老年心力衰竭合并铁缺乏诊疗的研究进展

老年心力衰竭合并铁缺乏诊疗的研究进展【摘要】铁缺乏在心力衰竭(简称心衰)患者中普遍存在,与运动耐量下降和不良预后相关。老年心衰患者因存在营养不良、多重用药及共病,更易发生铁缺乏。国内外指南均推荐对符合标准的患者静脉补铁以改善症状及预后。本文系统综述了铁缺乏的流行病学、诊断标准及存在的争议(强调转铁蛋白饱和度<20%的价值)、病因、病理生理机制、口服和静脉补铁的治疗进展。静脉补铁可改善运动能力、生活质量并降低再住院率,但对全因死亡的影响尚不明确,尤其在射血分数保留的心衰及老年患者中证据更为有限。当前临床实践与指南推荐存在较大差距,亟需加强对心衰患者(尤其是老年人群)铁缺乏的筛查、优化诊断标准,并制定个体化补铁策略。【关键词】心力衰竭;老年人;铁缺乏;补铁治疗;静脉补铁铁缺乏在心力衰竭(简称心衰)患者中十分普遍,约见于55%的慢性心衰[1]和80%的急性心衰[2],其中仅1/3合并贫血[3]。铁缺乏与更严重的症状、更差的运动能力、住院和死亡风险增加独立相关[4]。老年心衰患者常合并慢性炎症、营养不良、多重用药及共病(如消化道肿瘤等),铁缺乏患病率更高,预后更差。多项研究显示[5-7],静脉补铁可改善心衰患者的生活质量并减少再入院率,但铁缺乏的筛查及静脉补铁尚未在临床实践中充分实施,部分归因于临床医生认知不足或存在顾虑[8]。本文就老年心衰合并铁缺乏的诊疗进展进行综述。一、铁缺乏的流行病学与临床管理现状1.铁缺乏总体流行病学及筛查治疗现状:瑞典心衰注册研究显示,铁缺乏的总体患病率为55%,且在不同心衰亚型间存在差异:射血分数保留的心衰(heartfailurewithpreservedejectionfraction,HFpEF)患者的患病率最高(61%),其次为射血分数降低的心衰(heartfailurewithreducedejectionfraction,HFrEF,54%)和射血分数轻度降低的心衰(heartfailurewithmildlyreducedejectionfraction,HFmrEF,51%)[1],在慢性心衰患者中,铁缺乏更常见于老年人、女性、晚期心衰、炎症加重和/或合并贫血的人群。中国心衰指南建议定期筛查心衰患者铁缺乏相关指标,包括全血细胞计数、血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度(transferrinsaturation,TSAT)等[9]。尽管铁缺乏累及超过半数的心衰患者,但临床重视度仍然不足[8-10],指南推荐的筛查与治疗方案在临床实践中的实施率较低:2018年瑞典筛查率不足25%[1],且仅19%确诊患者接受了静脉补铁[11],其他欧洲国家静脉补铁率亦不理想(西班牙33%、法国39%、英国49%)。中国调查显示[8],超过半数心脏病专家未认识到心衰患者需筛查铁缺乏且未常规开展,80%不熟悉诊断标准,仅14%首选静脉补铁,而68%更倾向口服补铁,这反映出我国在心衰合并铁缺乏的认知和管理方面与指南推荐存在较大差距。2.老年人群铁缺乏的流行病学与管理挑战:全球疾病负担研究预测[12],到2050年全球铁缺乏人群将达14.4亿,其中80岁以上老年男性患病率增长尤为显著。研究表明[13],老年心衰住院患者的铁缺乏患病率显著高于普通住院人群,且随年龄递增:64岁组为50%,88岁组升至73.8%,而95岁以上高龄患者可达88%,其中老年HFpEF患者患病率更高。社区人群研究显示,65岁以上老年人的铁缺乏与新发心衰独立相关[14],非贫血性铁缺乏患者死亡风险增加58%[15]。DO-HEALTH研究对2157名70岁以上健康老年人的二次分析显示:社区老年人铁缺乏患病率为26.8%,与住院率增加相关,但与住院≥5d无显著关联[16];虽不增加感染事件发生率,但可能使严重感染风险升高63%[17]。这些证据共同强调了在老年心衰人群中加强铁缺乏筛查与管理的紧迫性。二、老年心衰患者合并铁缺乏的病因心衰患者铁缺乏的病因是复杂、多因素的[18],食欲减退所致的营养不良,低蛋白饮食会减少铁的摄入;液体超负荷及静脉回流障碍引起的肠壁水肿,可影响铁的吸收效率;慢性炎症和肝淤血促使铁调素水平升高,可降低铁的利用;抗血栓药物的使用可能诱发胃肠道失血,增加铁的丢失;此外,心衰相关的神经激素激活会影响心肌细胞的铁稳态调节。上述因素相互作用,共同导致心衰患者发生铁缺乏。1.