骨折相关感染的基础与临床研究进展

骨折相关感染的基础与临床研究进展【摘要】骨折相关感染是骨折后极为严重的并发症之一，在闭合性骨折中的发生率为1%~2%、在开放性骨折中高达10%~30%，总体复发率约8%，截肢率3%左右。骨折相关感染的病理核心为细菌生物膜的形成及免疫逃逸现象，细菌借助胞外聚合物屏障、代谢休眠及群体感应机制抵抗宿主免疫反应与抗生素的作用。病原体谱呈现出以革兰阳性菌为主导，但革兰阴性菌占比上升、混合感染增多以及耐药现象加剧的演变趋势，这对精确诊断提出了更高的要求。诊断采用确诊性标准（如窦道、脓性分泌物、多次培养出相同病原体，组织病理检查发现微生物）与提示性标准（如临床体征出现局部红肿及伤口引流异常、影像学阳性发现、血清炎性标志物升高、单份深部组织培养阳性），联合血清学标志物（C反应蛋白、红细胞沉降率、降钙素原、白细胞介素⁃6）、核医学显像（18F⁃氟代脱氧葡萄糖PET/CT、细菌靶向示踪剂99Tcm⁃UBI）及宏基因组二代测序可提升早期骨折相关感染的识别率。骨折相关感染三维分型系统，即骨折愈合与重建潜力、宿主合并疾病、软组织损伤，为个体化治疗提供量化依据。骨折相关感染的治疗应遵循精准抗感染、彻底清创及重建骨稳定性三大原则。抗生素的应用需兼顾局部和全身，清创以“辣椒征”及术中冰冻切片结果指导切除边界，力学稳定性重建则为感染控制和骨愈合提供保障。骨缺损修复可采用Masquelet膜诱导技术、Ilizarov骨搬移技术、带血管腓骨移植或3D打印金属假体植入。【关键词】骨折；手术后并发症；骨髓炎；生物膜；抗菌药；清创术骨折相关感染是骨折后极为严重的并发症之一。随着现代骨科内固定技术的广泛应用以及复杂创伤病例数量的增加，其总体发生率呈现上升趋势。然而，不同类型骨折感染的发生率存在较大差异。闭合性骨折术后感染的发生率为1%~2%［1-2］、开放性骨折（特别是Gustilo⁃AndersonⅢ型）高达10%~30%，总体复发率约8%，截肢率3%左右［3］。尤其是高能量损伤（如交通事故或高处坠落）造成的骨折，因伴发严重的软组织损伤和局部血液供应破坏，进一步增加了感染风险。骨科术后感染的治疗费用通常可达初次手术的数倍，给患者及医疗系统带来沉重的经济负担［4］。慢性感染导致炎症因子长期异常分泌，可能诱发心血管疾病、癌症、糖尿病和神经退行性疾病等慢性疾病，还可能通过影响免疫系统功能、组织修复和代谢过程导致多器官功能出现障碍。这种因对全身多器官功能产生影响而引发的慢性骨髓炎有可能致使终身残疾，甚至危及生命健康［5］。尽管新型抗生素和诊疗技术的应用提高了骨折相关感染的防治水平，但其发生机制仍不明确、早期诊断及治疗策略仍是临床难点［6］。本文对近年来骨折相关感染的病理学与病原学研究进展、诊断与治疗技术进行综述。一、文献检索策略在中国知网、万方数据知识服务平台和中华医学期刊全文数据库中以“骨折相关感染”“感染性骨缺损”“生物膜”“骨缺损的修复重建”为主题词进行检索；在PubMed、Embase、WebofScience、CochraneLibrary中以“fracturerelatedinfec⁃tion”“infectedbonedefect”“biofilm”及“reconstructionofbonedefects”为主题词进行检索，选择英文语种。检索时间为数据库建立至2025年7月。文献纳入标准：（1）与骨折相关感染或创伤后感染性骨缺损相关的临床或基础研究；（2）已发表的论著、综述和病例报告。排除标准：（1）重复的文献；（2）主题相关度不高的文献；（3）研究证据等级质量不高的文献；（4）无法获取全文的文献。最终纳入65篇文献，其中中文文献16篇、英文文献49篇。二、骨折相关感染的病理学与病原学研究骨折相关感染的病理生理机制涉及多个因素。20世纪70年代，Costerton等［7］第一次提出生物膜理论，发现细菌能在物体表面形成结构比较复杂的菌群，其生理特性和浮游细菌有明显的区别。