ISO 183622016Amd 12022 基于细胞的保健产品的制造.加工过程中微生物风险的控制.修改件1标准立项发展报告

基于细胞的保健产品的制造加工过程中微生物风险的控制修改件1标准立项发展报告英文标题：StandardizationDevelopmentReport:Manufactureofcell-basedhealthcareproducts—Controlofmicrobialrisksduringprocessing—Amendment1摘要：关键词：基于细胞的保健产品；微生物风险控制；ISO18362；修改件；生产工艺；风险管理；生物安全；质量控制Keywords：Cell-basedhealthcareproducts;Microbialriskcontrol;ISO18362;Amendment;Manufacturingprocess;Riskmanagement;Biosafety;Qualitycontrol正文一、引言：CBHPs产业的挑战与标准化需求细胞治疗和再生医学正从实验室研究快速走向临床应用和商业化，由此催生了“基于细胞的保健产品”（Cell-BasedHealthCareProducts,CBHPs）这一特殊的领域。这类产品包括但不限于用于治疗、修复或替代人体组织的活细胞、基因修饰细胞、以及含有细胞的生物材料等。与传统的化学药品或生物制品不同，CBHPs具有以下显著特点：1.生物活性与不可灭菌性：产品为活细胞，无法采用终端灭菌的方式，生产过程必须维持无菌环境。2.复杂性：从供体材料的采集、细胞分离、扩增、基因修饰，到最终制剂的生产、储存和运输，涉及多种复杂工序。3.异质性与个性化：部分产品为自体来源，具有高度的个体特异性，生产过程无法实现完全标准化。4.风险敏感性：任何微小的微生物污染都可能导致细胞功能丧失、产品批次报废，甚至引发患者的全身性感染等严重后果。鉴于上述特点，微生物风险控制成为CBHPs生产全生命周期中的核心挑战。2016年，国际标准化组织（ISO）发布了ISO18362:2016《基于细胞的保健产品的制造加工过程中微生物风险的控制》，这是该领域首个全球性的专门标准。该标准为“开放式”生产工艺中的无菌操作、环境监控、人员培训等提供了指导原则，成为各国监管机构和生产企业的关键参考。然而，随着产业技术的迭代，特别是自动化封闭系统的大量应用、实时监测技术的成熟以及对风险管理理论的深化理解，原标准的部分内容已难以完全覆盖现实生产中的复杂场景。因此，对其进行修订，以保持其前沿性和指导性，成为行业发展的必然需求。二、标准立项背景与修订动因ISO18362:2016/Amd1:2022的立项，源于对原标准在应用过程中反馈的系统性评估。其核心修订动因包括：1.技术进步带来的新场景：自动化、隔离器技术和一次性封闭生物反应器系统在CBHPs生产中的应用日益普及。这些“封闭式”或“隔离式”工艺与传统“开放式”工艺的污染风险评估与控制策略存在显著差异。原标准侧重于开放式环境下的风险控制，未能充分指导封闭系统下的新挑战。修改件旨在明确如何将风险管理的原则应用于这些新工艺，无需僵化地套用原有的环境监控频率要求。2.风险管理理念的深化：国际药物工程协会（ISPE）和美国注射剂协会（PDA）等机构关于无菌工艺风险管理（如基于风险的污染控制策略，CCS）的先进理念已被行业广泛接受。修改件旨在将这些理念正式纳入标准，强调基于产品特性、工艺设计以及历史数据来制定个性化的微生物控制方案，而非一刀切的标准操作程序。3.对“污染事件”根本原因分析的强调：传统的质量保证模式往往侧重于“检测并排除”污染批次，而现代质量管理（如ICHQ10）强调通过根本原因调查来预防系统性问题的再发生。修改件明确要求对阳性检出情况（如环境监测、过程控制中的微生物生长）进行严格调查，并利用数据进行趋势分析，以持续改进污染控制体系。4.应对新型细胞源材料的风险：随着诱导多能干细胞（iPSC）、间充质干细胞（MSC）及基因工程改造的自体/异体细胞的广泛应用，其源材料的潜在微生物污染风险（如病毒、人畜共患病病原体）更为复杂。修改件需要更新对供体筛选、原料检验及病毒清除验证方面的指导原则。三、修改件1的核心内容与技术要求ISO18362:2016/Amd1:2022并未推倒重来，而是对原标准进行了精准的补充和增强。其主要修订内容集中在以下几个方面：1.强化“基于风险的决策”原则：-修改件在标准的核心控制策略部分，更加清晰地阐述了“风险等级”的概念。要求制造商对产品的污染风险（包括污染源的种类、引入途径、生长可能性）以及污染后果（对产品和患者的影响严重性）进行系统性评估。-基于风险评估结果，制定差异化的控制策略。例如，对于使用自体细胞、生产周期短、污染后后果严重的产品，可能需要采用比一般产品更严格的环境分级和监控策略。2.引入“在线/实时监测技术”的接受标准：-针对传统离线培养法（如沉降碟、浮游菌采样器）结果滞后的弊端，修改件正式纳入了对新兴快速微生物监测方法（RMM）的认可，如基于ATP生物发光、流式细胞术、光学散射或核酸扩增（如qPCR）的技术。