慢性炎症、共病及多重用药导致老年心衰患者铁缺乏:老年心衰患者是铁缺乏的极高危群体,除慢性炎症与衰老本身的影响外,多重用药也是导致其铁代谢紊乱的关键且独特的因素。研究显示,铁缺乏患者的年龄显著高于非铁缺乏者,提示缺铁可能与衰老存在关联[18];此外,缺铁也与衰老常见的病理特征———慢性低度炎症密切相关[19]。心衰也是一种慢性炎症状态,常伴随白细胞介素-6等炎症因子水平升高[20],这些因子可诱导铁调素表达增加[21],导致功能性铁缺乏。铁缺乏、衰老、炎症与心衰相互影响,形成恶性循环。老年心衰患者因多重共病而易发铁缺乏[22]。高发的消化道肿瘤可引起慢性失血,萎缩性胃炎或幽门螺杆菌感染会减少胃酸分泌,从而阻碍非血红素铁的吸收,导致绝对性铁缺乏;此外,老年人常合并的慢性肾病可造成促红细胞生成素相对不足,进而影响铁代谢。尤为重要的是,老年心衰患者常因共病需长期服用多种药物,其中部分药物会直接干扰铁的吸收与代谢,进一步增加铁缺乏的风险。首先,质子泵抑制剂在该人群中应用广泛[23],其门诊使用量逐年增加且疗程随年龄延长[24]。尽管这类药物可降低抗血栓药物胃肠道出血风险,但因胃酸对膳食中三价铁的还原和吸收至关重要,长期抑酸会显著减少铁吸收。流行病学数据已证实[25],长期抑酸治疗与铁缺乏风险增加相关。其次,长期服用低剂量阿司匹林(75~100mg/d)可导致约20%健康老年人出现无显性出血的缺铁性贫血(irondeficiencyanemia,IDA),这可能与其代谢产物的铁螯合及促铁排泄作用有关。在本就存在铁摄入不足(如老年素食者)及吸收能力减退的老年心衰患者中,多重用药导致的铁代谢紊乱尤为突出[26]。2.心衰相关的神经激素激活导致心肌细胞铁缺乏和线粒体功能障碍:心衰患者常伴有交感神经兴奋和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,但心肌铁缺乏患者β受体阻滞剂使用率更低[27]。研究表明,交感神经过度激活(以去甲肾上腺素水平升高为标志)与铁转运障碍(低TSAT)和铁需求增加[可溶性转铁蛋白受体(solubletransferrinreceptorprotein,sTfR)水平升高]独立相关[28]。Maeder等[29]发现,过量的儿茶酚胺和醛固酮可下调TFR1的表达,抑制心肌细胞的铁摄取。Tajes等[30]研究进一步显示,血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺等神经激素激活可诱导铁稳态调控关键分子异常,抑制心肌细胞铁摄取及增加铁释放,导致心肌细胞铁缺乏及线粒体功能障碍。三、铁缺乏在老年心衰中的病理生理机制铁作为血红素的核心组分和多种酶必需的辅助因子,在造血(红细胞生成和氧运输)及非造血过程(线粒体电子传递链与能量代谢合成)中发挥核心作用。铁缺乏可导致氧输送减少和利用障碍,导致呼吸困难和运动能力下降。心脏的高能量需求依赖于线粒体高效供能,而缺铁可导致线粒体功能障碍,进而影响心肌收缩和舒张功能,加重心衰[31]。1.铁缺乏通过影响心肌细胞线粒体功能加重心衰:铁是铁硫簇(电子传递链的组成成分)的必需成分,还对线粒体的生成和功能至关重要[32]。铁缺乏会导致线粒体形态变化(如体积增大和嵴减少)、功能障碍(如氧化磷酸化受抑、糖酵解增加,造成ATP生成减少和乳酸蓄积),同时抑制线粒体生物发生与自噬,损伤线粒体DNA,促进细胞色素C释放(导致细胞凋亡)和活性氮物种生成。这些改变导致心肌细胞能量代谢失衡、氧化应激加剧及凋亡增加。Hoes等[33]研究发现,铁缺乏通过损伤线粒体呼吸链直接降低心肌细胞收缩/舒张功能,而补铁可在3天内迅速修复心肌细胞功能和形态异常。Toblli等[34]则表明,静注蔗糖铁可通过减轻心脏中的氧化/亚硝化应激和炎症,逆转心脏重塑,预防纤维化并改善心脏功能。2.铁缺乏通过影响骨骼肌能量代谢恶化心衰患者运动能力:铁缺乏不仅可通过贫血引起的氧输送减少影响运动能力,还能通过直接抑制线粒体氧化磷酸化损害骨骼肌功能。动物实验显示[35],即使血红蛋白水平正常,铁缺乏仍可影响呼吸链复合物I的活性,削弱线粒体能量代谢,导致运动能力下降。在心衰患者中,铁缺乏与更严重的骨骼肌肌病(磁共振显示磷酸肌酸恢复延迟)相关[36],对缺铁的HFrEF患者静脉补铁可在2周内加速运动后磷酸肌酸的再生,改善骨骼肌能量代谢,提升有氧能力(以最大摄氧量评估),且此效应独立于血红蛋白变化[37]。3.铁缺乏与老年衰弱的相互作用:衰弱表现为多系统生理储备和应激反应能力下降,在老年住院患者中的患病率为19.5%~36.5%[38],在80岁急性心衰患者中可高达77.7%[39]。