TFDSA-临床用益生菌技术要求编制说明

《临床用益生菌技术要求》团体标准（征求意见稿）编制说明标准编制项目组2026年6月一、工作简况1、任务来源根据2024年全国标准化工作要点，加强质量支撑和标准引领，深入推进国家标准化发展纲要各项重点任务实施，以标准有力引领现代化产业体系建设，推动标准化更好服务经济社会高质量发展。依据《中华人民共和国标准化法和《团体标准管理规定》（国标委联[2019]1号）的相关要求，中国食品药品企业质量安全促进会拟立项并联合相关单位共同制定《临床用益生菌技术要求》团体标准。2、项目背景随着精准医疗、微生态疗法的快速发展，益生菌在临床诊疗领域的应用愈发广泛，已成为调节肠道菌群失衡、辅助治疗胃肠道疾病、改善免疫功能、防治抗生素相关性腹泻等病症的重要手段，在消化内科、儿科、老年病科、重症医学等多科室落地应用，临床价值与诊疗刚需持续凸显。当前临床用益生菌产品多以药用微生态制剂、医用辅助制剂为主，区别于普通食品、保健食品类益生菌，对菌株特异性、活菌稳定性、临床适用性、安全性、质量可控性有着更为严苛的要求，是衔接基础微生态研究与临床诊疗实践的关键载体，行业规范化、标准化发展迫在眉睫。国家层面高度重视生物医药与微生态健康产业标准化建设，先后出台多项政策为临床用益生菌技术要求标准研制提供顶层支撑。《“健康中国2030”规划纲要》明确提出推动生物医药、医疗技术创新，规范医用生物制品质量管理，完善健康相关标准体系；《关于进一步规范医用微生态制品监管的通知》强调要健全微生态医疗产品标准，强化医用益生菌的质量管控与临床应用合规性；《生物医药标准体系建设指南》要求聚焦临床诊疗刚需领域，加快填补关键技术标准空白，提升医用产品标准化、规范化水平。在行业监管趋严、政策引导标准化的大背景下，研制临床用益生菌技术要求专项标准，既是落实国家政策要求、完善医用微生态标准体系的必然举措，也是规范行业秩序、保障公众临床用药安全的重要支撑。但现阶段，我国临床用益生菌技术要求领域存在明显的标准空白与监管断层：产品分类界定模糊、菌株筛选与鉴定无统一临床规范、活菌数与活性留存指标缺乏医用专属标准、生产质控与临床应用评价体系不健全，导致市面上临床用益生菌技术要求产品质量参差不齐，部分产品菌株活性不达标、临床疗效无可靠支撑、使用风险不可控，既影响临床诊疗效果，也制约微生态医疗产业的健康有序发展，亟需专项标准补齐短板、规范行业。本项目旨在立足临床用益生菌技术要求的医用属性与诊疗应用场景，研制科学、严谨、可落地的专项标准，明确临床用益生菌技术要求的术语定义、分类界定、核心技术要求、试验方法、检验规则、标签标识、储运及临床应用规范等关键内容；统一行业技术门槛，规范菌株筛选、生产质控、质量检测、临床使用全流程，填补国内临床用益生菌技术要求标准空白；推动产品质量提升、临床应用合规，为行业生产、监管执法、临床选用、质量追溯提供权威标准依据，助力微生态医疗产业高质量发展。主要工作过程3.1标准研制阶段2026年1月～2026年3月，起草组通过调研，了解临床用益生菌技术要求相关生产、研发、医疗机构情况，并组织收集、整理相关标准化资料、专业文献等，经分析、研讨、论证后编写完成《临床用益生菌技术要求》立项申请书及标准框架相关内容，并向中国食品药品企业质量安全促进会提出标准立项申请。3.2标准立项阶段2026年4月23日，中国食品药品企业质量安全促进会组织召开《临床用益生菌技术要求》标准立项会议，会议对标准立项目的、意义以及标准草案进行了论证，会上通过专家意见并同意通过该标准的立项。2026年5月14日，中国食品药品企业质量安全促进会正式发布了《临床用益生菌技术要求》团体标准立项通知，并在全国团体标准信息平台进行公示。3.3起草阶段2026年5～6月，依据《中华人民共和国标准化法》、《国务院关于深化标准化工作改革方案》等文件的要求，按照团体标准的制修订程序组织有关技术人员成立标准起草工作组，通过相关信息化手段进行多次内容讨论和交流，并向相关单位和专家咨询，在广泛听取各方意见和充分论证的基础上，对标准初稿进行了完善和修改后形成征求意见稿，公开征求意见。3.4征求意见阶段。。。。。。。3.5审查阶段。。。。。。。3.6报批阶段。。。。。。。