山梨醇脱氢酶基因致病性变异致周围神经病的研究进展

山梨醇脱氢酶基因致病性变异致周围神经病的研究进展【摘要】山梨醇脱氢酶（SORD）双等位基因突变是常染色体隐性遗传性周围神经病的常见致病突变，其中c.757delG是最常见的致病变异，c.458C>A是第二常见的致病变异。SORD双等位基因突变导致其编码酶活性丧失，山梨醇因代谢障碍在体内异常累积。山梨醇累积可导致线粒体功能障碍与氧化应激异常，引发以运动神经损害为主的多系统损害。临床表型主要为远端遗传性运动神经病或腓骨肌萎缩症，也可合并肌肉损害。其诊断以基因检查和检测血清山梨醇水平为主。目前的核心治疗措施是降低患者体内的山梨醇水平。本综述从该类疾病的分子机制、临床表现、辅助检查、诊断和治疗几方面进行阐述，旨在提高临床医生对该类可治疗性遗传病的认识。【关键词】山梨醇脱氢酶；夏科马里图斯病；神经肌肉疾病早在1980年，Donald等［1］即把山梨醇脱氢酶（sorbitoldehydrogenase，SORD）基因定位在鼠15号染色体上q21的15pter区域。1982年Vaca等［2］就发现红细胞的SORD缺乏可出现在家族性白内障患者中，提示人类红细胞SORD的活性多态性与白内障以及糖尿病其他主要并发症高度相关。1998年Ng等［3］在SORD基因缺陷小鼠中（C57BL/LiA）研究周围神经损害的规律，发现糖尿病SORD缺乏小鼠运动神经传导速度的下降幅度与糖尿病C57BL/10N小鼠相似。1998年，Carr等［4］确定2个SORD序列位于15号染色体上的0.5Mb范围内。2020年，Cortese等［5］首次报道了SORD基因中的双等位基因突变可导致最常见的隐性腓骨肌萎缩症（即夏科马里图思病，CharcotMarieToothdisease，CMT），同年我国也开始报道该类疾病［67］。2021年，西班牙的Frasquet等［8］和我国的Dong等［9］发现该基因突变可导致遗传性远端运动神经病（distalhereditarymotorneuropathy，dHMN）。2022年，Grosz等［10］采取长读长基因检查技术诊断该病，扩大了该病的基因谱系。2023年，意大利的Massucco等［11］发现该基因突变可导致远端肌肉损害伴随蛋白聚集，扩大了该病的临床谱系，包括儿童期发病的CMT2，其次是dHMN，可合并远端肌肉损害。此外，有研究者将携带SORD双等位基因突变患者的成纤维细胞系重编程为诱导多能干细胞系［1213］，进一步诱导为运动神经元，同样可发现山梨醇累积，成功模拟了SORD缺乏的特征［12］，为该疾病的发病机制以及相关的治疗研究提供了条件。2025年，Cortese等［14］在SORD双等位基因突变患者队列研究中发现，患者血清的山梨醇水平显著增加，并且在不同温度、时间、性别间均具有稳定性，提示血清山梨醇可成为该病的可靠生物学标志物，可用于对已确定的罕见SORD双等位基因突变患者的致病性评估。我们以“sorbitoldehydrogenase”“SORD”“neuropathy”“myopathy”“山梨醇脱氢酶”“腓骨肌萎缩症”“周围神经病”作为中英文关键词，在美国国立图书馆PubMed、万方、中国知网数据库中进行文献检索，文献发布起止时间为2020年1月至2026年2月，进行文献综述。一、发病机制SORD基因位于染色体15q21.1，结构跨越约30kb，包含9个外显子和8个内含子，以及2个转录起始位点；其mRNA的核苷酸序列覆盖2471个碱基对，包括1个开放阅读框；产生由356个氨基酸残基组成的蛋白质［15］。在5′非编码区存在3个转录因子Sp1结合位点和1个重复序列（CAAA）5［16］。在人类肝脏［15，17］、晶状体和肾脏中可检测到高水平的SORD转录本［16］。该基因编码的SORD是多元醇通路中的关键酶，多元醇途径的第一步为醛糖还原酶催化葡萄糖转化为山梨醇，第二步为SORD催化山梨醇转化为果糖。此外，SORD还可以催化其他糖醇类物质，比如木糖醇。