生物制品说明书撰写指导原则试行

生物制品说明书撰写指导原则(试行1适用范围与撰写基本原则1.1适用范围本指导原则适用于各类在中华人民共和国境内上市销售的预防用、治疗用、诊断用生物制品，包括疫苗、单克隆抗体、血液制品、重组蛋白、细胞治疗产品、基因治疗产品、变态反应原、体外诊断试剂等，是药品上市许可持有人撰写、药品监督管理部门核准生物制品说明书的法定技术依据。1.2撰写基本原则（1）合规性原则：说明书撰写必须符合《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《中华人民共和国药典》（现行版）及相关法规要求，所有内容必须与经核准的注册申报数据一致，不得超出注册批准范围，不得擅自增加或修改核心信息。（2）科学性原则：所有信息必须基于充分的非临床、临床试验及上市后监测数据，表述准确、数据真实，不得夸大疗效、隐瞒风险，未证实的结论不得随意表述，不明确的风险需明确标注“尚无充分数据，尚不明确”。（3）清晰性原则：兼顾医护人员专业需求和公众患者阅读理解需求，专业术语规范，表述通俗易懂，核心风险信息突出，关键内容层级清晰，避免模糊歧义。（4）充分告知原则：全面披露已知的安全性、有效性信息，对潜在风险必须充分告知，保障公众用药知情权，不得因信息不全引发用药安全隐患。2通用格式与内容撰写要求说明书首页顶端依次标注【核准日期】【修改日期】，存在严重安全风险的品种必须紧接着标注黑框警告，黑框采用加粗边框，内容突出提示最核心严重风险，如“警告：本品可能引发致死性严重细胞因子释放综合征，必须在有经验的医护人员监护下使用”。之后按以下顺序逐项撰写：2.1【药品名称】按通用名称、商品名称、英文名称、汉语拼音顺序排列。通用名称必须符合《中国药品通用名称命名规则》：预防性生物制品需明确毒株型别、工艺类型（减毒/灭活/吸附/冻干等），如“冻干水痘减毒活疫苗”；治疗用单克隆抗体需明确靶点、结构类型，如“帕博利珠单抗注射液”；偶联类生物制品需明确载体偶联信息，基因治疗产品需明确载体类型与编码产物。商品名称不得与通用名称混淆，不得暗示疗效，同一活性成份不同规格不得使用不同商品名。2.2【成份】本项为生物制品说明书核心信息，必须详细明确：（1）活性成份：需标注准确的结构特征、来源、活性效价，不得仅标注重量。具体要求为：蛋白类制品需明确宿主细胞来源、表达体系、核心结构信息；预防性疫苗需明确抗原含量、毒株传代历史、生产工艺，减毒活疫苗需标注最低滴度要求，灭活疫苗需标注灭活剂种类及残留量；血液制品需明确蛋白含量、比活性；细胞治疗产品需明确细胞来源、细胞表型、活细胞比例；基因治疗产品需明确载体类型、基因组拷贝数、功能性基因信息。活性成份的效价单位必须采用国际统一单位，如IU、CCID₅₀、PFU等。（2）辅料：所有终产品中存在的辅料、生产过程中残留的工艺助剂必须全部列出，包括佐剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、抗生素残留，生产过程中使用的动物源性原材料（如牛血清白蛋白、猪胰蛋白酶）必须标注来源，明确残留量符合法定标准要求。（3）特殊要求：血液制品需明确原料血浆经国家批准的采浆机构采集，经乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、艾滋病病毒、梅毒螺旋体等病原体检测合格，标注采用的病毒灭活/去除工艺；复方生物制品需逐一列出所有活性成份及对应含量。2.3【性状】描述产品终产品的外观、性状、理化特性：冻干制品需分别描述冻干块状物/粉末、复溶后的性状，如“本品为白色疏松块状物，复溶后为无色澄明液体，无肉眼可见异物”；液体制剂需描述颜色、澄清度，如“本品为无色至淡黄色澄明液体，可带轻微乳光”；需标注正常情况下的性状范围，明确出现异常性状（如沉淀、变色、异物）不得使用。2.4【适应症/接种对象/适用范围】治疗用生物制品标注【适应症】，必须严格与核准的适应症一致，明确疾病分型、分期、适用人群范围，如“适用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤”，不得扩大范围表述；预防性生物制品标注【接种对象】，明确易感人群、年龄范围、特殊接种指征，如“接种对象为16-26岁女性，用于预防HPV16/18型引起的宫颈癌、癌前病变等”；诊断用生物制品标注【适用范围】，明确适用的检测场景、样本类型。