铁缺乏与衰弱相互影响:铁缺乏可损害线粒体功能[33]和骨骼肌能量代谢,导致肌肉质量减少和功能下降,促进衰弱发生。同时,衰老及衰弱可影响铁代谢过程,衰弱常伴有慢性炎症和营养不良,炎症因子介导的铁调素升高可抑制铁的吸收和利用[40],形成恶性循环。这种相互作用在高龄心衰患者中尤为突出,严重影响预后和生活质量。研究表明[41],65岁以上老年住院患者的铁缺乏是疲劳感和功能恢复不良的独立危险因素,口服或静脉铁剂可能有助于改善功能表现。另一项在平均年龄75岁的老年患者中进行的研究同样发现[42],铁代谢紊乱和铁缺乏均与衰弱的发生、住院率和死亡率增加密切相关。四、铁缺乏的定义、生物标志物及诊断标准1.铁缺乏的定义:铁缺乏分为绝对性铁缺乏和功能性铁缺乏[40]。前者指全身铁储备耗竭,多见于幼儿、绝经前妇女及老年人。后者表现为铁储备正常但铁释放障碍,导致铁利用降低,无法有效用于合成血红蛋白和生成ATP,常见于心衰等复杂疾病患者。2.铁缺乏的生物标志物:骨髓铁染色是诊断铁缺乏的金标准,但其有创性限制了临床应用,铁调素与sTfR可能有助于识别功能性铁缺乏。铁调素:是调节全身铁稳态最关键的激素,主要来源于肝细胞,可减少肠道对铁的吸收、抑制铁从肝细胞及网状内皮系统中释放[40],导致功能性铁缺乏。但炎症因子可诱导铁调素表达增加,且其检测方法尚未普及。可溶性转铁蛋白受体:sTfR主要来源于红系前体细胞脱落的TFR1,铁缺乏时TFR转录上调,部分成分可进入血清并被检测。sTfR水平可准确反应机体铁需求,不受炎症影响,并与心肌细胞铁状态相关。sTfR及sTfR/log(铁蛋白)比值对骨髓铁储备耗竭诊断较为准确[43],尤其适用于炎症患者,但因检测标准化不足,目前临床应用受限制。3.铁缺乏的诊断标准:血清铁蛋白和TSAT是评估铁缺乏的常用指标,但铁蛋白水平易受炎症、细胞损伤或坏死等因素影响而升高。因此,在不同人群中,铁缺乏的诊断标准存在差异,目前尚无统一标准。世界卫生组织建议:一般成人铁蛋白<15μg/L可诊断铁缺乏;当存在炎症性疾病(如心衰)时,阈值为<70μg/L[40]。慢性肾脏病指南将铁蛋白<100μg/L与TSAT<20%结合作为诊断标准[44]。当前,国内外心衰管理指南普遍推荐的铁缺乏诊断标准(简称指南标准)为:血清铁蛋白<100μg/L,或铁蛋白100~300μg/L且TSAT<20%[45],该标准已被绝大多数临床研究采用,具有较强的循证依据和临床可操作性。TSAT<20%与骨髓铁染色诊断的一致性更高,在预后预测方面的表现优于铁蛋白<100μg/L,有学者提出应更重视TSAT的价值,建议将TSAT<20%作为独立的诊断标准[46],这一观点有望得到正在进行的FAIR-HF2研究[47]的前瞻性验证。综上,尽管铁缺乏的诊断标准存在差异,但在现阶段心衰临床实践与研究中,仍主要遵循指南标准。TSAT可作为重要的辅助诊断指标,未来有望发挥更广泛的应用价值。4.心衰指南诊断标准的局限性:一项骨髓铁染色研究[48]显示,40%心衰患者存在骨髓铁缺乏,但铁蛋白<100μg/L且TSAT≥20%者未检出铁缺乏证据;指南标准的诊断敏感性为82%,特异性为72%,而基于TSAT≤19.8%的诊断标准,敏感性提高至94%,特异性达84%。此外,TSAT≤19.8%与全因死亡独立相关,而铁蛋白<100μg/L无此关联。该研究对单独依靠铁蛋白的诊断价值质疑,并证实TSAT<20%诊断出的铁缺乏与骨髓铁染色结果更加一致,且在识别心衰患者中的铁缺乏及死亡高风险人群方面表现更佳。5.不同铁缺乏诊断标准与预后的相关性:多项研究表明,TSAT<20%和血清铁≤13μmol/L诊断出的铁缺乏患者预后较差,而指南标准未显示出预后预测价值。Masini等[4]发现,TSAT<20%及血清铁≤13μmol/L与各型心衰较高的5年全因死亡率相关,而铁蛋白<100μg/L组的死亡率反而较低,且指南标准与预后无关。在心衰门诊患者中[49],TSAT<20%与超声心动图显示的充血及心功能减退关联性更强,且不受心衰类型影响;TSAT<20%和血清铁≤13μmol/L(而非指南标准或依据铁蛋白水平定义的铁缺乏)可独立预测HFpEF及HFrEF患者的不良预后。晚期心衰患者中[50],TSAT<20%或血清铁≤13μmol/L诊断的铁缺乏,与全因死亡、紧急心脏移植及机械循环支持需求的风险增加显著相关,而指南标准未发现类似关联。