SORD双等位基因突变会引起转录产生的mRNA减少，进而导致翻译产生的SORD蛋白减少，催化多元醇代谢能力下降，从而导致血浆中山梨醇水平升高［5］。虽然多元醇通路在葡萄糖代谢中起次要作用，但在高血糖状态下该通路被激活，山梨醇水平升高，多元醇通路的激活是氧化应激的来源之一，在患者来源的成纤维细胞中，我们发现SORD蛋白水平显著下降，细胞内山梨醇增加。患者的血清空腹山梨醇水平显著升高［5］。山梨醇作为渗透活性物质，在细胞内积累可导致水分内流、细胞水肿，影响轴索和施万细胞的结构与功能，进而引发神经毒性导致轴索变性［5］。在果蝇模型中也观察到山梨醇累积、年龄依赖性突触退行性变和运动缺陷［5］。在SORD敲除大鼠模型中发现山梨醇水平在血清、脑脊液及周围神经中显著升高，并出现进行性运动功能障碍、轴索变性和特征性“气球样”髓鞘结构［18］。多元醇通路失衡还可以降低谷胱甘肽还原酶活性，增加活性氧的生成［12］。国外团队通过研究果蝇及诱导多能干细胞模型，揭示SORD双等位基因突变相关周围神经病出现线粒体功能异常，表现为线粒体表面蛋白线粒体外膜转位酶20（translocaseofoutermitochondrialmembrane20）表达水平下降，三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate）生成减少，细胞凋亡增多［12］。我们的研究团队通过对SORD双等位基因突变相关周围神经病患者的标本蛋白质进行测序并对血清代谢质谱结果进一步分析发现线粒体复合物Ⅰ功能受损［19］（图1）。二、病理改变针对转基因大鼠的动物模型研究结果显示大鼠周围神经有髓神经轴索变性，出现脱髓鞘导致的洋葱球样结构和薄髓鞘的有髓神经纤维，伴随髓鞘板层与轴索分离、髓鞘板层与轴索间隙水肿形成的“气球状”髓鞘，病变主要影响有髓运动纤维，而感觉有髓纤维无明显病变［18］。腓肠神经活组织检查（活检）在dHMN患者中可见轻微病理病变，包括薄髓鞘的有髓神经纤维（图2A）、轴索与髓鞘分离（图2B）以及微血管基底膜变厚［20］。在CMT2患者的腓肠神经活检中，可以观察到有髓神经纤维明显减少，个别有髓神经纤维的髓鞘与轴索分离，有髓神经纤维变性形成的髓球样结构以及有髓神经纤维再生簇结构，偶见有髓神经纤维的不典型洋葱球样结构，个别神经纤维可出现薄髓鞘［19］。电镜检查还可发现无髓神经丢失形成的胶原袋样结构以及再生的无髓神经纤维，可见毛细血管基底膜出现分层和褶皱［19］，也可见髓鞘折叠、髓鞘板层退变以及施万细胞内自噬物质的沉积［21］。在SORD双等位基因突变相关周围神经病患者的骨骼肌活检可见神经源性损害（图3A），部分患者的肌肉呈肌肉病样病理改变（图3B），表现为肌纤维出现坏死［21］、分裂、萎缩、涡旋改变、核内移和空泡，个别肌纤维可出现“棒状”嗜紫红色沉积物［11］。部分肌纤维可以出现管聚集和异常线粒体内包涵体［19］。三、临床表现多中心研究结果显示SORD双等位基因突变相关周围神经病在未确诊的CMT2/dHMN患者中占比约10%［5］。我国的研究结果提示该病在未确诊的CMT2/dHMN患者中占比约6.4%［22］~10.3%［23］。一项德国单中心队列研究结果提示SORD双等位基因突变相关周围神经病在CMT2/中间型CMT/dHMN患者中的占比约为3%［24］。西班牙双中心研究结果提示该病在dHMN患者队列中占比3.1%［8］。该病以男性患者居多，发病时间可由儿童早期至40岁，主要集中在10~20岁发病［14］。德国患者的发病年龄为婴儿早期到20余岁不等［24］。临床表型以dHMN及CMT2为主，部分研究报道CMT2占2/3［14，24］，也有报道dHMN占2/3［2526］。我国患者以dHMN表型为主［7，19，2223，2728］。此外，中间型CMT［5，26］、dHMN伴随肌肉损害［11，19，23］也有报道。青少年型肌萎缩侧索硬化［29］及多发脱髓鞘周围神经病［30］较为罕见。其中不同类型之间存在临床表现的重叠。