1995年，Costerton等［8］将生物膜概念引入骨科领域，明确指出骨科植入物感染（如人工关节、骨钉感染）和骨髓炎本质上是由细菌生物膜形成所导致；而生物膜主要通过三种方式对抗宿主免疫和抗生素：一是借助胞外聚合物构建物理屏障，二是通过代谢休眠（如小菌落变异体SCVs），三是利用群体感应机制。随着研究的深入，Yan和Bassler［9］指出生物膜的胞外基质屏障和群体感应系统不但可阻碍抗生素渗透，还会增强细菌耐药性，这是造成持续感染的关键原因。而Bernard［10］提出，宿主免疫不平衡可表现为炎症反应过强和免疫监视能力变弱，导致组织酸化、病原体逃脱，同时还会激活破骨细胞致核因子κB受体活化因子配体异常表达，加重骨质破坏。近期研究指出，骨折相关感染病原体谱呈现出以革兰阳性菌主导，但阴性菌占比持续上升、混合感染增多以及耐药现象加剧的三重演变趋势［11］。在骨折相关感染的病原体中，尽管革兰阳性菌仍然占据主导地位，但比例在逐步降低。一项多中心的研究数据显示，革兰阳性菌总体占57.2%。其中在闭合性骨折或内固定术后感染中革兰阳性菌占60%~70%，但在开放性骨折中革兰阳性菌占比降至55.56%、革兰阴性菌占比升至36%~44%；金黄色葡萄球菌是主要的革兰阳性菌种（占34.2%~47%，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌占16%~41%），而在革兰阴性菌种中主要是铜绿假单胞菌（8.2%）和肠杆菌属（7.8%）［12］。目前，骨折相关感染的病原体谱呈现动态演变的趋势及多重微生物交叉感染的现状。这些微生物通过协同耐药网络和群体效应分子对宿主防御机制予以抑制，显著提升了清除难度。此外，这种微生物-免疫-骨代谢的恶性循环，使传统抗生素很难同时针对生物膜结构、免疫紊乱和骨重建等多重病理机制，成为治疗骨折相关感染的瓶颈［13］。三、骨折相关感染的分类尽管骨折相关感染已有明确定义，但迄今为止仍缺乏统一的分类系统对骨折相关感染的多样性进行系统性描述。为明确与骨折相关感染管理最为相关的因素，2022年一个由10位国际骨折相关感染领域专家组成的专家组提出了一种全新的骨折相关感染分类系统［14］。专家组确定了三个主要要素，分别为骨折（F）、患者相关因素（R）和软组织损伤（I）。随后，将F、R和I这三个字母组合形成标题，即骨折相关感染分类（表1）［15］。该分类方法具有简洁性与全面性，但缺乏临床验证，其有效性尚无法评估。四、骨折相关感染的诊断Metsemakers等［16］制订的骨折相关感染诊断标准分为确诊性（明确存在感染）和提示性两类。确诊性诊断包括四项确诊标准：存在瘘、窦道或伤口破裂；手术过程中伤口流出脓性分泌物或形成脓肿；通过培养，从至少两个独立的深层组织或植入物标本中鉴定出表型难以区分的病原体；经组织病理学检查确认，在手术干预期间深层组织中存在微生物。提示性标准包括临床症状（红斑、肿胀，以及持续、增加或新发的伤口引流）、放射学或核医学影像呈阳性结果、血清炎症标志物水平升高，以及单份深层组织或内固定物标本培养出致病微生物。骨折相关感染的早期、精准诊断是改善预后的关键［17］，而早期诊断一直是骨科临床的难点之一。由于感染的隐匿特性、病原体生物膜形成引发的耐药性以及骨折愈合与感染之间的相互干扰等因素，约30%的患者不具备典型症状。特别是在慢性感染或低毒力病原体（如凝固酶阴性葡萄球菌）感染的情况下，患者仅表现为持续性隐痛或功能受限［18］。因此，骨折相关感染的诊断需整合临床、影像、微生物及分子生物学检测等多方面证据，构建个体化的分析框架。（一）实验室检查与炎症标志物血清学检查指标是筛查骨折相关感染的重要工具。其中C反应蛋白（C⁃reactiveprotein，CRP）与红细胞沉降率（erythrocytesedimentationrate，ESR）均具有较高的灵敏度，但二者易受手术创伤或非感染性炎症干扰导致特异度不高［19-20］。近年来，降钙素原（procalcitonin，PCT）和白细胞介素⁃6（interleukin⁃6，IL⁃6）在临床上应用越来越多，二者在感染早期诊断中具有较高的灵敏度和特异度。