流行病学研究[23]进一步证实,低血红蛋白和低TSAT与较差的预后相关,而低铁蛋白则无此关联。6.不同TSAT患者静脉补铁的获益差异:临床证据一致显示,TSAT<20%(而非铁蛋白)是预测心衰合并铁缺乏患者静脉补铁疗效的关键指标。Anker等[51]的荟萃分析预设的亚组分析发现,静脉补铁的预后益处仅见于TSAT<20%的患者,TSAT<15%时获益更大,而TSAT≥24%时甚至观察到有害趋势。另一项涵盖10项补铁试验的荟萃分析[52]的亚组分析同样表明,TSAT<20%亚组的临床获益优于TSAT≥20%组。IRONMAN研究的事后分析[53]进一步证实:几乎没有证据支持静脉补铁可改善无贫血或TSAT≥20%患者的预后;贫血或TSAT<20%(两者常具高度相关)可有效识别出最可能获益的心衰患者,而铁蛋白的临床价值尚不明确。以上研究提示,TSAT≥20%者无法从静脉补铁中获益,可能并非真正的铁缺乏。值得注意的是,约1/3符合指南标准的患者TSAT>20%[4],这部分非铁缺乏患者的纳入可能稀释静脉补铁的疗效,甚至导致试验中性结果。总之,治疗反应可作为筛选静脉补铁获益患者的重要指标,血清铁和TSAT较铁蛋白能更准确识别出补铁治疗的获益人群,从而更好地指导心衰合并铁缺乏患者的治疗。五、口服铁剂在心衰合并铁缺乏患者中的研究IRONOUT-HF试验[54]是目前样本量最大的口服补铁研究,纳入了225名合并铁缺乏的HFrEF患者,结果显示,持续16周的多糖铁胶囊治疗未能改善运动能力及生活质量。这可能与口服铁剂进一步升高心衰患者本已过表达的铁调素水平[54-55],从而加剧铁吸收与利用障碍有关,隔日给药(避免铁调素持续升高)及在清晨或傍晚(铁调素水平较低时)给药有助于提高铁的吸收率[55]。值得注意的是,口服铁剂的吸收率存在年龄差异,研究表明[56],老年IDA患者口服铁剂后血清铁升幅显著低于年轻患者,提示随着年龄增长,肠道铁吸收能力下降。加之老年人群常合并多重用药、慢性炎症状态及胃肠功能减退,这些因素共同削弱了口服铁剂的疗效;需要长期维持服用也是老年患者停止治疗的另一个重要原因。因此,对于老年患者,静脉补铁能直接提高铁利用率,可能疗效更佳。新型口服铁剂(sucrosomialiron,SI)通过磷脂和蔗糖基质包裹焦磷酸铁,具有更高的生物利用度和耐受性,甚至部分研究显示其疗效接近静脉铁剂且安全性更优[57]。Karavidas等[58]发现,口服SI可改善所有铁代谢指标,并提高HFrEF合并铁缺乏患者生活质量和6min步行试验(6minutewalkingtest,6MWT)距离。两项研究的差异提示口服补铁的疗效可能受铁剂类型影响,仍需更大规模的临床试验进一步探索。当前开展的VICTORID-HF及PREFER-HF试验将直接比较口服SI与静脉铁剂在HFrEF/HFpEF患者中的疗效与安全性,其结果有望揭示口服补铁能否在规避静脉铁剂风险的同时达到同等临床效益,值得期待。静脉补铁在心衰合并铁缺乏患者中的研究静脉铁剂无需经胃肠道吸收,可有效避免口服铁剂存在的吸收障碍及胃肠道不良反应,国内外心衰指南仅推荐羧基麦芽糖铁(ferriccarboxymaltose,FCM)和异麦芽糖酐铁(ferricderisomaltose,FDI)这两种静脉铁剂。尽管目前尚无针对老年人群静脉补铁治疗的研究,但因老年心衰患者铁缺乏患病率显著高于普通心衰人群,多项关键研究(如AFFIRMAHF、IRONMAN、HEART-FID)的受试者平均年龄达67.8~73.2岁,已涵盖大量老年患者,提示现有证据可能在一定程度上间接反映静脉铁剂对老年心衰患者铁缺乏的疗效。1.静脉补铁对HFrEF及HFmrEF患者运动能力和生活质量的影响:FAIR-HF[59]和CONFIRM-HF[5]两项随机对照试验系统评估了静脉FCM在合并铁缺乏的HFrEF患者中的疗效。FAIR-HF研究(n=459,随访24周)显示,FCM可改善患者整体评估和NYHA心功能分级,提高生活质量和运动耐量(6MWT),安全性良好。尽管铁储备补足的中位时间为6周,但部分终点在4周即有所改善,提示FCM的作用可能不完全依赖于铁储备的恢复。CONFIRM-HF研究(n=304,随访52周)采用更高剂量和更长随访,进一步验证了FCM的持续疗效:6MWT在第24周增加33m、第52周增加36m,改善了NYHA分级、患者整体评估和生活质量,同时显著降低心衰住院风险(HR=0.39,P=0.009),但对死亡率和不良事件发生率无显著影响。