（一）CMTCMT表现为长度依赖性感觉运动周围神经病，出现进行性的远端肌无力以及远端肌萎缩，以下肢肌肉为主［30］。既往研究结果表明，足背屈是受影响最大的肌肉群，在多数情况下，患者背屈和跖屈的无力程度相似，男性与下肢远端无力的严重程度显著相关，并且足背屈无力的症状随时间的推移的加重幅度更显著［14］。前臂和脚部的烧灼性神经痛也有报道，患者饮酒会加剧这种疼痛［10］。部分患者可出现上肢震颤。患者下肢的针刺觉和振动觉可出现减退，膝腱反射和跟腱反射也可减退甚至消失［19，22，30］。足部畸形几乎可以出现在所有患者中，表现为高弓足和锤状趾［24，31］。1/4的患者在30余岁时使用踝足矫形器，但多数患者在晚年仍保持独立行走［14］。Liu等［22］通过研究发现，所有患者均表现出下肢远端无力和萎缩，其中2例有轻微的临床感觉异常和小纤维神经病变。（二）dHMNdHMN一般在患者十余岁发病，可逐渐出现下肢远端非对称性无力，右侧受累多于左侧［32］。可伴随小腿的肌肉萎缩，上肢没有明显症状，下肢可伴有麻木症状［33］，体检可无感觉障碍［1920，3132］。个别患者伴随锥体束损害的表现，可出现下肢腱反射亢进［25，33］及肌束震颤［33］。少数患者可合并肌肉损害，表现为肌无力伴随肌肉损害临床指标阳性，如肌酸激酶升高、针极肌电图提示肌源性损害等［23］。四、辅助检查（一）血生化改变在酶学指标方面，常规的血液检查在大部分患者中可见血清肌酸激酶轻中度升高［23］，血清SORD水平低于健康对照组［34］，其他生化指标没有明显异常。由于SORD2P假基因的存在，常规的测序方法难以区分SORD与SORD2P，此时分子标志物具有辅助诊断的价值。有研究结果提示，患者的血清山梨醇水平为（17.01±8.9）mg/L（9.99~51.9mg/L），相比对照组升高22倍［26］。我国的一项研究发现，患者的空腹血清山梨醇水平为（9.69±1.07）mg/L，是健康杂合受试者的88倍，是健康对照者的138倍［23］。血清山梨醇水平与血清的储存时间、患者性别或基因突变类型无关［14］。但需与肝癌患者血清山梨醇水平升高的情况进行鉴别［17］。尿液山梨醇和右旋糖醇分析在筛查和诊断SORD缺乏相关神经病变中具有临床实用性，患者的山梨醇排泄量中位数为638mmol/mol肌酸，右旋糖醇排泄量的中位数为1577mmol/mol肌酸。山梨醇和右旋糖醇的组合对SORD相关神经病变诊断具有100%的敏感度和特异度［35］。本团队研究发现患者的血清木糖醇浓度相比对照组显著升高［19］。（二）电生理改变神经传导研究结果提示CMT患者存在运动主导性轴索病变，1/4的病例表现为中间型CMT，上肢的感觉传导似乎比下肢更容易受到影响，65%的患者感觉神经传导波幅下降［14］。也有研究发现，上肢神经病变具有非长度依赖性的特点，92%的患者出现上肢感觉神经传导波幅下降或近临界值，仅50%的患者出现下肢感觉神经传导波幅下降以及运动神经传导呈中间型改变［25］。传导阻滞现象也有报道［25，30］。在CMT患者中可见神经源性合并肌源性改变［19，23，36］。针对dHMN患者的神经传导研究结果显示，双下肢的复合肌肉动作电位波幅降低，运动神经和感觉神经传导速度和感觉神经动作电位均在正常范围内［33］，个别患者可出现舌和咬肌的去神经支配［25］。dHMN患者的针极肌电图检查结果显示近端和远端肌肉慢性去神经支配［33］，与合并远端肌肉病的患者表现类似［11］，也可以表现为单纯的肌源性损害［23］。（三）影像学改变SORD双等位基因突变相关周围神经病患者可出现小腿肌肉水肿［23］。小腿肌肉脂肪化在CMT2A和CMTSORD患者中没有明显差异［37］。个别患者可出现头颅MRI多处血管周围间隙增大，白质异常高信号，以颞极显著。国外报道1例SORD双等位基因突变相关周围神经病患者的磁共振光谱检测到3.7~3.8ppm的明显峰值，提示存在异常代谢物积累，具体代谢物类型还需进一步研究明确［36］。