PCT是细菌感染的标志物，在细菌感染后2~6h即可升高，12~24h达到峰值，但肾功能不全等非感染因素也可导致其升高；而IL⁃6在细菌感染后迅速升高，在炎症反应中起核心作用，对细菌感染的灵敏度较高，在区分感染和非感染性炎症方面优势明显（特异度>85%），但因其在感染后快速达峰并迅速回落，单时间点检测存在漏诊风险［21］。因此，单一血清标志物各有局限，联合检测可有效弥补上述不足。以CRP与PCT联合应用为例，CRP的高灵敏度可弥补PCT对局部感染敏感性不足的缺陷，PCT的高特异度则弥补了CRP易受非感染因素干扰的缺陷，二者联合检测可将诊断特异度提升至96.83%，为经验性抗感染治疗提供依据［22］。另外，关节液或创面分泌液中α⁃防御素［23］和白细胞酯酶的检测［24］也可快速辅助诊断。（二）骨折相关感染诊断中影像学技术的革新影像学检查在骨折相关感染诊断及病灶定位中具有重要价值。传统影像方法各有优缺点，如X线片上的骨吸收、内固定松动或骨膜反应，可用于初步筛查和骨骼病变的评估，但对早期感染的诊断灵敏度不足（<30%）；CT扫描在感染的早期诊断中能够更清晰地显示骨质破坏和软组织变化，但对金属植入物伪影敏感；MRI对软组织具有较高的敏感性，能够在早期发现骨髓水肿（灵敏度>90%），但金属内植物所产生的伪影在特定场景下限制了其应用。近年来，核医学显像在骨折相关感染的诊断中迅速发展，其主要借助放射性示踪剂标记组织的代谢活动，动态反映细胞功能、血流灌注和炎症状态，以此区别于CT或MRI的解剖成像［25］。该技术可在解剖结构发生改变之前的早期感染阶段检测到代谢异常情况（如白细胞聚集、糖代谢水平升高），与金属植入物的兼容性好，通过单次全身扫描即可全面评估多发病灶［26］。但核医学显像存在成本高、假阳性率高的问题。以18F⁃氟代脱氧葡萄糖PET/CT或18F⁃氟化钠PET/CT为例，其对慢性感染的诊断特异性达80%~90%，但费用高昂，且普及率极低［27］。Schoenmakers等［28］报告了一种新型诊断方法——放射性标记的细菌靶向示踪剂，可用于骨折相关感染和其他深部种植体感染的无创性诊断。与传统示踪剂相比，细菌靶向示踪剂（如99Tcm⁃UBI）直接靶向病原体，特异性地结合细菌细胞膜，从而在感染部位积累放射性信号，实现对感染的非侵入性诊断［29］。与代谢类示踪剂相比，直接靶向病原体的示踪剂不仅不受抗生素影响，还能穿透生物膜，更能在术中实时显示荧光。这些特性使其在诊断和精准治疗方面更具价值［30］。除细菌靶向示踪剂外，部分基于抗生素的放射性示踪剂也不断应用于检测深部感染，但特异度较低，还无法对感染与无菌炎症加以区分［31］。此外，细菌靶向示踪剂不仅可能与活菌结合，还可能与非细菌性的炎症细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞）结合，在高密度炎症区域（如无菌性炎症、术后改变或自身免疫性疾病）可能引发假阳性结果，难以区分是感染还是单纯的炎症［32］。（三）微生物学——诊断骨折相关感染的金标准病原学证据是确诊骨折相关感染的核心。传统培养方法受生物膜内细菌代谢活性低（假阴性率可达30%）、术前使用抗生素抑制了细菌生长等多方面因素的影响，培养出病原体的成功率相对较低。为提高检出率，建议延长培养时间（≥14d）或采用相关技术破坏生物膜后再进行培养。近年来，宏基因组二代测序（metagenomicnext⁃generationsequencing，mNGS）技术通过直接检测样本中微生物的DNA或RNA，可将诊断灵敏度提升至85%以上，尤其适用于培养阴性或混合感染的病例。但该方法无法区分细菌感染与定植、活菌与死菌，可能导致误诊或过度治疗［33］。2021年更新的骨折相关感染诊断流程建议采用分层诊断策略［34］，即对疑似感染的病例优先进行血清学筛查和影像学评估，若高度怀疑感染则通过微创穿刺或术中活组织检查方法获取微生物证据。