这两项研究均支持FCM可改善HFrEF合并铁缺乏患者的症状、功能状态、运动能力和生活质量,CONFIRM-HF研究还进一步揭示了FCM降低心衰再住院的价值。2.静脉补铁对HFrEF及HFmrEF患者预后的影响:现有研究主要纳入慢性心衰患者,而AFFIRM-AHF试验[6]创新性地探讨了静脉铁剂对急性心衰合并铁缺乏患者预后的影响,该试验纳入1108例因急性失代偿性心衰入院、LVEF<50%的患者,在病情稳定后随机接受FCM或安慰剂治疗。结果显示,FCM组心血管死亡和总心衰住院率下降,尽管没有统计学差异(RR=0.79,95%CI:0.62~1.01,P=0.059),且对心血管死亡率未产生显著影响,但心衰总住院次数下降(P=0.013)。药物经济学分析表明,FCM在不同医疗系统中均表现出良好的成本效益[60]。IRONMAN研究[7]聚焦于静脉铁剂对心衰患者(LVEF≤45%)心血管事件的长期影响(中位随访2.7年),采用血清铁蛋白<20%定义铁缺乏,FDI组显示出降低心衰再入院和心血管死亡复合终点的趋势(RR=0.82,95%CI:0.66~1.02,P=0.070),且显著减少心脏严重不良事件风险(P=0.016)。如上所述,AFFIRM-AHF及IRONMAN研究的主要终点均未达统计学显著性,研究者认为COVID-19大流行可能对研究结果产生干扰,支持证据来源于这两项研究预设的敏感性分析:排除大流行期间入组病例后,静脉补铁组的心衰入院与心血管死亡风险显著降低(AFFIRM-AHF:P=0.024;IRONMAN:P=0.047)。荟萃分析[61]同样证实,静脉补铁可显著降低心衰再入院与心血管死亡的复合终点风险(RR=0.73,95%CI:0.48~0.99)。而最新患者个体水平的荟萃分析[62]表明,FCM虽对死亡率无显著影响,但可显著降低心衰和心血管住院风险,安全性和耐受性良好。HEART-FID研究是迄今为止规模最大的评估FCM对HFrEF合并铁缺乏患者长期疗效与安全性的试验,共纳入3065例LVEF<40%的门诊心衰患者,主要结局为死亡、心衰再入院及6min步行距离变化的分层复合终点(预设99%CI)。结果显示,FCM组死亡率和心衰住院率更低,6min步行距离改善更显著,但未达到主要复合终点(未匹配胜率比1.10;99%CI:0.99~1.23,P=0.02)。这一中性结果引发了广泛讨论,主要聚焦于以下两种潜在原因:①HEART-FID研究平均TSAT为(23.9±11.2)%,其中TSAT>20%的受试者比例显著高于AFFIRM-AHF[平均TSAT为(15.2±8.3)%]及IRONMAN(TSAT中位数为15%,四分位数间距11%~20%)研究,该研究正在分析基线TSAT与治疗效果差异的相关性。②严格的暂停补铁标准可能导致铁剂总补充量不足,AFFIRM-AHF和IRONMAN研究采用了更宽松的暂停阈值(分别为血红蛋白>15g/dL或铁蛋白>400μg/L),以维持铁储备并预防严重铁缺乏。静脉铁剂的总补充量及补充时机可能影响疗效,但临床指南对此尚无明确建议。FAIR-HF2试验[47]正在评估持续静脉补铁的效果(每4个月500mgFCM,铁蛋白>800μg/L时暂停),有望为优化补铁治疗策略提供依据。3.静脉补铁对射血分数保留的心衰患者的影响:在各类心衰中,HFpEF患者铁缺乏患病率最高[1],伴有更高的全因死亡和心衰再入院率[63]。鉴于HFpEF尚缺乏有效治疗方法,探讨静脉补铁的获益尤为重要。回顾性研究[64]显示,应用FCM后,HFpEF较HFrEF患者铁蛋白和TSAT水平升高更显著,两类心衰患者的射血分数、NYHA分级均有改善,提示静脉铁剂对HFpEF患者心脏功能有益。FAIR-HFpEF研究[65]评估了FCM对LVEF≥45%的症状性慢性心衰合并铁缺乏患者的疗效,研究显示,FCM组的主要终点指标6MWTD较安慰剂组改善更显著(350mvs.310m,P=0.029),治疗安全性和耐受性良好,但由于入组困难(最终仅纳入39例),未能明确FCM对症状及生活质量的影响。该研究首次证明,FCM可改善HFpEF合并铁缺乏患者的运动能力,但仍需更大规模的研究进一步验证。4.静脉补铁的安全性:静脉铁剂的常见不良反应包括注射部位疼痛、过敏反应及低磷血症等。得益于新型制剂的应用,总体安全性已显著提升。临床上存在对静脉补铁增加感染风险的担忧,因实验显示外源性铁可能促进细菌增殖并抑制宿主免疫。然而,IRONMAN试验的事后分析[66]表明,纠正HFrEF患者的铁缺乏并未增加感染相关住院或死亡风险,反而有下降趋势(尤其在TSAT<20%亚组中),主要归因于感染住院事件的减少。