药物发挥定时、定向、定位作用；某些注射剂可用于疾病诊断。缺点：使用不便，注射时常有疼痛感；注射剂注入体内后起效迅速，若剂量不当或注入过快，或药品存在质量问题时会带来较严重的危害，安全性较口服制剂等差；制备过程复杂，生产环境、设备及生产用原辅料要求高，成本较高等。

一、注射剂的含义与特点1.皮内注射

二、注射剂的给药途径部位：表皮与真皮之间用量：＜0.2ml用途：皮试、诊断2.皮下注射

部位：上臂外侧，真皮与肌肉

之间的松软组织用量：1～2ml注：溶媒为水；吸收速度慢于肌注3.肌内注射

部位：注射于肌肉组织中剂量：一般为1～5ml注：除水溶液外，注射用油溶液、混悬液及乳浊液也可用于肌内注射。油溶性注射剂在肌肉中吸收缓慢而均匀，可起延效作用。二、注射剂的给药途径4.静脉注射

静脉注射分静脉推注与静脉滴注前者用量小，一般5～50ml后者用量大，多达数千毫升5.脊椎腔注射

系将药物注入脊椎四周蛛网膜下腔内

另外，还有局部病灶注射及穴位注射等二、注射剂的给药途径三，注射剂的质量要求1.无菌不得含有任何活的微生物和芽孢。2.无热原热原检查法和细菌内毒素检查法。3.可见异物检查4.不溶性微粒检查5.渗透压摩尔浓度输液要求等渗、等张性。6.pH4～9（血液pH7.4）。7.安全性不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。8.稳定性具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。9.其他（一）热原的含义与组成指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质，药剂学上的“热原”通常指细菌性热原，是微生物产生的代谢产物。可以认为：热原=内毒素=脂多糖。四、热原图题（仅写图片名称，不写图号）（LPS）致热活性中心蛋白质脂多糖磷脂寒战期发热期恢复期四，热源（二）热原的性质水溶性：磷脂+多糖不挥发性：但可随水蒸气带入蒸馏水耐热性：60℃/1h或100℃不受影响250℃/30～45min，200℃/60min，180℃/3～4h才被破坏过滤性：1～5nm，一般过滤器或微孔滤膜均可通过，可被活性碳吸附其他性质：可被强酸、强碱、强氧化剂、超声波、某些表面活性剂等破坏（三）注射剂污染热原的途径●溶剂带入●原辅料带入●容器、用具、管道和装置等带入●制备过程带入●使用过程带入溶剂带入是主要污染途径四

热源（四）除去热原的方法●高温法●酸碱法●吸附法●离子交换法●凝胶过滤法●反渗透法●超滤法四、热原高温法、酸碱法不能用于除去药液中的热原四，热原（五）热原检查法●热原检查法特点：①优点：灵敏度为0.001μg/ml，试验结果接近人体真实情况。②缺点：操作繁琐，不能用于生产过程中的质量监控，不适用于放射性药物、肿瘤抑制剂等细胞毒性药物制剂。

●细菌内毒素检查法特点：①优点：灵敏度为0.0001μg/ml，比家兔法灵敏10倍，操作简单易行，试验费用低，结果迅速可靠。②缺点：对革兰阴性菌以外的内毒素不灵敏，尚不能完全替代家兔法。适用性：适用于注射剂生产过程中的热原控制和家兔法不能检测的某些细胞毒性药物制剂。凝固蛋白鲎试剂（凝固蛋白原）细菌内毒素激活凝胶凝固酶+鲎试剂（凝固酶原）细菌内毒素检测仪（一）注射用水

最常用。

（二）注射用油适合：水不溶性药物或要求缓释以达到长效的药物，制成注射剂时可选用注射用油作溶剂。如麻油、茶油。（三）其他注射用溶剂乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇、油酸乙酯、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、苯甲酸苄酯等。

五、注射剂的溶剂1.增溶剂吐温-80、胆汁、甘油。2.抗氧剂抗氧剂（亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等）、金属络合剂（依地酸二钠、依地酸钠钙）、惰性气体（氮气、二氧化碳）。3.抑菌剂羟苯酯类、苯甲醇、三氯叔丁醇等。4.渗透压调节剂氯化钠、葡萄糖等。5.pH调节剂盐酸、硫酸、拘椽酸及其盐、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。6.其他附加剂局部止痛剂（苯甲醇、三氯叔丁醇等）、助悬剂、乳化剂。