既往文献报道dHMN患者的头颅MRI没有明显异常［33］。至今尚无SORD双等位基因突变相关周围神经病周围神经的影像学研究。（四）基因检查在未经遗传学证实的轴索型周围神经病患者中，尤其对于CMT2和dHMN患者可以进行该基因筛查。在所有表型中最常见的致病变异为c.757delG［24，26，31］，占报道病例的70%以上［24］；其次常见的突变位点为c.458C>A［24］（图4）。约半数患者携带纯合c.757delG突变［26］。c.757delG也是CMT2、dHMN及中间型CMT患者中最常见的致病突变［5，7，14，24，26］。其中，c.298C>T［5］、c.316_425+165del［5］、c.403C>G［26］、c.503G>A［31］、c.625C>T［10，34］、c.895C>T［5］和c.964G>A［5］致病突变仅在CMT2患者中有报道；c.28C>T［5］、c.104T>A［19］、c.68_100+1dup［26］、c.210T>G［23］、c.361G>C［33］、c.731C>T［22］、c.776C>T［22］、c.786+1G>A［1920］、c.850dup［26］、c.851T>C［22］及c.908+1C>G［9，23］致病突变仅在dHMN患者中有报道；c.329G>C［5，26］和c.970del［35］致病突变仅在中间型CMT患者中有报道。由于SORD基因存在序列高度同源的假基因SORD2P，特别是热点突变c.757delG也存在于超过95%的SORD2P假基因序列中，可导致常规短读长测序难以区分读取片段中的变异是来源于SORD还是SORD2P基因。因此，需采用特异性引物、嵌套PCR、长读长测序进行基因检测，特别是长读长测序能够正确识别SORD双等位基因突变，并通过长序列比对将SORD与SORD2P假基因进行区分［5，10］。目前尚未发现基因型与表型严重程度的强相关性，提示修饰基因或环境因素可能影响表型的表达。（五）病理检查对于经过基因检查诊断明确的患者，不需要进行神经活检，此类患者以非特异性的轴索性神经病的病理表现为主，特别是在dHMN患者中［20］。在出现肌酸激酶升高的患者中，进行肌肉活检具有必要性，可以发现神经源性合并肌肉病样的病理改变［21，23］。我们发现患者的骨骼肌除存在神经源性损害之外，还存在空泡、管状聚集体和异常线粒体［19］，既往也有学者发现伴随肌肉损害的患者肌肉活检可出现蛋白增多性远端肌肉损害的病理改变特点［11］。五、疾病诊断对于儿童期起病的患者，出现进行性加重的下肢远端肌无力及肌萎缩，伴有足部畸形，结合电生理检查提示轴索损害，需考虑SORD双等位基因突变引起的遗传性周围神经病。患者血清山梨醇水平升高具有重要的提示意义［14］。进一步行基因检测发现SORD双等位基因致病突变的证据即可明确诊断［5］。需要按照临床表现排除不同疾病。六、治疗目前尚无美国食品药品监督管理局批准的治疗方案用于治疗SORD双等位基因突变相关周围神经病。但类比糖尿病周围神经病研究，国内外研究团队已开始开展基于醛糖还原酶抑制剂的临床研究。醛糖还原酶抑制剂治疗可以减少多元醇流入，使患者来源的成纤维细胞和果蝇中的细胞内山梨醇水平正常化，显著改善果蝇模型的运动障碍症状和异常眼睛表型［5］。govorestat可抑制葡萄糖转化为山梨醇，显著降低患者源性成纤维细胞、诱导多能干细胞分化的运动神经元和果蝇大脑中的山梨醇水平；可减轻果蝇模型的突触变性程度，显著改善果蝇模型的运动障碍和线粒体功能异常；显著减少果蝇中枢神经系统、肌肉和患者源性成纤维细胞中的活性氧积累［12］。一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期临床试验INSPIRE（NCT05397665）对患者应用AT007（govorestat）20mg/kg口服进行了疗效研究，主要结局指标为10m步行跑测试、血清山梨醇水平［38］。