值得注意的是,FCM比其他静脉铁剂更易导致低磷血症,可能与其显著升高成纤维细胞生长因子23水平相关[67],成纤维细胞生长因子23通过直接促进尿磷排泄和抑制1,25-二羟维生素D合成(进而减少肠道对磷的吸收)降低血磷。HEART-FID研究亚组分析[68]显示,51%患者在输注FCM后出现短暂性中重度低磷血症,伴1,25-二羟维生素D降低和甲状旁腺激素升高(可在3个月内恢复至基线水平),但25-羟维生素D水平稳定,且未报告低磷血症相关的严重不良事件。总体而言,FCM相关低磷血症多为短暂性,临床危害有限。鉴于低磷血症是静脉铁剂治疗的常见并发症,建议对存在低磷血症、骨病或高骨折高风险患者加强血磷监测,并避免使用FCM。多项临床试验表明,对于老年患者,静脉补铁比口服治疗更有效且更安全,但仍有约0.5%~1%的患者可能出现低血压、关节痛、肌痛、发热、痉挛和恶心等不良反应[69]。其中过敏反应最为严重,随着制剂工艺的进步,新一代静脉铁剂的过敏发生率已显著降低。回顾性分析显示,在平均年龄78岁的老年患者中,首次接受静脉铁剂给药后1天内,每万例患者过敏反应发生率分别为:右旋糖酐铁10例、FCM4例、蔗糖铁1例。总体而言,各类静脉铁剂的过敏反应率均极低,但右旋糖酐铁和FCM的风险分别约为蔗糖铁的8倍和3倍[70]。此外,静脉铁剂虽能快速补充铁储备,但可能导致非转铁蛋白结合铁骤增,引发氧化应激及内皮损伤。尽管重复静脉补铁在现有研究观察范围内(通常为6~20个月)耐受性良好,但因人体缺乏主动排铁机制,转运到心肌细胞内的铁至少滞留3个月,铁的长期蓄积影响有待阐明[71]。综合上述研究结果,《2023年ESC急慢性心力衰竭诊治指南更新要点》[72]推荐对合并铁缺乏且有症状的HFrEF及HFmrEF患者静脉补铁(Ⅰ类推荐:缓解症状、提高生活质量和活动能力;Ⅱa类推荐:降低心衰住院风险),但对HFpEF患者尚无明确推荐,《中国心力衰竭基层诊疗与管理指南(2024年)》[9]也持相同意见(图1)。七、铁制剂的成本效益分析硫酸亚铁等传统口服铁剂给药便捷且廉价,但约1/3的使用者会出现恶心、腹胀、腹泻、便秘等胃肠道不良反应及肠道菌群紊乱,导致剂量调整、更换处方,甚至停药,影响患者疗效及生活质量,从而使实际治疗成本远高于药品价格本身。多糖铁制剂的补铁效果与传统铁盐相当,耐受性更好(停药率:铁剂组14%vs.安慰剂组15%)[54],但价格相对较高。Culeddu等[73]的成本效益分析显示,由于新型口服铁剂能显著降低不良反应发生率,尽管其售价数倍于传统铁盐,仍具有潜在的效益。目前尚缺乏在老年心衰人群中直接比较静脉与口服补铁成本效益的大型研究,但在孕妇[74]及炎症性肠病[75]患者中的结果均提示,静脉铁剂治IDA疗效更优,更具成本效益。在硫酸亚铁不耐受的IDA患者中,口服铁剂SI与静脉葡萄糖酸亚铁疗效相当,且成本更低[76]。然而,SI与FCM或FDI纠正铁缺乏的疗效对比,及在老年心衰患者中的成本效益仍有待明确。在老年心衰患者中应用口服铁剂需谨慎,老年人常合并的慢性炎症、共病及多重用药会显著削弱传统口服铁剂的吸收效率。此外,老年患者对胃肠道不良反应的耐受性更差,易导致治疗依从性降低。因此,对于高龄、衰弱的老年心衰患者,静脉补铁通常是更可靠的选择。八、心衰治疗药物对铁代谢的影响研究表明,钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(恩格列净[77]、达格列净[78])及血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂[79]可能通过抗炎作用降低HFrEF患者铁调素和铁蛋白水平,有助于改善功能性铁缺乏,增强铁利用并促进红细胞生成。支持这一观点的证据是:心衰合并铁缺乏患者使用恩格列净后,即使未补铁,仍可观察到显著的红细胞生成[77]。九、小结与展望铁缺乏在心衰患者中普遍存在,尤其高发于老年人群,常导致更严重的临床症状和更差的预后。静脉补铁可有效改善患者功能状态与生活质量,降低再入院风险,但对死亡率的影响尚不明确,精准识别治疗获益人群是当前临床实践的关键。