2.5【规格】标注每单位制剂的活性成份效价/含量、装量，如“0.5ml/剂，每剂含HPV16L1蛋白40μg、HPV18L1蛋白20μg”“100mg/4ml/支”；多剂量包装需标注总装量、每剂剂量，明确开启后有效期；同一品种不同规格需分别标注，预充式制剂需明确注射器装量，注射用无菌粉末需明确每瓶装量。2.6【用法用量】需详细明确，不得模糊：（1）给药途径与部位：必须明确，如“上臂外侧三角肌肌内注射”“静脉输注”“皮下注射”，不得仅标注“注射使用”；（2）剂量：分人群明确剂量，包括成人、儿童、老年人、肝肾功能不全患者的剂量调整方案，无调整必要的需明确“无需调整剂量”，无临床数据的需标注“12岁以下儿童尚无安全性有效性数据，不推荐使用”；（3）给药程序与间隔：明确疗程、给药间隔，如“每3周给药一次，连续给药6个疗程后改为每12周维持给药一次”；明确复溶、稀释方法，要求标注溶媒种类、溶媒用量、稀释后浓度、复溶/稀释后的储存条件与最长保存时间，如“复溶采用本品配套稀释液，复溶后2-8℃保存不超过2小时，室温放置不超过30分钟，超过时间不得使用”；明确给药速度要求，如“初始输注速度为50mg/h，若无不良反应，每30分钟增加50mg/h，最大输注速度不超过400mg/h”；（4）漏用处理：明确漏用后的补用方案，如“漏用剂量如果距离下一次计划给药时间超过7天，立即补用，之后按原间隔给药，无需加倍剂量”。2.7【不良反应】按临床试验数据和上市后数据分类撰写，明确发生率分级，采用通用发生率分层：常见（≥1/100，<1/10）、少见（≥1/1000，<1/100）、罕见（≥1/10000，<1/1000）、十分罕见（<1/10000），标注临床试验的总体暴露量，如“共有2345例受试者接受本品暴露，总体不良反应发生率为34.2%”；按器官系统分类列出不良反应，明确严重程度；生物制品必须单独列出免疫原性数据，如“临床试验中，5.2%的受试者检出抗药抗体（ADA），其中1.1%为中和抗体，未观察到ADA的产生与疗效降低或严重不良反应存在相关性”；上市后自发报告的不良反应需单独列出，明确“以下不良反应为上市后自发报告，无法准确统计发生率”；血液制品需标注潜在的病原体传播风险，CAR-T等细胞治疗必须详细列出细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率与严重程度。2.8【禁忌】逐条明确列出所有禁忌，不得模糊：①对本品活性成份或任何辅料、生产过程中使用的动物源性成分过敏者；②明确特殊禁忌，如减毒活疫苗禁忌包括“孕妇、原发性免疫功能缺陷、正在接受大剂量免疫抑制治疗的患者”，治疗用生物制品禁忌包括“严重活动性感染未控制者”。2.9【注意事项】本项需全面覆盖所有用药风险提示：①一般注意事项：如“本品为生物制品，过期、性状异常不得使用，严禁冻结”“必须在专业医护人员指导下使用”；②过敏反应处理提示：“用药前需准备肾上腺素、糖皮质激素等急救药品，接种/用药后需观察至少30分钟，发生严重过敏反应立即停药抢救”；③特殊风险提示：如血液制品提示“尽管采用严格的原料筛查和病毒灭活工艺，仍不能完全排除未知病原体传播的风险”；CAR-T提示“回输后至少需监测4周，警惕迟发严重CRS”；④疫苗提示“疫苗接种后保护率并非100%，仍需采取必要的防护措施”；⑤药物相互作用提示：明确合并用药的风险，如“减毒活疫苗不得与全身用免疫抑制剂合用，可导致疫苗毒株侵袭性感染”“本品与华法林合用需密切监测INR值”，无相互作用研究数据的需标注“尚未进行本品与其他药物的相互作用研究，尚不明确合并用药风险”。2.10【特殊人群用药】分设【孕妇及哺乳期妇女用药】【儿童用药】【老年用药】三个子项，分别明确：①孕妇用药：需明确生殖毒性试验结果，如“动物试验未观察到致畸性，尚无孕妇临床数据，除非临床获益明确大于风险，孕妇禁用”，法定要求标注减毒活疫苗孕妇禁用；②哺乳期用药：明确是否经乳汁分泌，如“本品是否经乳汁分泌尚不明确，用药期间停止哺乳”；③儿童用药：明确不同年龄段的安全性有效性数据，标注允许使用的年龄段，无数据的标注不推荐使用；④老年用药：明确剂量调整要求，标注老年患者不良反应发生情况，如“65岁以上老年人无需调整剂量，总体不良反应发生率略高于中青年，需密切监测肝肾功能”。2.11【药物过量】明确药物过量的暴露数据、可能出现的毒性反应、处理方案，如“临床试验中最高暴露剂量为临床推荐剂量的10倍，未观察到剂量限制性毒性，药物过量需密切监测不良反应，给予对症支持治疗”。