AT007治疗12个月的疗效分析结果显示：病例组与安慰剂组相比，山梨醇水平显著下降，山梨醇水平与预先指定的CMT功能结局指标综合临床终点之间存在显著相关性［39］；治疗18~24个月的分析结果显示：AT007安全且耐受良好［40］。针对患者的足部畸形以及脊柱侧弯，可以给予踝足矫形器以及脊柱手术治疗。此外，潜在的治疗研究策略包括饮食控制，如减少摄入富含山梨醇的食物，特别是梨、桃、苹果以及各种糕点，也要进行低糖饮食以减少体内山梨醇的合成，适当补充高蛋白和中链脂肪酸、烟酰胺等。网络药理学研究结果提示，葛根是治疗糖尿病常用的中草药之一，其关键活性成分异黄酮以及β谷固醇可靶向SORD基因［41］，但其是否具有潜在治疗价值还需进一步研究。七、总结SORD双等位基因突变相关周围神经病的主要致病机制为山梨醇积累，该病主要累及运动神经。近些年的研究也将SORD双等位基因突变相关疾病的临床谱系从周围神经病扩展到合并肌肉损害。临床表现结合基因检测是诊断该病的重要方法，而血清/尿液山梨醇与木糖醇检测是该病的重要筛查方法。在既往研究中，山梨醇累积也是糖尿病周围神经病的关键致病机制之一，虽然糖尿病周围神经病主要累及自主神经及感觉神经。此外，SORD的基因多态性和糖尿病视网膜病存在相关性［42］，而SORD双等位基因突变相关周围神经病是否会出现视网膜病变还需进一步研究，糖尿病患者合并SORD双等位基因突变是否会出现新的临床表现也有待观察。在治疗方面，降低患者体内的山梨醇与木糖醇水平以及恢复线粒体功能是治疗该病的主要策略。SORD双等位基因突变相关周围神经病的治疗研究是借鉴了糖尿病周围神经病的醛糖还原酶抑制剂治疗策略，因此使用醛糖还原酶抑制剂治疗SORD双等位基因突变相关周围神经病目前已成为国内外临床试验的主要研究方向。此外，改善患者的饮食习惯如控制糖摄入可能有效，而基因治疗则有待进一步探索。由于致病机制的相似性，SORD双等位基因相关周围神经病的治疗方案探索可能与糖尿病周围神经病的治疗存在相互借鉴的可能性。参考文献[1]DonaldLJ,WangHS,HamertonJL.Assignmentofthesorbitoldehydrogenaselocustohumanchromosome15pterleadstoq21[J].BiochemGenet,1980,18(5-6):425-431.DOI:10.1007/BF00484391.[2]VacaG,IbarraB,BracamontesM,etal.Redbloodcellsorbitoldehydrogenasedeficiencyinafamilywithcataracts[J].HumGenet,1982,61(4):338-341.DOI:10.1007/BF00276598.[3]NgTF,LeeFK,SongZT,etal.Effectsofsorbitoldehydrogenasedeficiencyonnerveconductioninexperimentaldiabeticmice[J].Diabetes,1998,47(6):961-966.DOI:10.2337/diabetes.47.6.961.[4]CarrIM,WhitehouseA,ColettaPL,etal.Structuralandevolutionarycharacterizationofthehumansorbitoldehydrogenasegeneduplication[J].MammGenome,1998,9(12):1042-1048.DOI:10.1007/s003359900922.[5]CorteseA,ZhuY,RebeloAP,etal.BiallelicmutationsinSORDcauseacommonandpotentiallytreatablehereditaryneuropathywithimplicationsfordiabetes[J].NatGenet,2020,52(5):473-481.DOI:10.1038/s41588-020-0615-4.