针对复杂病例，还需联合感染科、影像科和微生物学专家进行多学科会诊，以减少误诊和漏诊。五、骨折相关感染的治疗骨折相关感染的治疗是骨科和感染科交叉领域的一大难题，需要同时兼顾感染控制和骨骼结构恢复。治疗的核心原则为合理使用抗生素、彻底清除感染源和重建骨骼的稳定性［35］。骨折相关感染常伴随生物膜的形成和多重耐药菌感染，因此需个体化制定治疗策略，同时强调多学科协作。（一）全身抗感染是骨折相关感染治疗的核心抗生素是骨折相关感染治疗的基石，但需基于病原学结果精准选择和针对性使用药物。前期经验性治疗应覆盖常见病原体，包括革兰阳性球菌（如金黄色葡萄球菌）及革兰阴性杆菌（如大肠埃希菌），并优先选择骨组织穿透性强的药物（如喹诺酮类、克林霉素、万古霉素），确诊后需根据药敏结果调整用药方案［36］。目前国际上尚无权威指南推荐抗生素的最佳给药周期和给药途径。尽管部分文献表明，感染清创术后的治疗疗程一般需4~6周，但也有部分观点主张仅需要3周的治疗即可。然而，当出现慢性感染或需保留内植物时，治疗疗程通常需延长至6~12周［37］。关于抗生素的给药方案，既往观点通常倾向于优先采用静脉注射抗生素的方式；但Li等［38］的研究表明，在骨髓炎的治疗中口服抗生素的治疗效果并不亚于静脉注射抗生素，且大幅降低了多种并发症的风险。利福平与其他抗生素联用也是现阶段治疗骨折相关感染的主流给药方案。作为目前唯一能够有效穿透生物膜的抗生素，利福平可以通过抑制RNA聚合酶阻断细菌转录，甚至对休眠态细菌仍然保持杀伤力。临床研究表明，单独使用利福平可使金黄色葡萄球菌的生物膜内活菌减少99%［39］。然而，单药治疗存在严重耐药风险（6周耐药率高达37%~60%），因此必须联合用药。利福平与喹诺酮类或β⁃内酰胺类抗生素联合使用既可通过破坏生物膜结构提升杀菌效率（如与左氧氟沙星联用针对葡萄球菌的微生物学灭菌率可达100%［40］），又可将耐药风险降至<5%，实现协同增效与耐药防控的双重目标。（二）外科清创是感染控制的决定性步骤彻底清创是根治骨折相关感染的关键，需遵循激进但保留功能的原则［41］。1.清除感染组织：切除所有坏死骨、软组织及内植物周围生物膜，直至正常骨组织出现“辣椒征”（即清创后骨面呈针尖样、均匀弥漫的点状出血，提示组织血运良好、活性正常）［42-43］。研究表明，植入物床或骨膜软组织的术中冰冻切片（中性粒细胞2.处理内植物：对急性期（<2周）感染可尝试保留内固定物并联合灌洗引流［45］。当慢性感染或广泛形成生物膜时需完全取出内植物并分期手术：一期行彻底清创、取出内固定物，局部控制感染；待感染控制后，二期行骨重建治疗。近年来，清创、抗生素治疗及保留植入物方案在早期感染治疗中逐渐被认可，但需满足以下条件：骨折稳定性未受损、清创彻底、病原体对抗生素敏感且生物膜负荷低［46］。目前，连续局部抗生素灌注技术也被用于保留植入物并控制感染［47］。3.使用抗生素骨水泥间隔体（antibiotic⁃loadedbonecementspacer，ALBC）：ALBC是骨科感染治疗中的重要工具［48］。尤其在骨折相关感染和慢性骨髓炎中，ALBC通过局部杀菌-占位-诱导修复三位一体的作用模式，有效控制感染，并为后续骨重建创造条件［49］。ALBC可在感染部位持续释放高浓度药物（高于全身给药浓度的100~1000倍），直接穿透生物膜杀灭病原体，迅速控制急性感染，随后缓慢释放（持续数周至数月），实现抑制残留细菌的目的［50］。而ALBC在清创感染病灶后能填充该区域的死腔或骨缺损，形成物理屏障，阻止细菌进一步扩散和定植。这种物理占位作用有助于控制感染，为后续治疗创造条件。ALBC在植入处会逐渐形成一层诱导膜，该膜具有血运丰富的纤维样结构，能分泌多种生长因子（如转化生长因子⁃β1、成纤维细胞生长因子⁃2、血管内皮生长因子等），促进成纤维细胞、成骨细胞和血管内皮细胞的迁移与增殖，从而诱导创面愈合和骨组织再生［51］。诱导膜的形成有助于创面或骨缺损区域的修复，为后续的骨移植或组织再生提供良好的生物学环境［52］。