六、注射剂的附加剂等渗调节剂加入量的计算方法：冰点降低数据法氯化钠等渗当量法七，注射剂生产环境（一）生产环境要求（二）注射剂生产管理●洁净室的管理●操作人员的净化

更鞋脱外衣脱内衣洗手洗脸洗腕穿无菌内衣手消毒穿无菌外衣穿无菌鞋手消毒气阀室无菌洁净室（区）小容量注射剂生产技术2安瓿清洗装箱印字包装灯检甩干擦瓶灭菌检漏灌封干燥灭菌原辅料预处理安瓿割圆入库配液初滤精滤安瓿质检

半成品质检印包质检

成品质检

自来水原水处理蒸馏纯水注射用水小容量注射剂的生产技术（一）小容量注射剂的容器与处理●容器的种类：玻璃安瓿、西林瓶、塑料安瓿、卡式瓶、预填充注射器等。●安瓿的质量要求：无色透明，膨胀系数小，耐热性好，物理强度大，熔点较低，无气泡、麻点、砂粒。●安瓿的处理：安瓿洗涤甩水洗涤法、气水喷射洗涤法、超声波洗涤法。安瓿干燥烘箱，红外隧道烘箱（大生产）。

安瓿灭菌干热灭菌法。玻璃安瓿西林瓶塑料安瓿卡式瓿预填充注射器小容量注射剂的生产技术外加压力（二）中药注射剂原液的制备●水醇法●醇水法●蒸馏法●双提法●透析法●超滤法（三）除去药液中鞣质的方法●明胶沉淀法●醇溶液调pH法●聚酰胺吸附法小容量注射剂的生产技术（四）注射剂的配液与滤过●注射剂的配液浓配法：将全部原料药物加入部分溶剂中配成溶液，加热过滤，必要时冷却后再过滤，根据含量测定结果，再用滤过的注射溶媒稀释至所需浓度。适用于药物（原液）杂质含量较高的注射剂的配制，杂质在浓配时滤过除去。稀配法：将原料加入所需溶剂中直接配制成所需浓度。适用于药物（原液）杂质含量低的注射剂的配制。●注射剂的滤过：初滤、精滤。活性炭用量一般为0.1%～1%，使用前需经150℃活化4～5小时；分次加入效果较好；可除去杂质，改善注射剂的澄明度，且有助滤作用。小容量注射剂的生产技术（五）注射剂的灌封●灌封包括灌注药液和封口。灌封间是无菌制剂制备的关键工作区，其环境要严格控制，操作室洁净度按B级要求，灌封部位局部达到A级。剂量准确；药液不沾瓶；易氧化的药物灌装时应通惰性气体。（六）注射剂的灭菌与检漏●灭菌：多采用100℃30min湿热灭菌，10～20ml的安瓿可酌情延长15min灭菌时间，F0＞8。

●检漏：灭菌后立即进行漏气检查。若安瓿未严密熔合，有毛细孔或微小裂缝存在时，则药液易被微生物与污物污染或药物泄漏，因此必须剔除漏气产品。小容量注射剂的生产技术（七）注射剂的印字与包装●印字：每支注射剂应直接印上品名、规格、批号等。印字有手工印字和机械印字两种。●包装：装安瓿的纸盒内应衬有瓦楞纸及说明书。

