中国慢性淋巴细胞白血病诊疗指南（2024年版）

2026/07/26中国慢性淋巴细胞白血病诊疗指南（2024年版）汇报人：血液科目录疾病概述与流行病学诊断标准与鉴别诊断分期系统与预后评估治疗指征与时机选择一线治疗方案复发难治治疗策略并发症与特殊人群管理随访监测与前沿展望0102030405060708疾病概述与流行病学01CLL/SLL的定义与病理特征疾病定义CLL/SLL是主要发生在中老年人群的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。核心病理特征B细胞克隆性增殖免疫表型特征Richter转化风险肿瘤细胞形态类似正常小淋巴细胞，但功能异常，主要累积外周血、骨髓及淋巴组织CLL细胞表达CD5、CD19、CD23，CD10和FMC7通常阴性，此独特表型可与其他B细胞肿瘤鉴别约10%-15%患者可转化为侵袭性淋巴瘤（如弥漫大B细胞淋巴瘤），表现为病情急剧恶化疾病关系CLL与SLL为同一疾病的不同表现，CLL以外周血/骨髓受累为主，SLL以淋巴结/脾脏病变为主治疗策略基本一致流行病学与东西方差异VS西方国家25%-35%占全部白血病比例4-5/10万年发病率成人最常见的白血病类型之一亚洲国家~1/10仅为欧美发病率可能与遗传背景、环境因素或诊断标准差异有关中国人群特征男女比例约1.5:1至2:1，男性发病率显著高于女性中位发病年龄约65岁，略低于西方国家70-75岁家族史约10%患者有家族史，一级亲属风险增加2-4倍合并症老年患者常合并心血管疾病、糖尿病等，影响治疗及预后病因推测差异可能与种族特异性基因突变相关：NOTCH1、SF3B1等突变在欧美人群中更常见免疫微环境差异可能参与发病机制诊断标准与鉴别诊断02CLL诊断标准1外周血单克隆B淋巴细胞计数绝对值标准≥5×10⁹/L，且持续≥3个月典型特征时的时间意义若具有典型CLL免疫表型和形态学特征，时间长短对诊断意义不大骨髓浸润时的诊断考虑若合并骨髓浸润导致的血细胞减少，即使淋巴细胞计数未达标准仍需考虑诊断2形态学特征成熟小淋巴细胞特征外周血以成熟小淋巴细胞为主，胞浆少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集涂抹细胞与幼稚细胞比例易见涂抹细胞；不典型或幼稚淋巴细胞比例≤55%3典型免疫表型CD19+CD5+CD23+CD200+CD43+CD10-FMC7-dim表达sIg、CD20、CD22及CD79b弱表达轻链限制性表达确认克隆性阳性标记阴性/弱表达克隆性验证流式细胞术免疫表型与鉴别诊断免疫表型鉴别诊断疾病CD5CD23CyclinD1SOX11CD200CLL++--+套细胞淋巴瘤+-++-脾边缘区淋巴瘤----+/-+阳性表达·-阴性表达·+/-可变表达CD19+、CD20+dim、CD5+、CD23+区别于套细胞淋巴瘤的关键组合CD200高表达有助于区分CLL与CD5+的其他淋巴瘤SOX11阴性可排除套细胞淋巴瘤克隆性验证κ或λ轻链限制性表达(κ:λ>3:1或<0.3:1)SLL诊断标准淋巴结肿大为主要临床表现无骨髓浸润证据外周血单克隆B细胞<5×10⁹/L需经淋巴结活检病理确认MBL与早期管理低计数MBL<0.5×10⁹/L外周血单克隆B细胞阈值无淋巴结肿大或血细胞减少建议1-2年随访血常规和淋巴细胞计数高计数MBL≥0.5<5×10⁹/L克隆性B细胞计数范围需每6-12个月评估淋巴结、脾脏及血象生物学特征与Rai0期CLL相似，需警惕进展进展风险分层高风险因素IGHV未突变型CD38+ZAP-70+高计数MBL患者进展风险较高建议缩短随访间隔至3-6个月必要时行骨髓活检评估分期系统与预后评估03临床分期系统两种分期系统互补使用，指导治疗决策Rai分期（侧重美国）分期标准风险等级中位生存期0期淋巴细胞增多低危>150个月I期淋巴细胞增多+淋巴结肿大中危~101个月II期淋巴细胞增多+肝/脾肿大中危~71个月III期淋巴细胞增多+Hb<110g/L高危~19个月IV期淋巴细胞增多+Plt<100×10^9/L高危~19个月Binet分期（侧重欧洲）分期分期标准A期受累区域<3个，Hb≥100g/L，Plt≥100×10^9/LB期受累区域≥3个，Hb≥100g/L，Plt≥100×10^9/LC期Hb<100g/L和/或Plt<100×10^9/L预后评估与分子标志物细胞遗传学检测（FISH）del(13q)预后良好约50%患者正常核型中等预后—+12号染色体中等预后—del(11q)预后不良ATM基因缺失del(17p)预后最差TP53缺失，5%-10%分子标志物IGHV突变状态突变型（>98%同源性）预后优于未突变型TP53突变独立于del(17p)的不良预后因素NOTCH1突变与Richter转化风险增加相关SF3B1突变与较短无治疗生存期相关综合评估策略初诊患者应行FISH检测del(17p)、del(11q)、del(13q)，同时检测TP53突变及IGHV突变状态，为治疗分层提供依据治疗指征与时机选择04治疗指征的判定需启动治疗的情况进行性骨髓衰竭Hb<100g/L和/或Plt<100×10⁹/L，且进行性下降巨块型淋巴结肿大最长径>10cm，或进行性增大巨脾/进行性脾肿大左肋缘下>6cm进行性淋巴细胞增多2个月内增加≥50%，或倍增时间<6个月B症状不明原因发热>38°C持续2周、盗汗、6个月内体重下降>10%自身免疫性血细胞减少对糖皮质激素反应不佳无需立即治疗的情况单纯淋巴细胞增多，无其他症状仅有轻度淋巴结肿大单纯高丙种球蛋白血症无症状早期患者不建议治疗，观察等待是标准策略一线治疗方案05一线治疗：无del(17p)/TP53突变BTK抑制剂持续治疗方案BCL-2抑制剂限时治疗方案化学免疫治疗伊布替尼首个获批的共价BTK抑制剂，长期随访证实PFS获益泽布替尼新一代BTK抑制剂，选择性更高，不良事件发生率更低阿可替尼与奥妥珠单抗联合方案72个月PFS率达78%，ORR达96.1%维奈克拉+奥妥珠单抗维奈克拉+伊布替尼固定12周期，治疗结束后uMRD率高，PFS获益显著固定疗程联合方案，IGHV未突变患者同样获益FCR方案氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗，适用于IGHV突变型、年轻fit患者苯达莫司汀+利妥昔单抗适用于不适合FCR的患者一线治疗：伴del(17p)/TP53突变高危人群治疗策略：此类患者对传统化学免疫治疗反应差，PFS和OS均显著缩短，应优先选择靶向药物BTK抑制剂持续治疗伊布替尼、泽布替尼或阿可替尼单药持续使用，是目前首选策略维奈克拉+奥妥珠单抗限时治疗方案，可作为替代选择BTKi+BCL-2i联合方案维奈克拉+伊布替尼等，固定疗程，缓解深度更优持续治疗vs限时治疗需结合患者意愿、合并症及随访依从性综合考量TP53突变患者应优先考虑新药临床试验入组异基因造血干细胞移植适用于年轻、高危且获得良好缓解的患者一线治疗策略对比维度BTKi持续治疗BCL-2i限时治疗化学免疫治疗代表方案伊布替尼/泽布替尼/阿可替尼维奈克拉+奥妥珠单抗FCR/BR治疗模式持续用药至进展固定12周期固定6-8周期缓解深度PR为主，uMRD率低CR及uMRD率高CR率中等PFS获益持续获益治疗结束后维持高危患者获益差不良反应心血管事件、出血、腹泻肿瘤溶解综合征、中性粒细胞减少骨髓抑制、感染适用人群各风险分层均适用无del(17p)/TP53突变者优先IGHV突变型fit患者复发难治治疗策略06复发难治：治疗评估与分层再治疗前的评估要点分层治疗原则复发定义获得PR或更好疗效后，再次出现治疗指征难治定义接受规范治疗未获PR或更好疗效，或治疗中疾病进展重复FISH检测del(17p)/TP53突变状态（克隆演变可导致高危比例升高）缓解深度评估评估既往治疗缓解深度与持续时间体能状态评估体能状态与合并症再评估耐药机制分析既往BTKi/BCL-2i耐药机制分析既往治疗缓解持续时间>24个月可考虑重复原方案既往治疗缓解持续时间≤24个月需更换治疗策略伴del(17p)/TP53突变优先选择靶向药物或CAR-T复发难治：BTKi耐药后的选择新一代BCL-2抑制剂其他方案伊布替尼+