（三）重建骨骼的稳定性是影响骨折相关感染预后的关键因素既往研究证实，骨折断端间的稳定性对控制感染、促进骨愈合具有重要意义。骨骼失稳会导致持续微动损伤血管、延缓骨愈合，并引发局部免疫抑制，形成“感染-骨吸收-失稳加重-感染恶化”的恶性循环［53］。根据不同的骨缺损情况，可采用不同技术进行修复（表2）。膜诱导技术［54-56］、骨搬移技术［57-59］、带血管腓骨移植技术是目前临床治疗大段骨缺损最常用的方法，而3D打印金属（微孔钛或钽）技术也逐步在临床应用［60-61］。Shea等［62］关于3D打印模型在术中的应用研究显示，患者的总体感染率为7%（8/114），与传统外科手术的感染率相比无明显升高。六、展望随着科学技术的进步，多模态影像技术的应用及相关风险预测模型的建立将为骨折相关感染的治疗和预防提供更多帮助。多模态影像技术通过融合解剖成像（如CT、MRI）与功能或分子成像（如PET、SPECT）的互补优势，突破单一成像技术的局限，多维度、多层次地整合信息，从而提升骨折相关感染的早期诊断与鉴别诊断能力，精准区分感染性与非感染性骨不连，明确感染边界与植骨策略，指导个体化治疗方案的制定及术后监测［63-64］。骨折相关感染风险预测模型可预测个体未来患病概率，进而为早期干预、健康管理实施或针对性预防措施的制定提供指导，降低疾病发生风险，为临床医生，尤其是经验不足的医生提供参考。Hu等［65］提出并构建的TSDPSO⁃SVM模型在骨折相关感染的早期诊断方面呈现出优越的特异性、较低的假阳性率和较高的精确度，能够有效鉴别骨折相关感染与非骨折相关感染。综上所述，骨折相关感染的临床管理需要将预防、诊断和阶梯治疗策略相结合。现有指南强调的早期彻底清创、精准使用抗生素以及联合生物材料技术干预的策略虽在较大程度上降低了感染持续不愈的情况，但由耐药菌株增多、生物膜形成、病原体谱动态变化以及骨缺损修复等因素导致的骨折相关感染的治疗，依旧是亟待攻克的难题。分子诊断技术（如宏基因组测序）、多模态影像技术的发展以及骨折相关感染风险预测模型的构建，提高了病原体鉴别的灵敏度、感染灶定位和早期预防的精确程度，为个体化、精准化治疗提供了新的方向。参考文献[1]MoriartyTF,MetsemakersWJ,MorgensternM,etal.Fracture-relatedinfection[J].NatRevDisPrimers,2022,8(1):67.DOI:10.1038/s41572-022-00396-0.[2]BezstarostiH,MetsemakersWJ,VanLieshoutEMM,etal.Managementofcritical-sizedbonedefectsinthetreatmentoffracture-relatedinfection:asystematicreviewandpooledanalysis[J].ArchOrthopTraumaSurg,2021,141(7):1215-1230.DOI:10.1007/s00402-020-03525-0.[3]Court-BrownCM,BuglerKE,ClementND,etal.Theepidemiologyofopenfracturesinadults.A15-yearreview[J].Injury,2012,43(6):891-897.DOI:10.1016/j.injury.2011.12.007.[4]HackettDJ,RothenbergAC,ChenAF,etal.Theeconomicsignificanceoforthopaedicinfections[J].JAmAcadOrthopSurg,2015,23Suppl:S1-S7.DOI:10.5435/JAAOS-D-14-00394.