盒外应贴标签，标签上须注明下列内容：

①注射剂的名称（中文、拉丁文全名）；

②内装支数；

③每支容量与主药含量；

④批号、生产日期与有效日期；

⑤处方；

⑥制造者名称和地址；

⑦应用范围、用法、用量、禁忌；

⑧贮藏法等。小容量注射剂的生产技术（一）注射剂滤过设备●高位静压滤过装置●减压滤过装置●加压滤过装置减压过滤装置加压过滤装置二、小容量注射剂常用生产设备与使用（二）注射剂灌封设备●手工灌注器：有竖式与横式两种。●自动灌封机：灌封过程:移动出档送洗净的安瓿，灌注针头下降，灌注药液入安瓿，灌注针头上升后封口，安瓿离开。操作中可能出现的问题：①剂量不准确；②封口不严，出现毛细孔；③出现大头（鼓泡）；④出现瘪头；⑤焦头。洗灌封联动机组手工竖式灌注器小容量注射剂常用的生产设备与使用（三）注射剂灭菌检漏设备●灭菌后稍开锅门，从进水管放进冷水淋洗使安瓿温度降低，然后关紧锅门并抽气，使灭菌器内压力逐渐降低。如有漏气安瓿，其瓶内空气也被抽出。当真空度达到85.12～90.44kPa时，停止抽气，将有色溶液吸入灭菌锅中，至没过安瓿后，关闭色水阀，开启放气阀，再将有色溶液抽回贮液器中，开启锅门，取出注射剂，淋洗后检查，即可剔除带色的漏气安瓿。也可将灭菌后的安瓿趁热浸入有色溶液中，当冷却时，因漏气安瓿内部压力低，有色溶液即由漏孔进入安瓿，使药液染色。灭菌检漏两用灭菌锅二、小容量注射剂常用生产设备与使用（一）生产过程质量控制●各工段空气洁净度和温湿度：灌封部位局部达到A级；洁净室内相对室外呈正压，温度18～26℃、相对湿度45％～65％。●安瓿清洗过程质量控制：应随时检查水汽压力；质控点：洁净度、破损率。●配液工序的质量控制：色泽：多加活性炭的量以改善药液色泽。含量：内控标准应根据药液灭菌后含量下降幅度而定，还要考虑药液在有效期内含量下降情况。pH：根据注射剂品种不同，符合要求。可见异物：根据药典，应符合规定。●灌封工序质量控制：封口质量：封口应严密光滑，不得有封口不严，焦头、泡头、平头、尖头等现象。装量：需根据药典的规定增加装量，灌装量略多于标示量。可见异物：应符合药典要求。●灭菌检漏工序质量控制：温度与压力：根据待灭菌产品的性质，应保持在设定值。时间：根据设定温度与压力，灭菌时间应能确保灭菌效果。

更换生产品种或规格时要注意各工段的清场工作。

三，小容量注射剂生产与质量控制（二）小容量注射剂的质量评定热原或细菌内毒素

可见异物装量

不溶性微粒有关物质

无菌评定项目重金属及有害元素残留量小容量注射剂生产与质量控制1.澄明度问题2.刺激性问题3.复方配伍问题4.中药有效成分的溶解度问题5.剂量与疗效问题6.质量标准问题四，中药注射剂生产中存在的问题静脉输液生产技术项目六灭菌液体制剂生产技术3静脉输液是指供静脉滴注输入体内的大剂量（一般不小于100ml）注射剂。分类：电解质输液、营养输液、胶体类输液、含药输液。一、静脉输液生产技术（一）容器与附件的质量要求与处理●玻璃输液瓶：耐酸碱、水、药液的腐蚀碱洗●塑料瓶：聚丙烯（PP）输液瓶、聚乙烯（PET）输液瓶特点：质轻、无毒、耐腐蚀、化学稳定性高、机械强度高、可热压灭菌●塑料输液袋（非聚氯乙烯多层共挤输液袋）：不使用黏合剂和增塑剂特点：阻湿、阻氧、耐热性、药物相容性良好，是目前输液剂的主要包装形式一、静脉输液生产技术（二）原辅料的质量要求●选用优质高纯度注射用规格的原辅料配制●检查包装是否严密，有否受潮、发霉、变质●必要时要作相应的安全试验（三）配液●浓配法、稀配法（四）过滤●三级过滤一、静脉输液生产技术（五）灌封●灌注药液、盖胶塞、轧铝盖三步连续完成●大量生产多采用自动转盘式灌装机、自动加塞机和自动落盖轧口机等组成联动生产线，完成整个灌封过程●铝盖以手用力扭动不应松动（六）灭菌●一般应采用热压灭菌：玻璃瓶常用115℃、0分钟或121℃、15分钟塑料袋输液常用109℃、45分钟或111℃、30分钟F0值应不低于8分钟（七）包装●标签上应印有品名、规格、批号、日期、使用事项、生产厂家等项目●包装箱上亦应印上品名、规格、生产厂家等项目