2.12【药理毒理】（1）药理作用：明确作用机制，准确表述，如“本品为PD-1抑制剂，特异性结合T细胞表面PD-1受体，阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，恢复T细胞的抗肿瘤免疫活性”；疫苗需明确“本品接种后可刺激机体产生针对对应病原体的保护性抗体，使机体获得特异性免疫力”。（2）毒理研究：列出核心毒理试验结果，包括长期毒性、生殖毒性、致癌性、致突变性，如“大鼠26周长期毒性试验显示，剂量相关性毒性反应为轻度转氨酶升高，停药后4周可恢复，未见不可逆毒性”，无致癌性风险的需标注“本品为靶向蛋白类药物，无遗传毒性和致癌性风险”。2.13【药代动力学】明确本品的体内过程，生物制品需按其特点撰写：单抗类需标注生物利用度、达峰时间、半衰期、清除率、组织分布、肝肾功能对清除的影响，如“皮下注射生物利用度为64%，中位达峰时间为5天，平均消除半衰期为18天，轻度肾功能不全不影响清除，无需调整剂量”；细胞治疗产品需标注体内扩增峰值时间、中位存留时间、组织分布特征，如“回输后第14天外周血CAR-T细胞达到峰值，中位存留时间为8个月，主要分布于淋巴结、肿瘤组织”。2.14【储存条件】生物制品对温度敏感，必须准确标注，不得模糊，如“2-8℃避光保存，严禁冻结”“-196℃液氮保存，运输过程中保持干冰环境”“本品复溶后2-8℃保存不超过24小时，室温不超过6小时，超过不得使用”“多剂量瓶开启后2-8℃保存不超过28天，超过不得使用”。2.15【有效期】标注精确的有效期，如“有效期24个月”，不同储存条件下有效期不同的需分别标注。2.16【包装】明确包装材料与包装规格，如“中硼硅玻璃管制注射剂瓶，卤化丁基橡胶塞，1支/盒”“预充式玻璃注射器，1支/盒”。2.17【执行标准】明确执行标准，如“中华人民共和国药典2020年版三部”“国家药品监督管理局标准YBS00152023”。2.18【批准文号】标注国药准字文号，生物制品批准文号格式为国药准字SXXXXXXXX，进口分包装为国药准字SJXXXXXXXX。2.19【上市许可持有人/生产企业】完整标注企业名称、注册地址、生产地址、联系方式、邮政编码。3不同类别生物制品的特殊撰写要求3.1预防性疫苗类①必须明确完整的接种程序，包括基础免疫针次、间隔、加强免疫的时间和针次，不同年龄段的接种程序差异；②明确免疫保护持续时间数据，标注目前已知的保护年限；③明确常见不良反应的居家处理方法，如“接种后发热低于38.5℃可予物理降温，高于38.5℃或持续发热超过48小时需及时就医”；④明确联合疫苗各组分对应的预防疾病，不得省略；⑤明确与其他疫苗同时接种的间隔要求，如“与其他减毒活疫苗接种间隔至少28天”。3.2单克隆抗体类①必须完整披露免疫原性数据，明确ADA产生对疗效和安全性的影响；②必须明确输液反应的分级预防和处理方案，标注输注过程中的监测要求；③不同适应症的用法用量必须分别明确列出，不得混淆；④必须标注免疫抑制相关的感染风险，提示用药过程中定期监测感染指标。3.3血液制品类①必须标注原料血浆筛查和病毒灭活工艺，明确残留病原体风险提示；②必须明确不同适应症的不同剂量方案；③明确特殊人群用药风险，如“静注人免疫球蛋白可增加肾功能不全患者血栓发生风险，需密切监测肾功能和凝血功能”；④明确输注速度要求，强调慢速输注预防过敏反应。3.4细胞治疗产品（CAR-T等）①必须标注黑框警告，提示CRS和ICANS的严重致死风险；②必须明确回输前预处理方案的具体要求，回输后的不良反应监测周期和分级处理流程；③明确长期随访要求，提示潜在迟发不良反应风险，要求患者至少完成10年长期随访；④明确细胞来源和供者病原体筛查情况，标注制备工艺核心质量控制要求。3.5基因治疗产品①必须标注载体整合风险、潜在的致癌风险；②明确基因表达持续时间数据，标注育龄期患者用药后的避孕要求，如“用药后男女双方均需避孕至少2年”；③明确插入位点相关风险提示。3.6诊断用生物制品①必须明确检验原理、适用样本类型、样本采集和储存要求；②明确检验操作步骤、结果判读标准；③明确检验局限性，如“本试剂为初筛试剂，阳性结果需经进一步确诊，阴性结果不能排除感染”。4说明书修改与核准管理要求①生物制品说明书经国家药品监督管理局核准后，上市许可持有人不得擅自修改，上市后获得新的安全性、有效性数据，包括新发现的严重不良反应、新的适应症、调整后的用法用量，必须及时向国家药品监督管理局申报修改说明书；②每次核准修