二标准编制原则和主要内容及其论据1、标准编制原则本标准按照GB/T1.1-2020《标准化工作导则第1部分：标准的结构和编写规则》的要求进行编写。与相关领域法律、法规和规章、国家与行业标准等的兼容性和协调一致，符合国家和行业的有关方针、政策。标准内容具有规范性、科学性、先进性、合理性与可行性。适应产业发展的需要，运用统一、简化、协调、优化的原则。兼顾各方利益，广泛吸纳各方意见和建议，协调处理好各方意见。标准规定的技术要求应便于实际实施，具有较强的可操作性。2、主要内容及其依据本文件规定了临床用益生菌产品分类、原辅料要求、技术要求、检验规则、标识、包装、运输、贮存等要求；描述了试验方法。本文件适用于经国家卫生健康部门安全性、功效性评估合规，以单一或多种益生菌菌株为核心活性成分，采用医用制剂工艺制备，用于医疗机构内临床辅助治疗、肠道微生态调节、术后肠道康复、免疫力辅助提升等场景的活菌型微生物制剂，涵盖胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂、口服混悬液等常用剂型。1、术语和定义界定“临床用益生菌”、“活菌数”、“菌株”等核心术语，明确临床用益生菌需具备医学循证依据、菌株特异性和剂量依赖性，活菌数以菌落形成单位（CFU）计量并区分固液体制剂单位。确定依据：“临床用益生菌”的定义参考国际益生菌科学协会（ISAPP）对益生菌的定义，并结合临床属性增加“医学循证依据”“临床健康益处”等核心要素，与食品级益生菌定义形成差异；“活菌数”的定义参考药典微生态活菌制品相关术语，符合微生物学计量规范。“菌株”的定义强调了菌株应具有唯一的菌株编号、明确的分类学名称、完整的分离来源信息，并在公认的菌种保藏中心完成保藏。这一要求参考了《益生菌类保健食品申报与审评规定（试行）》中关于菌种鉴定的要求以及ISO相关标准中关于菌株鉴定的规定。2、分类从菌株组成和剂型两个维度对临床用益生菌技术要求进行分类：菌株组成分为单一菌株制剂和复合菌株制剂，明确复合菌株制剂的菌株数量及配伍要求；剂型分为固体制剂和液体制剂，明确各类剂型的具体种类及特性。确定依据：菌株组成分类是临床用益生菌研发和应用的重要维度，单一菌株靶向性明确、复合菌株协同作用，二者临床应用场景不同，需单独界定；剂型分类参考《中华人民共和国药典》药剂学剂型分类原则，结合临床用益生菌制剂的实际生产和使用情况确定，同时明确固液体制剂的贮存和使用特性，为后续技术要求制定提供分类基础。3、原辅料要求分为菌株要求和辅料要求两部分，菌株要求为核心内容，从溯源、安全性、临床循证、稳定性、禁用条款等5个方面设置严格要求；辅料要求明确无毒、无致敏、无抑菌活性等核心原则，严禁添加抗生素、防腐剂等成分。确定依据：菌株来源要求（a款）：参考了FAO/WHO《食品益生菌评价指南》中关于益生菌菌株应明确分离来源的要求。菌种名单要求（b款）：依据国家卫生健康委员会发布的《可用于食品的菌种名单》（卫办监督发〔2010〕65号）及后续增补公告，以及《可用于保健食品的益生菌菌种名单》。全基因组测序与保藏要求（c款）：要求菌株在ATCC、CGMCC、CCTCC、DSMZ等国际公认菌种保藏中心完成保藏并完成全基因组测序。这一要求参考了《中国药典》2025年版三部“微生态活菌制品总论”中关于“生产用菌株应进行种子批检定，包括培养特性及染色镜检、生化反应和毒性试验，原始种子或主种子批还需进行细菌代谢产物——脂肪酸测定、遗传特性分析、抗生素敏感性试验、稳定性试验”的规定。全基因组测序技术可从基因层面解析菌株的致病性、耐药性及代谢潜力，实现“株”水平的精准识别，是目前菌株鉴定的最可靠技术手段。安全性要求（e款）：要求经CNAS认可的检测实验室检测，无致病性、无耐药质粒转移风险、无毒素分泌能力，急性毒性、亚慢性毒性试验合格。这一要求参考了《益生菌类保健食品申报与审评规定（试行）》中关于菌种安全性评价的要求以及《保健食品毒理学评价程序》中关于菌种致病性试验的要求。临床有效性要求（f款）：要求具备规范的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验数据。这是临床用益生菌区别于普通益生菌产品的核心要求，体现了“临床用”的特殊定位。遗传稳定性要求（g款）：要求连续传代≥20代无变异，耐胃酸、耐胆盐性能满足临床定植需求。