从配制到灭菌应控制在4小时内任务15-2静脉输液的生产技术（一）生产过程质量控制●严格控制操作室空气洁净度和温湿度：灌装及加胶塞部位局部达到A级

●容器清洗过程的控制：注意清洗用水的温度和压力，保证洗涤质量

定时检测过滤水样的澄明度及淋洗水的pH（二）静脉输液质量评定

可见异物

渗透压不溶性微粒pH值

热原

无菌评定项目二、静脉输液生产与质量控制注射用无菌粉末生产技术4系指临用前配成溶液或混悬液注入体内的无菌粉末凡遇热不稳定或在水溶液中不稳定的药物，均需制成注射用无菌粉末分为无菌分装制品、冻干制品（一）无菌分装产品生产技术●原料的准备：灭菌溶剂结晶法或喷雾干燥法制备●容器的处理：同注射剂灭菌处理存放时间●分装：无菌室操作严格控制相对湿度●灭菌及异物检查：耐热品种可进行补充灭菌●贴签（印字）、包装：名称、规格、批号、生产日期、有效期等注射用无菌粉末生产技术（二）无菌分装产品工艺存在的问题及解决方法●装量差异问题：药粉的物理性质如晶形、粒度、粉末松密度及机械设备性能等因素均能影响装量差异●澄明度问题：制备药物粉末的工艺步骤多，以致污染机会增多●无菌问题：无菌检验合格不能代表全部产品完全无菌●吸潮变质问题注射用无菌粉末生产技术（三）冷冻干燥制品生产技术●工艺流程配液→过滤→灌装→半压塞→冷冻干燥→全压塞→轧盖→质量检查●预冻方法：缓慢冻结法和快速冻结法●冷冻干燥过程：预冻、一次干燥、二次干燥预冻温度应低于低共熔点10～20℃90%左右的水分在一次干燥时被除去，升温时温度不宜上升过快注射用无菌粉末生产技术（四）冻干制品生产过程中可能存在的问题和解决办法●产品含水量偏高原因：装入容器的药液过厚，升华干燥过程中供热不足，冷凝器温度偏高或真空度不够，均可能导致含水量偏高。解决办法：可采用旋转冷冻机及其相应的方法解决。●喷瓶原因：预冻温度过高，产品冻结不实，升华时供热过快，部分产品熔化为液体所造成。解决办法：控制预冻温度在产品共熔点以下10～20℃，加热时升华温度不超过共熔点。●产品外形不饱满或萎缩原因：药液结构过于致密。解决办法：反复预冻升华法。●不溶性微粒问题加强人流、物流与工艺的管理。注射用无菌粉末生产技术（一）生产过程质量控制●无菌分装产品：温度18～26℃，相对湿度应控制在分装产品的临界相对湿度以下，空气洁净度级别A级●冻干制品：称量、配液等工序的环境洁净度为B级；灌装、压塞的暴露环境洁净度为A级（二）注射用无菌粉末质量控制二、注射用无菌粉末生产与质量控制滴眼剂生产技术5（一）含义与特点●含义：系指一种或多种药物制成供滴眼用的外用液体药剂●特点：用于眼黏膜，对眼部起杀菌、消炎、麻醉等作用（二）滴眼剂的附加剂pH调节剂：磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硼酸缓冲液渗透压调节剂：氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂等抑菌剂：苯乙醇、硫柳汞、硝酸苯汞等增稠剂：甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等其他附加剂：抗氧剂、增溶剂、助溶剂等眼部损伤或眼手术用的滴眼剂不得添加抑菌剂知识准备（一）容器的处理●滴眼瓶：玻璃制和塑料瓶，塑料瓶常用塑料瓶的处理：真空灌装器将滤过的注射用水灌入滴眼瓶、甩干

（反复三次）；气体灭菌●橡胶帽（二）配液过滤溶液型：一般采用溶解法，微孔滤膜或用3号或4号垂熔漏斗滤过混悬型：一般先将主药在无菌乳钵中研成极细粉末，另取助悬剂（如甲基纤维素、羧甲基纤维素等）加注射用水先配成黏稠液，与主药一起研磨成均匀细腻的糊状，再添加注射用水至全量，研匀即得滴眼剂生产技术（三）灌封●普通滴眼剂：5～10ml●供手术用滴眼剂剂：1～2ml●灌装方法：减压灌装（四）包装一、滴眼剂的生产技术（一）生产过程质量