未来发展方向:(1)提升临床医师对铁缺乏的认知,推进规范化筛查与治疗;(2)TSAT<20%者预后差且治疗反应佳,应探索静脉补铁在此新型铁缺乏分型中的预后价值;开发铁调素、sTfR等反映组织铁需求的生物标志物,以优化诊断;(3)探究老年心衰患者静脉补铁的最适剂量、给药频率及重复给药的长期安全性;(4)进一步验证铁剂对HFpEF患者的疗效和预后影响;(5)探索铁剂对预防老年铁缺乏人群新发心衰的潜在价值,及其在老年心衰合并铁缺乏患者中的安全性与疗效;(6)鉴于口服铁剂良好的安全性及制剂工艺的最新进展,有必要开展入组标准更严格、随访周期更长的临床试验,重新评估其疗效与安全性。这些方向的努力将为心衰合并铁缺乏患者的精准诊疗提供重要依据。参考文献[1]LindbergF，LundLH，BensonL，etal.Irondeficiencyinheartfailure：screening，prevalence，incidenceandoutcomedatafromtheSwedishHeartFailureRegistryandtheStockholmCREAtinineMeasurementscollaborativeproject[J].EurJHeartFail，2023，25(8)：1270-1280.DOI：10.1002/ejhf.2879.[2]NúñezJ，Comín-ColetJ，MiñanaG，etal.Irondeficiencyandriskofearlyreadmissionfollowingahospitalizationforacuteheartfailure[J].EurJHeartFail，2016，18(7)：798-802.DOI：10.1002/ejhf.513.[3]Lakhal-LittletonS，ClelandJGF.Irondeficiencyandsupplementationinheartfailure[J].NatRevCardiol，2024，21(7)：463-486.DOI：10.1038/s41569-024-00988-1.[4]MasiniG，GrahamFJ，PellicoriP，etal.Criteriaforirondeficiencyinpatientswithheartfailure[J].JAmCollCardiol，2022，79(4)：341-351.DOI：10.1016/j.jacc.2021.11.039.[5]PonikowskiP，vanVeldhuisenDJ，Comin-ColetJ，etal.Beneficialeffectsoflong-termintravenousirontherapywithferriccarboxymaltoseinpatientswithsymptomaticheartfailureandirondeficiency？[J].EurHeartJ，2015，36(11)：657-668.DOI：10.1093/eurheartj/ehu385.[6]PonikowskiP，KirwanBA，AnkerSD，etal.Ferriccarboxymaltoseforirondeficiencyatdischargeafteracuteheartfailure：amulticentre，double-blind，randomised，controlledtrial[J].Lancet，2020，396(10266)：1895-1904.DOI：10.1016/s0140-6736(20)32339-4.[7]KalraPR，ClelandJGF，PetrieMC，etal.IntravenousferricderisomaltoseinpatientswithheartfailureandirondeficiencyintheUK(IRONMAN)：aninvestigator-initiated，prospective，randomised，open-label，blinded-endpointtrial[J].Lancet，2022，400(10369)：2199-2209.DOI：10.1016/s0140-6736(22)02083-9.[8]SuL，LiP，LiZ，etal.Gapsinknowledgeandmanagementofirondeficiencyinheartfailure：anationwidesurveyofcardiologistsinChina[J].Heart，2025，111(9)：421-429.DOI：10.1136/heartjnl-2024-324887.