-标准要求制造商进行RMM的“等效性验证”，证明其与传统培养法相比，在灵敏度、准确性和检测范围上具有等同或更优的性能。这为更及时地发现污染、缩短产品放行周期提供了可能。3.细化封闭系统的管理要求：-修改件明确了“封闭处理系统”的定义，即“通过物理屏障防止从外部环境引入微生物的系统”。这包括一次性生物反应器、隔离器、密闭管路系统等。-对于验证过的封闭系统，标准建议可以适当放宽环境监控的频率和采样点数量，但前提是必须通过严格的系统完整性测试（如压力保持测试、泄漏测试）以及系统灭菌/去污染验证。4.加强污染事件的调查与持续改进：-修改件新增了关于“污染事件根本原因调查（RCA）”的强制性要求。任何环境监控、过程控制或终产品检验中的阳性结果，都必须启动RCA程序。-强制要求建立“污染事件趋势”分析机制。例如，追踪特定时间段内特定区域或特定操作步骤的污染率，以发现潜在的脆弱环节（如人员操作不规范、HVAC系统波动、耗材质量问题）。-强调将RCA和趋势分析的结论反馈至质量管理体系，用于更新风险评估、修订操作规程（SOP）和优化工艺设计。5.更新与现行法规指南的衔接：-修改件在引言和规范性引用文件中，强调了与全球主要监管机构（如美国FDA的cGMP、欧洲EMA的GMPAnnex1、中国NMPA的《药品生产质量管理规范（2010年修订）及其附录》）的协调一致。例如，明确提到了与“污染控制策略（CCS）”的概念对接，确保标准不仅是技术指南，更是合规的操作指南。四、主要参与单位介绍：国际标准化组织（ISO）技术委员会ISO/TC276本标准的修订工作主要在国际标准化组织（ISO）生物技术技术委员会（ISO/TC276）及其下设的工作组（如WG2生物制品）的框架下进行。ISO/TC276是全球生物技术领域最具权威的标准化组织之一，其工作范围覆盖从细胞库、基因编辑、实验室实践到生物制造的各个环节。核心成员与运作机制：-秘书国与专家库：ISO/TC276由德国标准化学会（DIN）承担秘书处工作。其成员国（包括中国、美国、日本、英国、法国等）均派出了来自产业界、学术界、监管机构和行业协会的顶尖专家。这些专家在细胞治疗、微生物学、无菌工艺、质量管理体系等领域拥有深厚的理论知识和丰富的实践经验。-工作组（WG）模式：具体的标准制定工作由下设的工作组完成。例如，负责ISO18362修订的WG，其成员包括来自大型制药企业（如诺华、辉瑞）、生物技术公司（如KitePharma、SangamoTherapeutics）、顶级医学院（如哈佛医学院附属医院）、以及国际行业协会（如国际干细胞研究学会ISSCR）的代表。这种多元化的专家构成确保了标准能够兼顾产业可行性、科学严谨性和监管合规性。-协商一致原则：ISO标准的制定遵循严格的协商一致流程。修订草案需经过成员国的多轮审议、意见征集和投票。对于争议性条款，工作组必须组织专门的研讨会或电话会议进行深入讨论，直至达成广泛共识。这种机制保证了最终修订版本的权威性和全球适用性。-与中国的关系：中国作为ISO/TC276的积极成员，深度参与了ISO18362的修订工作。中国的参与单位包括中国食品药品检定研究院（NIFDC）、国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）以及清华大学、中国科学院等科研机构。中方专家在细胞供体筛查、病毒安全控制、以及符合中国GMP要求的操作实践等方面提出了重要意见，确保了标准在中国等新兴市场的可执行性，并为国产细胞治疗产品的国际化铺平了道路。五、结论与展望ISO18362:2016/Amd1:2022的发布，标志着基于细胞的保健产品微生物风险控制标准化进程迈入了一个新阶段。此次修订并非简单的技术补丁，而是对核心风险管理理念的深度重塑。通过强化“基于风险的决策”、拥抱“在线/实时监测新技术”、细化“封闭系统的管理”以及强制推行“根本原因调查”，该修改件为应对日益复杂和分散的CBHPs生产环境提供了更科学、更灵活、更有效的技术工具箱。结论：-提升了标准的实用性与前瞻性：修改件解决了原标准在应对现代自动化封闭系统、快速检测技术方面存在的不足，使标准能够更好地指导未来十年甚至更长时间内产业的发展。-推动了行业质量文化的升级：通过强调从被动“检测”向主动“预防”和“调查”的转变，本修改件将促进企业构建更深层次的“质量源于设计（QbD）”和“基于风险的质量管理体系”。-促进了全球监管协调：修改件积极与最新的GMP法规（如欧盟GMPAnnex1）保持同步，有助于全球范围内CBHPs生产和监管的互认，加速创新产品在各国市场的上市进程。展望未来：-与数字化的深度融合：随着智能制造和工业4.0概念的引入，未来的微生物风险控制可能会与过程分析技术（PAT）和海量数据平台更紧密结合。标准可以进一步指导如何利用自动化系统生成的数据进行实时风险预警和动态调整。-应对新兴技术的挑战：基因编辑、人工智能辅助细胞设计、3D生物打印等新技术不断涌现，其对微生物控制提出了更高要求。未来的标准修订可能需要涵盖更广泛的生物安全