这一要求参考了《益生菌类保健食品申报与审评规定（试行）》中关于菌种稳定性、传代次数的要求。禁止性要求（h款）：严禁使用未经临床验证、来源不明、致病性不明、耐药性超标、未完成全基因组测序或未在公认保藏中心保藏的菌株，体现了临床用益生菌的高准入标准。辅料要求参考了《中华人民共和国药典》（2025年版）关于药用辅料的一般要求，以及微生态活菌制品对辅料的特殊要求——辅料不得影响活菌的活性与稳定性。4、技术要求为标准核心章节，分为感官要求、理化指标、微生物限量要求、稳定性要求四部分，针对固液体制剂制定差异化指标，明确活菌数、致病菌、杂菌限量等关键指标。确定依据：感官要求：参考食品级益生菌和医用制剂的感官通用要求，结合临床用益生菌制剂的特性，对固液体制剂的色泽、组织状态、气味、外来杂质分别制定要求，如液体制剂要求“无分层、无大量沉淀”，固体制剂要求“无粘连、结块”，保障产品的外观质量和基本品质。理化指标：固体制剂设置水分、溶解性/崩解时限，液体制剂设置pH值，同时统一设置重金属和总砷限量；水分≤8.0g/100g参考食品级益生菌及微生态活菌制剂的水分控制要求，防止水分过高导致活菌失活；崩解时限≤30min参考《药典》胶囊剂、片剂的崩解时限要求，保障临床服用后益生菌在肠道内的释放；pH值4.0～7.5结合益生菌的适宜存活pH区间确定；重金属（Pb≤0.3mg/kg）、总砷（As≤0.1mg/kg）参考医用制剂的重金属控制限量，保障产品的理化安全性。微生物限量要求：活菌数：单一菌株制剂≥1.0×10⁹CFU/g/mL，复合菌株制剂总活菌数≥1.0×10⁹CFU/g/mL且单株≥1.0×10⁸CFU/g/mL，示值与实测值误差≤±15%，该指标基于临床用益生菌的剂量依赖性，结合国内临床应用的有效剂量和行业生产的实际水平确定，误差范围参考计量规范制定。致病菌与杂菌限量：沙门氏菌等致病菌不得检出，霉菌和酵母≤30CFU/g(mL)，杂菌菌落总数≤5.0×10³CFU/g(mL)，致病菌要求参考《药典》微生态活菌制品的致病菌限量，杂菌和霉菌酵母限量结合临床用益生菌的医用属性，较食品级益生菌制定更严格的标准，防止杂菌污染影响临床安全性。稳定性要求：规定保质期前1个月活菌数仍符合要求、菌株活性保留率≥85%，其他指标无变化，该要求参考微生态活菌制剂的稳定性试验规范，结合临床用益生菌的贮存和使用周期确定，保障产品在整个保质期内的有效性和稳定性。5、试验方法对应技术要求，分别制定感官检验、理化指标检验、微生物指标检验、稳定性试验的具体方法。确定依据：感官检验采用常规的目视、鼻嗅方法，取样量满足检验准确性要求；理化指标检验（水分、pH、崩解时限、重金属/总砷）全部采用《中华人民共和国药典（2025年版）》的通用检验方法，保证理化检测的规范性和准确性；微生物指标检验：活菌数采用药典微生态活菌制品专用测定方法，致病菌采用药典杂菌检查法，霉菌酵母和杂菌总数分别采用GB4789.15、GB4789.2，兼顾医用制剂和食品安全标准的检测规范，适应行业检测的实际条件。针对复合菌种制剂中单株活菌数的测定，本标准规定了两种方法：选择性培养基计数法和分子生物学方法（PMA-qPCR法或宏基因组测序分析法）。这是考虑到复合制剂中不同菌株的差异化计数需求，分子生物学方法可实现菌株水平的精准鉴定与定量检测。稳定性试验选取连续3批试样，按标示条件放置并在关键时间点取样，参考药品稳定性试验的基本要求，保证试验结果的可靠性。6、检验规则规定组批与抽样、出厂检验、型式检验、判定与复检规则，明确否决项和复检要求。确定依据：组批与抽样参考《药典》的抽样规范，强调无菌操作，防止样品污染和活菌失活，符合临床用益生菌活菌制剂的特性；出厂检验设置感官、水分/pH、崩解时限/溶解性、活菌数、致病菌等核心项目，确保每批出厂产品的基本质量和安全性。型式检验的触发条件（新产品投产、工艺变更、每6个月一次等）参考医用制剂的检验频次要求，覆盖全部技术要求，全面把控产品质量。判定与复检规则明确菌株合规性、活菌数、致病菌、重金属/砷限量为否决项，否决项不合格直接判定批次不合格且不得复检，该要求基于临床用益生菌的安全性和有效性核心需求，杜绝不合格产品流入临床，非否决项允许加倍抽样复检，兼顾行业生产的实际情况。7、标识、包装、运输、贮存结合临床用益生菌的医用属性