[9]ChineseMedicalAssociation，ChineseMedicalAssociationPublishingHouse，ChineseSocietyofGeneralPractice，etal.Chineseguidelineforthediagnosisandmanagementofheartfailureinprimarycare(2024)[J].ChinJGenPract，2024，23(6)：549-577.DOI：10.3760/114798-20231227-00476.[10]CamilliM，BallacciF，RossiVA，etal.Irondeficiencyandsupplementationinpatientswithheartfailure：ResultsfromtheIRON-HFinternationalsurvey[J].EurJHeartFail，2025，27(1)：140-147.DOI：10.1002/ejhf.3356.[11]BecherPM，SchrageB，BensonL，etal.Phenotypingheartfailurepatientsforirondeficiencyanduseofintravenousirontherapy：datafromtheSwedishHeartFailureRegistry[J].EurJHeartFail，2021，23(11)：1844-1854.DOI：10.1002/ejhf.2338.[12]WangL，LiangD，HuangfuH，etal.Irondeficiency：globaltrendsandprojectionsfrom1990to2050[J].Nutrients，2024，16(20)：3434.DOI：10.3390/nu16203434.[13]MiniP，MarcB，FabienS，etal.Prevalenceofirondeficiencyinpatientsaged75yearsorolderwithheartfailure[J].JGeriatrCardiol，2018，15(11)：682-686.DOI：10.11909/j.issn.1671-5411.2018.11.005.[14]SharmaS，KatzR，ChavesPHM，etal.Irondeficiencyandincidentheartfailureinoldercommunity-dwellingindividuals[J].ESCHeartFail，2024，11(3)：1435-1442.DOI：10.1002/ehf2.14724.[15]PhilipKEJ，SadakaAS，PolkeyMI，etal.Theprevalenceandassociatedmortalityofnon-anaemicirondeficiencyinolderadults：a14yearsobservationalcohortstudy[J].BrJHaematol，2020，189(3)：566-572.DOI：10.1111/bjh.16409.[16]deGodoiRezendeCostaMolinoC，WollL，WieczorekM，etal.Associationbetweenirondeficiencyandhospitalizationrateincommunity-dwellingolderadults：a3-yearprospectiveobservationalstudyofDO-HEALTH[J].AmJClinNutr，2023，117(1)：12-21.DOI：10.1016/j.ajcnut.2022.11.001.[17]LanzP，WieczorekM，SadlonA，etal.Irondeficiencyandincidentinfectionsamongcommunity-dwellingadultsage70yearsandolder：resultsfromtheDO-HEALTHstudy[J].JNutrHealthAging，2022，26(9)：864-871.DOI：10.1007/s12603-022-1836-2.[18]vanderWalHH，GroteBeverborgN，DicksteinK，etal.Irondeficiencyinworsening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