[6]XieY,LinZ,PakhrinPS,etal.Geneticandclinicalfeaturesin24Chinesedistalhereditarymotorneuropathyfamilies[J].FrontNeurol,2020,11:603003.DOI:10.3389/fneur.2020.603003.[7]林志强,李小波,黄顺祥,等.中国人山梨醇脱氢酶基因相关腓骨肌萎缩症的基因型-表型分析[J].中华神经科杂志,2020,53(11):882-887.DOI:10.3760/113694-20200511-00343.LinZQ,LiXB,HuangSX,etal.Geneticandclinicalfeaturesofsorbitoldehydrogenasegene-relatedCharcot-Marie-ToothdiseaseinChinesepopulation[J].ChinJNeurol,2020,53(11):882-887.DOI:10.3760/113694-20200511-00343.[8]FrasquetM,Rojas-GarcíaR,Argente-EscrigH,etal.Distalhereditarymotorneuropathies:mutationspectrumandgenotype-phenotypecorrelation[J].EurJNeurol,2021,28(4):1334-1343.DOI:10.1111/ene.14700.[9]DongHL,LiJQ,LiuGL,etal.BiallelicSORDpathogenicvariantscauseChinesepatientswithdistalhereditarymotorneuropathy[J].NPJGenomMed,2021,6(1):1.DOI:10.1038/s41525-020-00165-6.[10]GroszBR,StevanovskiI,NegriS,etal.LongreadsequencingovercomeschallengesinthediagnosisofSORDneuropathy[J].JPeripherNervSyst,2022,27(2):120-126.DOI:10.1111/jns.12485.[11]MassuccoS,GemelliC,BelloneE,etal.SkeletalmuscleinvolvementinbiallelicSORDmutations:casereportandreviewoftheliterature[J].ActaMyol,2023,42(4):113-117.DOI:10.36185/2532-1900-323.[12]ZhuY,LobatoAG,RebeloAP,etal.Sorbitolreductionviagovorestatamelioratessynapticdysfunctionandneurodegenerationinsorbitoldehydrogenasedeficiency[J].JCIInsight,2023,8(10):e164954.DOI:10.1172/jci.insight.164954.[13]YanickC,MacielR,JacobsE,etal.Generationof3patientinducedPluripotentstemcelllinescontainingSORDmutationslinkedtoarecessiveneuropathy[J].StemCellRes,2024,78:103449.DOI:10.1016/j.scr.2024.103449.[14]CorteseA,DohrnMF,CurroR,etal.Genot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