[5]FurmanD,CampisiJ,VerdinE,etal.Chronicinflammationintheetiologyofdiseaseacrossthelifespan[J].NatMed,2019,25(12):1822-1832.DOI:10.1038/s41591-019-0675-0.[6]MetsemakersWJ,MorgensternM,McnallyMA,etal.Fracture-relatedinfection:aconsensusondefinitionfromaninternationalexpertgroup[J].Injury,2018,49(3):505-510.DOI:10.1016/j.injury.2017.08.040.[7]CostertonJW,GeeseyGG,ChengKJ.Howbacteriastick[J].SciAm,1978,238(1):86-95.DOI:10.1038/scientificamerican0178-86.[8]CostertonJW,LewandowskiZ,CaldwellDE,etal.Microbialbiofilms[J].AnnuRevMicrobiol,1995,49:711-745.DOI:10.1146/annurev.mi.49.100195.003431.[9]YanJ,BasslerBL.Survivingasacommunity:antibiotictoleranceandpersistenceinbacterialbiofilms[J].CellHostMicrobe,2019,26(1):15-21.DOI:10.1016/j.chom.2019.06.002.[10]BernardNJ.Boneinflamm-ageing[J].NatRevRheumatol,2019,15(5):252.DOI:10.1038/s41584-019-0216-8.[11]张凤霞,许志阳,陈巧凤.开放性骨折感染的病原菌分布特点及危险因素分析[J].中国病原生物学杂志,2025,20(4):521-525.DOI:10.13350/j.cjpb.250423.ZhangFX,XuZY,ChenQF.Analysisofpathogendistributioncharacteristicsandriskfactorsofopenfractureinfection[J].JournalofPathogenBiology,2025,20(4):521-525.DOI:10.13350/j.cjpb.250423.[12]FonkoueL,TissinghEK,NgouateuMT,etal.Themicrobiologicalprofileandantibioticsusceptibilityoffracturerelatedinfectionsinalowresourcesettingdifferfromhighresourcesettings:acohortstudyfromCameroon[J].Antibiotics(Basel),2024,13(3):236.DOI:10.3390/antibiotics13030236.[13]PatelKH,GillLI,TissinghEK,etal.MicrobiologicalprofileoffracturerelatedinfectionataUKmajortraumacentre[J].Antibiotics(Basel),2023,12(9):1358.DOI:10.3390/antibiotics12091358.[14]AltV.Classificationoffracture-relatedinfections:theFRIclassification[J].Injury,2024,55(11):111934.DOI:10.1016/j.injury.2024.111934.[15]AltV,McNal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