维奈克拉联合方案因疗效有限已被指南删除共价BTKi耐药后的策略针对共价BTK抑制剂治疗失败后的三线治疗选择非共价BTK抑制剂匹妥布替尼作为既往共价BTKi耐药患者的首选方案，BRUIN研究证实其疗效BCL-2抑制剂转换维奈克拉单药或联合方案，适用于BTKi不耐受而非耐药的患者CAR-T细胞疗法Lisocabtagenemaraleucel（靶向CD19）获批用于既往≥2线治疗（含BTKi和BCL-2i）的R/RCLL/SLL，ORR约43%索托克拉第二代BCL-2抑制剂，对既往BTKi治疗后的R/RCLL患者显示良好获益利沙托克拉2026版CSCO指南新增I级推荐，为R/RCLL提供新选择复发难治：伴del(17p)/TP53突变高危复发难治患者的治疗困境传统方案中位PFS不足12个月，亟需新策略BTKi持续治疗若既往未使用BTKi，优先选择伊布替尼、泽布替尼或阿可替尼维奈克拉+奥妥珠单抗限时治疗，可作为替代方案匹妥布替尼既往共价BTKi耐药后的首选CAR-T细胞疗法既往≥2线治疗失败后的重要选择异基因造血干细胞移植适用于年轻、获得良好缓解的高危患者是目前唯一可能治愈CLL的手段需充分评估移植相关风险与获益并发症与特殊人群管理07感染与免疫并发症感染防控低丙种球蛋白血症是CLL患者主要死因之一反复感染者建议定期静脉输注丙种球蛋白接种疫苗建议在疾病早期、免疫功能尚可时完成避免减毒活疫苗自身免疫性血细胞减少关键并发症AIHA（自身免疫性溶血性贫血）：糖皮质激素一线，利妥昔单抗二线ITP（免疫性血小板减少）：参照原发ITP治疗原则需与疾病进展导致的血细胞减少鉴别Richter转化管理约10%-15%患者可转化为侵袭性淋巴瘤PET-CT用于指导活检定位（SUV>10高度怀疑）转化后预后极差，中位生存期<1年治疗参照弥漫大B细胞淋巴瘤方案，条件允许可行CAR-T或移植特殊人群管理老年/合并症患者70岁以上或伴严重伴随疾病者推荐低强度方案苯丁酸氮芥+泼尼松避免传统化疗毒性BTKi单药因口服给药、无需住院，依从性较好乙肝携带者使用抗CD20单抗前必须筛查HBV预防性抗病毒治疗贯穿治疗全程及结束后6-12个月育龄期患者BTKi和BCL-2i均需避孕妊娠期禁用上述药物治疗结束后需等待足够洗脱期方可备孕肾功能不全BTKi经肝脏代谢，肾功能不全患者无需调整剂量维奈克拉需根据肾功能调整起始剂量，警惕肿瘤溶解综合征MRD检测与疗效评估MRD检测方法灵敏度对比NGS：FDA批准流式：应用最广ASO-PCR：操作复杂MRD指导治疗的前景含BCL-2抑制剂的限时治疗方案后uMRD率显著高于BTKi单药维奈克拉+奥妥珠单抗治疗结束时的uMRD4是较长PFS的独立预测因子NCCN指南建议治疗期间每3-6个月进行系列MRD评估注意：近3个月内使用CD20单抗可致血液uMRD假阴性疗效标准CR、PR、SD、PD参照iwCLL标准评估，影像学评估淋巴结缩小程度随访监测与前沿展望08随访监测方案观察等待期治疗结束后前2年密集复查长期监测警惕转化与继发肿瘤每3-6个月随访观察等待期随访每3-6个月：血常规、淋巴细胞计数、肝脾触诊、淋巴结查体每6-12个月：血清乳酸脱氢酶、β2微球蛋白、免疫球蛋白出现新症状或血细胞进行性下降时缩短随访间隔治疗结束后随访前2年：每3个月复查血常规及体格检查第3-5年：每3-6个月复查5年后：每6-12个月复查每年评估免疫球蛋白水平，必要时补充丙种球蛋白长期监测重点警惕Richter转化（LDH骤升、新发B症状、淋巴结快速增大）继发第二肿瘤筛查心血管事件监测（尤其BTKi使用者）骨质与代谢评估前沿进展与展望新药研发方向非共价BTK抑制剂匹妥布替尼已获批，更多ncBTKi在研第二代BCL-2抑制剂索托克拉、利沙托克拉进入临床，选择性更优HDAC/PI3K双靶点抑制剂伊吡诺司他获批用于R/RDLBCL，拓展应用中双特异性抗体CD3xCD20等双抗在CLL领域探索中治疗策略演进趋势1一线治疗从"单药靶向"向"靶向联合"升级2限时治疗vs持续治疗的个体化选择3MRD指导治疗决策的临床实践推进4CAR-T疗法线数前移的探索中国临床实践展望国产